Zlúčeniny a ich použitie na liečbu zápalovej odpovede

Je ešte 19 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísané sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich použitie na prípravu liečiva na liečenie zápalovej odpovede, ktorá je spôsobená takým patologickým stavom alebo symptómom cicavca, na ktorom sa podieľa aktivita A2A adenozínových receptorov a pri ktorom je želateľný agonizmus tejto aktivity.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka spôsobov a prostriedkov na predchádzanie tkanivového poškodenia v dôsledku zápalovej aktivity.Predložený vynález sa uskutočňoval pomocou nadácie vlády USA (NIH Grant ROL HL 37942). Vláda USA má určite práva na tento vynález.Zápalová odpoveď slúži na eliminovanie škodlivých agensov ztela. Existuje široký rozsah patogénnych napadnutí, ktoré môžu iniciovať zápalovú odpoveď vrátane infekcie, alergénov, autoimunitného stimulu, imunitnej odpovede na transplantovane tkanivo, škodlivých chemických látok a toxínov, ischémíe/reperfúzie, hypoxie, mechanickej atepelnej traumy. Zápal je normálne veľmi lokalizovaná akcia, ktorá slúži na vypudenie, oslabenie riedením aizoláciu poškodzujúceho agensu aporaneného tkaniva. Odpoved tela sa stáva príčinou choroby, keď vedie k neprimeranému poškodeniu hostiteľských tkanív v procese eliminácie cieľového agensu alebo pri odpovedaní na traumatické napadnutie.Zápal je napríklad zložkou patogenézy pri niekoľkých cievnych ochoreniach alebo poraneniach. Príklady zahŕňajú ischemické/reperfúzne poranenie (N. G. Frangogiannis a ďalší, v Myocardial lschemia Mechanisms, Reperfusion,Protection, M. Karmazyn, vyd., Birkhuser Verlag (1996) str. 236-284 H. S. Sharma a ďalší, Med. of lntlamm., 6,175 (1987, artériosklerózu (R. Ross, Nature, 362, 801(1993, zápalové aortické aneuryzmy (N. Girardi a ďalší,Ann. Thor. Surg., 64, 251 (1997), D.I. Walker a ďalší, Brit. J. Surg., 59, 609 (l 972) R. L. Pennell a ďalší, .l, Vasc. Surg., 2, 859 (1985, a restenózy nasledujúce po balónovej angioplastike (pozri citovaný R. Ross). Bunky podieľajúce sa na zápale zahŕňajú leukocyty (tzn. bunky imunitného systému - neutrofily, eozinotily, lymfocyty, monocyty, bazofily, makrofágy, dendritické bunky amastocyty), bunky cievneho endotelu, bunky hladkých svalov v cievach, fibroblasty a myocyty.Vylučovanie zápalových cytokínov, ako napríklad nádorového nekrotického faktora alfa (TNFa), leukocytmi je prostriedok, ktorým imunitný systém ničí invázie patogénov vrátane infekcií. TNFoz stimuluje expresiu aaktiváciu adherenčných faktorov na leukocytoch aendoteliálnych bunkách, spúšťa zosilnenú zápalovú odpoveď neutroíilov na sekundámy stimul azosilňuje adherentný neutrofilný oxidatívny účinok. Pozri citovaný Sharma aďalší. Okrem toho makrofágové/dendritickě bunky slúžia ako prídavné bunky spracúvajúce antigén na prezentáciu lymfocytom. Lymfocyty sa potom stávajú simulovanými a fungujú ako pro-zápalové cytotoxické bunky.Vo všeobecnosti cytokíny stimulujú neutrofily, aby zosilnili oxidatívnu zápalovú aktivitu (napr. peroxid asekundáme produkty) aneoxidatívnu zápalowí aktivitu(napr. myeloperoxidáza a iné enzýmy). Nesprávne a nadmeme vylučovanie cytokínov môže spôsobiť brzdiace, prehnané patogénne účinky prostredníctvom vylučovania tkanivo poškodzujúcich oxidatívnych a neoxidatívnych produktov (K. G. Tracey a ďalší, J. Exp. Med., 167, 1211(l 988) aD.N. Männel a ďalší, Rev. Infect. Dis., 9 (dodatok 