Aromatické zlúčeniny obsahujúce aminometylénovú skupinu, spôsoby ich prípravy, medziprodukty na prípravu týchto zlúčenín a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje

Číslo patentu: 282450

Dátum: 31.12.2001

Autor: Breault Gloria Anne

Je ešte 19 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Aminosubstituované aromatické deriváty všeobecného vzorca (I), kde A je prípadne substituovaný kruhový systém, za predpokladu, že skupiny -CH(R3)N(R2)B-R1 a -OR4 sú navzájom umiestnené v polohe 1,2 na atómoch uhlíka v kruhu a atóm kruhu umiestnený v orto polohe ku skupine OR4, teda v polohe 3 vzhľadom na skupinu -CHR3NR2-, nie je substituovaný
B je prípadne substituovaný kruhový systém, R1 je umiestnený na kruhu B v polohách 1,3 alebo 1,4 vzhľadom na skupinu -CH(R3)N(R2)-, R2 je vodík, C1-6alkyl, prípadne substituovaný hydroxyskupinou, kyanoskupinou alebo trifluórmetylom, C2-6alkenyl za predpokladu, že dvojitá väzba nie je v polohe 1, C2-6alkinyl za predpokladu, že trojitá väzba nie je v polohe 1, fenylC1-3alkyl alebo pyridylC1-3alkyl, R3 je vodík, metyl alebo etyl, R4 je prípadne substituovaný C1-6alkyl, C3-7cykloalkylC1-3alkyl alebo C3-7cykloalkyl a N-oxidy skupiny R2, kde je to chemicky možné, S-oxidy kruhov obsahujúcich síru, kde je to chemicky možné, a ich farmaceuticky prijateľné soli a in vivo hydrolyzovateľné estery a amidy
farmaceutické prostriedky s obsahom týchto zlúčenín
spôsoby ich prípravy zlúčenín a ich použitie na prípravu liečiva na zmiernenie bolesti.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka nových aromatických zlúčenín a ich farmaceuticky prijateľných solí, ktoré majú užitočné farmakologické vlastnosti. Zlúčeniny podľa vynálezu sú predovšetkým antagonistami prostaglandinov E-typu, ktoré spôsobujú zvyšovanie bolesti. Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy týchto aromatických zlúčenin a ich farmaceutický prijateľných solí, ďalej nových farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú a použitia týchto zlúčenín na zmierňovanie bolesti.Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné pri liečení bolestí, ako sú bolesti spojene so stavom kĺbov (ako je reumatická arttitida a osteoartritída), pooperačně bolesti, popôrodné bolesti, bolesti spojené so stavom zubov (ako sú zubné kazy a zápal ďasien), bolesti spojené s popálením(vrátane spálenia slnkom), pri liečení porúch kostí (ako je Osteoporóza, hyperkalcinćmia zhubného bujnenia a Pagetova choroba), bolestí spojených so športovými zraneniami a podvrmutiami a ostatných bolestivých stavov, pri ktorých hrajú prostaglandíny typu E úplnú alebo čiastočnú patotyziologickú rolu.Nesteroídnć protizápalové liečivá (NSAIDS) a opiáty tvoria hlavnú skupinu liečiv na zmierňovanic bolestí. Ale oba tieto typy majú nežiaduce vedľajšie účinky. Nesteroidné protizápalovć liečivá pôsobia gastrointestinálne dráždenie a opiáty sú návykovć.Teraz bola nájdenà trieda zlúčenín štruktúme odlišných od nesteroidných protizápalových liečiv a opiátov, pričom tieto zlúčeniny sa môžu použiť na zmierňovanie bolesti.Zlúčeniny podľa vynálezu tiež majú protizápalové, antípyretickć a protihnačkové vlastnosti a sú účinné pri ďalších stavoch, pri ktorých prostaglandín E) (PGEZ) hrá úplnú alebo čiastočnú patofyziologickú rolu.Zlúčenina 2-2-metoxybenzyla 1 ninopyridín-5-karboxylová kyselina je opisaná v európskej patentovej prihláške č. 0 000 816 (ako prildad 28) aje uvedené, že sa používa na liečenie cukrovky. Zlúčenina 4-2-metoxybenzylamínojbenzoová kyselina je opisaná v US patente č. 4 362 892 (ako priklad 8) a je uvedené, že má hypolipidemickú účinnosť. Zlúčeniny 3-2-metoxybenzyl-amino-4 chlór-S-sulfamoylbenzoovà kyselina a 3-2,3-dimetoxybenzylaminoj-4-chlór-5-sulfatnoylbenzoová kyselina sú opisané V práci P. Feita a kol., J. Med. Chem.,1970, 13, 1071 ako díurctiká. Zlúčenina 5-2,5-dimetoxybenzylamino-Z-hydroxybenzoová kyselina je opísaná v práci P. Nussbaumera a kol., J. Med. Chem., 1994,37, 4079 ako antiproliferačné činidlo.Teraz bola nájdené trieda zlúčenín štruktúme odlišných od nesteroidných protizápalových liečiv a opiátov, pričom tieto zlúčeniny sa môžu použiť na zmierňovanie bolesti.Zlúčeniny podľa vynalezu tiež majú protizápalové, antipyretické a protihnačkové vlastnosti a sú účinné pri ďalších stavoch, pri ktorých prostaglandín E, (PGEZ) hrá úplnú alebo čiastočnú patofyziologickú rolu.Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorcaA je prípadne substituovaný fenyl, naŕtyl, pyrídyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, tienyl, tiazolyl, oxazolyl alebo tiadiazolyl, ktoré majú aspoň dva susediace kruhové atómy uhlíka,za predpokladu, že skupiny -Cl-l(R 3)N(R 2)B-R a -ORÁ sú navzájom umiestnené v polohe 1,2 na kmhových atómoch uhlíka a kruhový atóm umiestnený v orto polohe ku skupine OR (a teda v polohe 3 vzhľadom na skupinu-CHR 3 NR 2-) nie je substituovaný, B je pripadne substituovaný fenyl, pyrídyl, tiazolyl, oxazolyl, tienyl, tiadiazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl alebo pyrimidyl, R je umiestnený na kruhu B v polohách 1,3 alebo 1,4 vzhľadom na skupinu -CH(R 3)N(R 2)- a je to karboxyskupina, karboxyalkylovú skupina s l až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, tetrazolyl, tetrazolylalkylová skupina s l až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, tetrónová kyselina, hydroxamová kyselina, sulfónová kyselina alebo R je skupina vzorca -CONRR, kde R je atóm vodika alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a R je atóm vodika, alkylová skupina s l až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovaná atómom halogénu, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s l až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s l až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine,hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, triíluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou s l až 4 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atúmami uhlíka v alkoxyskupine), alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, (za predpokladu, že dvojitá väzba nie je v polohe l), alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, (za predpokladu, že trojitá väzba nie je v polohe l), karboxyfenylová skupina, päťčlenná alebo šesťčlenná heterocyklylalkylová skupina s l až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylalkylová skupina s l až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, päťčlenná alebo šesťčlenná heterocyklylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná hetetoaiylová skupina alebo R a R spoločne s amídovým dusíkom, ku ktorému sú pripojené (NRR), tvoria zvyšok aminokyseliny alebo jej esteru, alebo R je skupina vzorca -CONHSOZRb, kde R je alkylová skupina s l až 6 atómami uhlíka (pripadne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupínou,kyanoskupinou, triíluónnetylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s l až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s l až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (za predpokladu, že dvojitá väzba nieje v polohe l), alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (za predpokladu, že trojitá väzba nie je v polohe 1), päťčlenná alebo šesťčlenná hetcrocyklylalkylová skupina s l až 3 atómarni uhlíka v alkylovej skupine, alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine, fenylalkylová skupina s l až 3 atómarni uhlíka v alkylovej skupine, päťčlenná alebo šesťčlenná heterocyklylova skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina alebo fenylová skupina, kde akákoľvek heterocyklylová alebo heteroarylová skupina v R je prípadne substituovaná atómom halogćnu, SK 282450 B 6hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, triíluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou s l až 4 atómamí uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou s l až 4 atómamí uhlíka v alkoxyskupine, a akákoľvek fenylová, heterocyklylová alebo heteroarylová skupina v R je prípadne substituovaná atómom halogénu, triíluórmetylovou skupinou,nitroskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómamí uhlíka, skupinou alkylS(O)p- (p je 0, l alebo 2) a kde alkylová skupina má l až 6 atómov uhlíka, alkylovou skupinou s l až 6 atómarni uhlíka, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou s l až 4 atómamí uhlíka v alkylovej skupine,dialkylkarbamoylovou