5), 8602-8606 (1987. Napríklad TNFo môže indukovať neutrofily, aby adherovali na stenu knmej cievy a potom migrovali cez cievu na miesto poranenia a vylučovali svoje oxidatívne a neoxidatívne zápalové produkty.Hoci sa monocyty v mieste zápalu zhromažďujú pomaly, za výhodných podmienok sa monocyty vyvíjajú na dlho pretrvávajúce rezidenčné pomocné bunky a makrofágy. Po stimulácíi so spúšťačom zápalu monocyty/makrofágy produkujú a vylučujú aj rad cytokínov (wátane TNFoL), komplement, lipidy, reaktivne kyslíkové druhy, proteázy a rastove faktory, ktore remodelujú tkanivo a regulujú funkcie okolitých tkanív.Ukázalo sa, že zápalové cytokíny sú patogénne napríklad pri artritíde (C. A. Dinarello, Semin. lmmunol, 4, 133(1992, ischémii (A. Seekamp a ďalší, Agents-ActionsSupp., 41, 137 (1993, septickom šoku (D. N. Männel a ďalší, Rev. Infcct. Dis., 9 (dodatok 5), 5602-8606 (l 987 astrne (N. M. Cembrzynska a ďalší, Am. Rev. Respir. Dis.,147, 291 (1993, odmietnutí transplantovaněho orgánu (D. K. Imagawa a ďalší, Transplantation, 51, 57 (199 l) skleróze multiplex (H. P. Hartung, Ann. Neurol, 33, 591 (1993,AIDS (T. Matsuyama a ďalší, AIDS, 5, 1405 (1991 a pri alkalickými látkami popálených očiach (F. Miyamoto a ďalší, Opthalmic Res., 30, 168 (1997. Okrem toho sa vytváranie peroxidu v leukocytoch podieľalo na podpore replikácie vírusu ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV)Je dobre známe, že adenozín a niektore analógy adenozínu, ktore neselektívne aktivujú subtypy adenozínového receptora, znižujú produkciu zápalových oxidatívnych produktov ncutrofilov (B. N. Cronstein a ďalší, Ann. N.Y. Acad. Sci., 451, 291 (l 985) P. A. Roberts a ďalší, Biochem. J., 227, 669 (l 985) D. J. Schrier a ďalší, J. lmmunol., 137,3284 (1986) B. N. Cronstein a ďalší, Clinical Immunol and lmmunopath., 42, 76 (l 987) M. A. lannone a ďalší, V Topics and Perspective in Adenosine Research, E. Gerlach a ďalší, vyd. Springer-Verlag, Berlín, str. 286 (1987), S. T. McGarríty a ďalší, J. Leukocyte Biol., 44, 411421 (1988) J. De La Harpe a ďalší, J. lmmunol., 143 596 (1989), S. T. McGarrity a ďalší, J. lmmunol., 142, 1986 (1989), a C. P. Nielson a ďalší, Br. J. Pharmacol., 97, 882 (1989. Ukázalo sa napríklad, že adenozín inhibuje vylučovanie peroxidu z neutrofilov stimulovaných chemoatraktantmi, ako napríklad syntetickými napodobeninami bakteriálnych peptidov, f-met-leu-phe (ÍMLP), a zložkou komplementu Csa(B. N. Cronstein a ďalší, J. lmmunol., 135, 1366 (1985. Adenozin môže znížiť veľmi zosilnenú oxidatívnu aktivitu PMN (neutroñlu), ktorá bola najprv spustená s TNF-a a potom stimulovaná sekundárnym stimulom, ako napríklad f-met-leu-phe (G. W. Sullivan a ďalší, Clin. Res., 41, 172 A(1993. Okrem toho bolo publikované, že adenozín môže znížit rýchlosť HIV replikácie v T-bunkovej línii (S. Sipka a ďalší, Acta. Biochim, Biopys. Hung., 23, 75 (1988. Ale neexistuje žiadny dôkaz, že in vivo má adenozín protizápalový účinok (G. S. Firestein a ďalší, Clin. Res., 41, l 70 ABolo navrhnuté, že existujú viaceré, nie len jeden subtyp adenozínového receptora na neutroñloch, ktore majú opačné účinky na Vylučovanie peroxidu (B. N. Cronstein a ďalší, J. Clin. Invest., 85, 1150 (1990. Existencia A 2,( receptora na neutrofiloch bola pôvodne demonštrovaná Van Calkerom a ďalšími (D. Van Calker a ďalší, Eur. J. Pharmacology, 206, 285 (1991.Nasledoval progresívny vývoj zlúčenín, ktoré bolí stále viac účinné a/alebo selektívne ako agonisty A 2,., adenozínových receptorov (AR), na základe testov viazania rádioaktímeho ligandu a na základe fyziologických odpovedí. Najprv sa vyvinuli zlúčeniny, ktoré mali nízku alebo žiadnu selektivitu pre A 2 receptory, ako napríklad samotný adenozín alebo 5-karboxamidy adenozínu, ako napríklad 5-N SK 284877 B 6-etylkarboxamidoadenozín (NECA) (B. N. Cronstein a ďalší, J. Immunol., 135, 1366 (1985. Neskôr sa ukázalo, že pridanie Z-alkylamino substituentov zvyšuje účinnosť a selektívitu, napr. CV| 808 a CGS 2 l 680 (M. F. Jarvis a ďalší, J. Phamiacol. Exp. Ther., 251, 888 (1989. 2-Alkoxy-substituovane adenozínové deriváty, ako napríklad WRC-0090 sú ešte účinnejšie a selektívnejšie ako agonisty pri koronámom cievnom A 2, receptore UVI. Ueeda a ďalší, J. Med. Chem., 34, 1334 (1991. Aj Z-alkylhydrazinoadenozínové deriváty, napr. SHA 211 (tiež označovaný WRC-0474) boli zhodnotene ako agonisty pri koronámom cievnom AM receptore (K. Niiya a ďalší, J. Med. Chem.,35, 4557 (1992.Bola zverejnená kombinácia relatívne nešpecifických adenozínových analógov. R-fenylizopropyladenozínu (R-FIA) a Z-chlóradenozínu (Cl-Ado) s fosfodiesterázovým(PDE) inhibítorom, ktorá viedla ku zníženiu neutrofilnej oxidatívnej aktivity (M. A. Iannone a ďalší, Topics and Perspectives in Adenosine Research, E. Garlach a ďalší, vyd. Springer-Verlag, Berlín, str. 286-298 (1987. Ale R-PlA a Cl-Ado analógy sú v skutočnosti účinnejšie aktivátory A,adenozínových receptorov ako A 2 adenozínových receptorov, a tak je pravdepodobně, že spôsobujú vedľajšie účinky v dôsledku aktivácie A 1 receptorov na srdcovom svale a iných tkanivách, spôsobujú tak napríklad srdcový blok.R. A. Olsson a ďalší (US patent č. 5278250) opisujú selektívne adenozínove A 2 receptorové agonisty vzorcakde Rib znamená ríbozyl, R môže znamenat H a R 2 môže znamenat cykloalkyl. Zlúčeniny sú opísaně ako užitočné na liečbu hypertenzie, artériosklerózy a ako vazodilatátory.Olsson a ďalší (US patent č. 5140015) opisujú určité adenozínove A 2 receptorové agonisty vzorcakde C(X)BR 2 môže znamenat CHZOH a R 1 môže znamenat alkyl- alebo alkoxyalkyl. Zlúčeniny sú opísané ako užitočné ako vazodilatátory alebo ako antihypertenzitíva.US patent č. 5877180 V mene Linden a ďalší, je založený na objave, že určité zápalové ochorenia, ako napríklad artritída a astma, sa môžu účinne liečiť podávaním zlúčenín, ktoré sú selektívnymi agonistmi A 2, adenozínových receptorov, výhodne v kombinácii s fosfodiesterázovým inhibítorom typu IV. Jedno uskutočnenie vynálezu podľa Lindena a ďalších poskytuje spôsob liečby zápalových ochorení podávaním účinného rrmožstva A 2 adenozínového receptora vzorcaVo výhodnom uskutočnení zahŕňa vynález podľa Líndena a ďalších podávanie fosfodiesterázového (PDE) inhibítora typu IV v kombinácii s A 2, adenozínovým receptorovým agonístom. Fosfodiesterázový (PDE) inhibítor typu IV zahŕňa racemické a opticky aktívne 4-(polyalkoxyfenyD-Z-pyrolidóny nasledujúceho vzorcakde R, R, R a X sú nárokovane a opísané V US patente č. 4193926. Rolipram je príkladom vhodného PDE inhibítora typu IV, ktorý je zahmutý uvedeným vzorcom G.Cristalli (US patent č. 5593975) opisuje 2-aryletinylové, 2-cykloalkyletinylové alebo 2-hydroxyalkyletynilove deriváty, v ktorých je ribozylový bočný zvyšok substituovaný karboxyaminoskupinou alebo substituovanou karboxyaminoskupínou (R 3 HNC(O)-). V Miyasaka a ďalší (US patent č. 4956345) bolí opísané 2-alkynylpurinové deriváty, v ktorých je Z-alkynylová skupina substituovaná s (C 3-C 15)a 1 kylom. 975 zlúčeniny sú opísané ako vazodilatátory a ako zlúčeniny, ktoré inhibujú agregovanie krvných doštičiek, a tým sú užitočné ako antiischemické, anti-artérioskleroticke a anti-hypertenzívne činidlá.Ale ďalej trvá potreba selektívnych A 2 adenozínových receptorových agonistov užitočných na terapeutické aplikácie, ktoré majú redukované vedľajšie účinky.Predložený vynález zahŕňa zlúčeniny a spôsoby ich použitia na liečbu zápalovej aktivity v cicavčom tkanive. Zápalová tkanivová aktivita môže byť spôsobená patologickýrni agensmi alebo môže byť spôsobená fyzikálnou, chemíckou alebo tepelnou traumou alebo traumou po medicínskych procedúrach, ako napríklad po orgánovej, tkanivovej alebo bunkovej transplantácii, angíoplastike (PCTA), zápalom nasledujúcim po ischémii/reperfúzii alebo prenesením štepu. Predložené zlúčeniny zahŕňajú novú triedu 2-alkynyladenozínových derivátov, substituovaných v etínovej polohe substituovanými cykloalkylovými skupinami. Výhodne je ribozylový bočný zvyšok substituovaný v 5-polohe (X) N-alkyl-(alebo cykloa 1 kyl)karboxyamino(aminokarbonyl) skupinou. Takže predložený vynález poskytuje spôsob na inhibovanie zápalovej odpovede u cicavca, ako napríklad človeka, a chráni tkanivový subjekt pred odpoveďou prostredníctvom podávania účinného množstva jednej alebo viacerých zlúčenín podľa vynálezu.Zlúčeniny podľa vynálezu majú nasledujúci všeobecný vzorec (l)(c) každý z R 2, R 3 a R nezávisle znamená H, Cm-alkyl Cpô-alkyl substituovaný s jedným až troma Cm-alkoxy,CN-cykloalkylmi, Cm-alkyltio, halogénmi, hydroxy, amino, mono(C,6-alkyl)amino, di(C 15-alkyl)arnino alebo C 5,-arylmi, pričom aryl môže byt substituovaný s jedným až troma halogěnmi, Cwalkylmi, hydroxy, amino, mono(C.5-alkyl)amino alebo di(C 15-alkyl)amino C 540-arylç alebo CMÚ-aryl substituovaný s jedným až troma halogénmi, hydroxy, amino, mono(C 15-alkyl)amino alebo di(C.6-alkyl)amino alebo Cm-alkylmi(d) R znamená (X-(Z)-)(C 3 m)cykloalkyl-(Z)-, kde Z a Z nezávisle znamenajú Cpő-alkyl voliteľne prerušený jednou až troma sírami alebo neperoxídovými kyslíkmi, alebo chýbajú a n znamená l až 3alebo jej farmaceutický prijateľné soli.Vynález poskytuje zlúčeninu vzorca (l) na použitie na liečbu v medicíne, výhodne na použitie na liečbu alebo ochranu tkaniva proti zápalu, ako napríklad zápalovej odpovedi, ako aj použitie zlúčeniny vzorca (I) na výrobu liečiva na liečbu zápalovej odpovede spôsobenej patologickými stavom alebo symptómom, ktorý je spojený so zápalom, u cicavca, ako napríklad človeka.Hoci už bolo publikované, že určité AM adenozínové receptorové agonisty sú vazodilatátormi a teda sú účinné na priamu liečbu hypertenzie, trombusov, artériosklerózy a podobne, v predchádzajúcom stave techniky nebola naznačená tkanivovo ochranná aktivita zlúčenín vzorca (I).Vynález zahŕňa aj použitie kombinácie týchto zlúčenín s fosfodiesterázovými inhibítormi typu lV na synergicke zníženie zápalovej odpovede imunitných buniek.Vynález poskytuje aj farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje účinné množstvo zlúčeniny vzorca (l) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom, a voliteľne V kombinácii s fosfodiesterázovým (PDE) inhibítorom typu IV. Výhodne je prostriedok prezentovaný ako jednotková dávková forma.Okrem toho vynález poskytuje terapeutický spôsob na prevenciu alebo liečbu patologickćho stavu alebo symptómu u cicavca, ako napríklad človeka, na ktorých sa podieľa aktivita A 2 adenozínových receptorov a je želateľný agonizmus uvedenej aktivity, pričom spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli cicavcovi, ktorý potrebuje takúto liečbu. Verí sa, že aktivácia AZA adenozínových receptorovinhibuje zápal prostrednictvom ovplyvňovania neutrofilov,mastocytov.Medzi zápalové odpovede, ktore je možné liečiť (vrátane profylaktickej liečby) zlúčeninou vzorca (I), voliteľne spolu s PDE inhibítorom typu IV, patria zápaly v dôsledku(a) autoimunitnej stimulácie (autoimunitné ochorenia) ako napríklad lupus erytematózus, sklerózy multiplex, neplodnosti spôsobenej endometritídou, diabetes mellitus typu l vrátane deštrukcie ostrovčekov pankreasu vedúcej k cukrovke a zápalových následkov cukrovky vrátane vredov, Crohnovej choroby, vredovovej kolitidy, zápalového ochorenia vnútomostí, osteoporózy a reumatoidnej artritídy(b) alergických ochorení, ako napríklad astmy, sennej nádchy, rinitídy, zápalu spojiviek a iných stavov sprostredkovaných eozínoñlmi(d) infekčných ochorení vrátane sepsy, septického šoku,encefalítídy, infekčnej artritídy, endotoxického šoku, gram negatíimeho šoku, Jarisch-Herxheimerovej reakcie, pásového oparu, toxického šoku, mozgovej malárie, bakteriálnej meningitídy, syndrómu akútnych dýchacích ťažkostí(ARDS), lymskej choroby, HIV infekcie (TNFot-zosilnenej HIV replikácie, TNFa ínhibície aktivity inhibítora reverznej transkriptázy)(e) chorôb spôsobujúcich chudnutie kachexie sekundáme pri rakovine a HIV(t) orgánovej, tkanivovej alebo bunkovej transplantácie(napr. transplantácie kostnej drene, rohovky, obličiek, pľúc,pečene, srdca, kože, ostrovčekov pankreasu) vrátane odmietnutia transplantátu a ochorenia štep versus hostitel,(g) negatívnych účinkov liekovej terapie vrátene negatívnych účinkov liečby amfotericínom B, negatívnych účinkov imunosupresivnej liečby, napr. liečby interleukinom-2, negatívnych účinkov liečby s OKT 3, negatívnych účinkov liečby s GM-CSF, negatívnych účinkov liečby cyklosporínom a negatívnych účinkov liečby aminoglykozidmi, stomatitídy a mukozitídy následkom imunosupresie(h) kardiovaskulámych stavov vrátane obehových ochorení indukovaných alebo vyprovokovaných zápalovou odpoveďou, ako napríklad v dôsledku ischémie, arteriosklerózy, perifémeho cievneho ochorenia, restenózy nasledujúcej po angioplastike, zápalovej aortickej aneuryzmy,vaskulitídy, mŕtvice, poranenia miechy, kongestívneho srdcového zlyhania, hemoragického šoku, ischemického/reperfúzneho poranenia, vazospazmy nasledujúcej po subarachnoidálnej hemoragii, vazospazmy nasledujúcej po mozgovocievnej príhode, pleuritidy, perikarditídy a kardiovaskulámych komplikácií cukrovky(i) dialýzy, vrátane perikarditídy následkom peritoneálnej dialýzy(k) chemickej alebo tepelnej traumy následkom popálenín, kyselín, zásad a podobne.Hlavným záujmom a oblasťou pôsobenia je použitie predložených zlúčenín na liečbu zápalových odpovedí v dôsledku orgánovej, tkanivovej alebo bunkovej transplantácie, tzn. transplantácie alogénneho alebo xenogćnneho tkaniva cicavčiemu recipientovi, v dôsledku autoimunitných ochorení a zápalových stavov následkom obehových patológií a ich liečby vrátane angioplastiky, umiestnenia stentu, umiestnenia umelej cievky a zavedenia štepu. Neočakávane sa zistilo, že podanie jednej alebo viacerých zlúčenín vzorca (l) je účinné po nastúpení zápalovej odpove SK 284877 B 6de, napr. potom ako bol subjekt postihnutý patologickým stavom alebo traumou, ktorá iniciuje zápalovú odpoveď.Vynález zahŕňa aj spôsob merania odpovede alebo viazania sa zlúčeniny vzorca (l) na alebo s navrhnutými A 2 adenozínovými receptorovými miestami, ktoré sa nachádzajú v uvedených receptoroch, in vivo alebo m vitro, pričom zlúčenina vzorca (I) je v takom množstve, aby sa účinne viazala na uvedené receptory. Tkanivá alebo bunky obsahujúce ligand viažuce receptorové miesta sa môžu použiť na selektívne meranie testovanej zlúčeniny pre špecifické receptorové subtypy, na testovanie množstva biologicky aktívnej zlúčeniny v krvi alebo iných fyziologických tekutinách, alebo môžu byt použité ako nástroje na identifikáciu potenciálnych terapeutických činidiel na liečbu ochorení a stavov asociovaných s aktiváciou receptorového miesta prostredníctvom uvedenia uvedených činidiel do kontaktu s komplexmi ligand-receptor a meraním rozsahu vytesnenia ligandu a/alebo navíazania činidla alebo meraním bunkovej odpovede na uvedené činidlo (napr. meraním akumulácie cAMP).Ak nie je uvedené inak, používajú sa nasledujúce definície. Halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód. Alkyl,alkoxy, aralkyl, alkylaryl, atd. označujú tak nerozvetvené,ako aj rozvetvené alkylove skupiny ale uvedenie určitého radikálu, ako napríklad propylu zahŕňa len radikál z nerozvetveným reťazcom, pričom špecificky sa potom uvádza izomér s rozvetveným reťazcom, ako napríklad izopropyl. Aryl zahŕňa fenylový radikál alebo orta-fúzovaný bicyklický karboxylový radikál, ktorý má približne deväť až desat atómov v kruhu, pričom najmenej jeden kruh je aromatický. Heteroaryl zahŕňa radikál pripojený prostredníctvom kruhového uhlíka monocyklického aromatického kruhu obsahujúceho päť až šesť atómov v kruhu, pozostávajúceho z uhlíkov a jedného až štyroch heteroatómov, z ktorých každý je vybraný zo skupiny obsahujúcej neperoxidový kyslík, síru a N(X), kde X chýba alebo znamená H,O, CM-alkyl, fenyl alebo benzyl, ako aj od neho odvodený radikál orto-fúzovaného bicyklíckého heterocyklu s približne ôsmimi až desiatimi atómami v kruhu, najmä benzderivát alebo derivát odvodený jeho fúzovaním s propylénom, trimetylćnom alebo tetrametylénovým diradikálom.Pre priememého odbomíka v oblasti bude zrejmé, že zlúčeniny vzorca (I) majú jedno alebo viac chirálnych centier a môžu byt izolované v opticky aktívnej forme a v racemickej forme. Výhodne je ribozylová bočná skupina vzorca (I) odvodené od D-ribózy, tzn. 3,4-hydroxylové skupiny sú alfa proti sacharídovému kruhu a 2 a 5 skupiny sú beta (3 R, 4 S, ZR, SS). Keď sú na cyklohexylovej skupine v polohe 4 dve skupiny, výhodne sú vzájomne v polohe trans. Niektoré zlúčeniny môžu vykazovať polymorfizmus. Je zrejmé, že predložený vynález zahŕňa akúkoľvek racemickú, opticky aktívnu polymorfnú alebo stereoizomému formu, alebo ich zmesi, zlúčeniny podľa vynálezu, ktorá má tu opísané užitočné vlasmosti, pričom je v oblasti dobre známe, ako pripraviť opticky aktívne fomiy (napríklad rozdelením racemickej formy rekryštalizačnými technikami alebo enzymatickými technikami, syntetizovaním z opticky aktívnych východiskových materiálov, chirálnou syntézou alebo chromatografickou separáciou použitím chirálnej stacionámej fázy) a ako stanoviť adenozínovú agonistickú aktivitu použitím tu opísaných testov alebo použitím podobných testov, ktoré sú dobre známe v oblasti.Konkrétne a výhodné uvedené významy radíkálov, substituentov a hodnoty rozsahov sú len ilustráciou a nevylu čujú iné definované významy a hodnoty alebo iné hodnoty v rámci definovaných rozsahov radikálov a substituentov.Konkrétne, Cm-alkyl môže znamenat metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, pentyl, 3-pentyl alebo hexyl. Tak, ako je používaný tu, zahŕňa výraz cykloalkyl bícykloalkyl (norbomyl, 2,2,2-bicyklooktyl, atď.) a tricykloalkyl (adamantyl, atdĺ), voliteľne obsahujúci l až 2 N, O alebo S. Cykloalkyl zahŕňa aj (cykloalkyDalkyl. Takže CM-cykloalkyl môže znamenat cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl C 36 Cykl 0 alkylC 16 alkyl môže znamenať cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl,cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl Z-cyklopropyletyl, 2-cyklobutyletyl, 2-cyklopentyletyl alebo Z-cyklohexyletyl.Cm-alkoxy môže znamenat metoxy, etoxy, propoxy,izopropoxy, butoxy, izobutoxy, sec-butoxy, pentoxy, 3 ~pentoxy alebo hexyloxy CM-alkenyl môže znamenat vinyl, alyl, l-propenyl, Z-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, S-pentenyl, 4-pentenyl, l-hexenyl, Z-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl alebo 5-hexenyl CM-alkinyl môže znamenat etinyl, l-propinyl, 2-propinyl,l-butinyl, 2-butinyl, 3-butinyl, l-pentinyl, Z-pentinyl, 3-pentinyl, 4-pentinyl, l-hexinyl, Z-hexinyl, 3-hexinyl, 4-hexinyl alebo 5-hexinyl CM-alkanoyl môže znamenat acctyl, propanoyl alebo butanoyl halogén-Cpő-alkyl môže znamenať jódmetyl, brómmetyl, chlórmetyl, tluórmetyl,trifluórmetyl, 2-chlóretyl, Z-Íluóretyl, 2,2,2-triÍluóretyl alebo pentafluóretyl hydroxy(C 5)alkyl môže znamenať hydroxymetyl, l-hydroxyetyl, Z-hydroxyetyl, l-hydroxypropyl,Z-hydroxypropyl, Za-hydroxypropyl, l-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, l-hydroxypentyl, S-hydroxypentyl, 1-hydroxyhexyl alebo ó-hydroxyhexyl CW-alkoxykarbonyl(CO 2 R 2) môže znamenat metoxykarbonyl, etoxykarbonyl,propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl,pentoxykarbonyl alebo hexyloxykarbonyl CLG-alkyltio môže znamenat metyltio, etyltio, propyltio, izopropyltío,butyltio, izobutyltio, pentyltio alebo hexyltio CLS-alkanoyloxy môže znamenať acetoxy, propanoyloxy, butanoyloxy, izobutanoyloxy, pentanoyloxy alebo hexanoyloxy aryl môže znamenať fenyl, índenyl alebo naityl a heteroaryl môže znamenať furyl, imidazolyl, triazolyl, triazinyl, oxazoyl, izoxazoyl, tiazolyl, izotiazoyl, pyraxolyl, pyrolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, puridyl (alebo jeho N-oxid), tientyl, pyrimjdinyl (alebo jeho N-oxid), indolyl, izochinolyl (alebo jeho N-oxid) alebo chinolyl (alebo jeho N-oxid).Výhodnýmí zlúčeninami vzorca (I) sú tie, v ktorých každé z R znamená H, X znamená etylaminokarbonyl a R 1 znamena 4-karboxycyklohexylmetyl (DWH-l 46 a), Rl znamená 4-metoxykarbonylcyklohexylmetyl (DWH-l 46 e) alebo R znamená 4-acetoxymetylcyklohexylmetyl (JMR 193). Sú znázomené (DWH-l 46 (kyselina) a metylester

MPK / Značky

MPK: C07H 19/00, A61K 31/70, A61P 29/00

Značky: použitie, odpovede, liečbu, zápalovej, zlúčeniny

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/27-284877-zluceniny-a-ich-pouzitie-na-liecbu-zapalovej-odpovede.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Zlúčeniny a ich použitie na liečbu zápalovej odpovede</a>

Podobne patenty