skupinou s l až 4 atómamí uhlíka v každej alkylovej skupine, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómamí uhlíka, alkinylovou skupinou s 2 až 6 atómamí uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinou s l až 4 atómamí uhlíka v alkoxyskupine, alkanoylaminoskupinou s l až 4 atómamí uhlíka, alkanoyKN-alkylyaminoskupinou s l až 4 atómamí uhlíka v alkanoylskupine a s l až 4 atómamí uhlíka v alkylovej skupine, alkánsulfoamidoskupínou s l až 4 atómamí uhlíka, benzénsulfonamidoskupirlou, aminosulfonylovou skupinou, alkylanlinosulfonylovou skupinou s l až 4 atómamí uhlíka v alkylovej skupine, dialkylaminosulfonylovou skupinou s l až 4 atómamí uhlíka v každej alkylovej skupine, alkoxykarbonylovou skupinou s l až 4 atómamí uhlíka v alkoxyskupine, alkanoyloxyskupinou s l až 4 atómamí uhlíka, alkanoylovou skupinou s l až 6 atómamí uhlíka, folmylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómamí uhlíka v alkylovej skupine, hydroxyiminoalkylovou skupinou s l až 6 atómamí uhlíka v alkylovej skupine, alkoxyiminoalkylovou skupinou s l až 4 atómamí uhlíka v alkoxyskupine a s l až 6 atómamí uhlíka v alkylovej skupine alebo alkylkarbamoylaminoskupinou s l až 6 atómamí uhlíka v alkylovej skupine, alebo R je zvyšok vzorca-SO 2 N(R°)R, kde R je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómamí uhlíka a R je atóm vodíka alebo alkylová skupina s l až 4 atómamí uhlíka, alebo R je zvyšok vzorcov (IA), (IB) alebo (IC)ŕx Y / Y Y R m (IS) (ic) kde X je CH alebo atóm dusíka,Y je atóm kyslíka alebo síly,Y je atóm kyslíka alebo NR az je CH 2, NR alebo atóm kyslíka,za predpokladu, že tu nie je viac ako jeden kruhový atom kyslíka a že sú tu aspoň dva heteroalómy v kruhu a kdeR je atóm atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómamí uhlíka, R 2 je atóm vodika, alkylová skupina s l až 6 atómamí uhlíka, prípadne substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupínou alebo trifluónnetylovou skupinou, alkenylová skupina s 2 až 6 atómamí uhlíka (za predpokladu, že dvojítá väzba nie je v polohe l), alkinylová skupina s 2 až 6 atómamí uhlíka (za predpokladu, že trojitá väzba nie je v polohe l), fenylalkylová skupina s l až 3 atómamí uhlíka v alkylovej skupine alebo pyridylalkylová skupina s l až 3 atómamí uhlíka v alkylovej skupine, R 3 je atóm vodíka, metylová alebo etylová skupina, R je prípadne substituovaná alkylová skupina s l až 6 atómamí uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómamí uhlíka v cykloalkylovej skupine a s l až 3 atómamí uhlíka v alkylovej skupine alebo cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómamí uhlíka, a N-oxidy skupiny -NRZ, kde je to chemicky možné, a S-oxidy kruhov obsahujúcich sinl, kde je to chemicky možné, a ich farmaceutický prijateľné soli a in vivo hydrolyzovateľnć estery a amidy, s výnimkou 2-Z-metoxybenzylalnindpyridín-S-karboxylovej kyseliny,4-2-metoxybenzylaminąbenzoovej kyseliny,5-2,B-dimetoxybenzylarnino-4-chlór-3 aminosulfonylbenzoovej kyseliny a 5-2,5-dimetoxybenzylamino-2-hydroxybenzoovej kyseliny.Päťčlenným alebo šesťčlenným heteroarylovým kruhovým systémom je monocyklický arylový kruhový systém,ktorý má 5 alebo 6 atómov v kruhu, kde l, 2 alebo 3 kruhové systémy sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm dusíka, kyslíka a síry.Päťčlerlným alebo šesťčlenným nasýteným alebo čiastočne nasýteným heterocyklickým kruhom je kruhový systém, ktorý má 5 alebo 6 atómov v kruhu, kde l, 2 alebo 3 kruhové systémy sú vybrané zo skupiny zahmujúcej atóm dusíka, kyslíka a síry.Jednotlivé päťčlenné alebo šesťčlerlné monocyklické heteroarylové kruhy zahmujú pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izotiazolyl, izoxazoyl, pyridyl, pyrazinyl, pylimidinyl,pyridazinyl, tiazolyl, tiadíazolyl, tienyl, furyl a oxazolyl.Jednotlivé päťčlenné alebo šesťčlenné nasýtenć alebo čiastočne nasýtené heterocykliekć kruhové systémy zahrnujú pyrolidinyl, pyrolinyl, imídazolidinyl, pyramlidinyl,piperidyl, piperazinyl a morfolinyl.Jednotlivé substítuenty pre kruhové atómy uhlíka v A(heterocyklylový a heteroalylový kruh) zahmujú atóm halogćnu, triíluónnetyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s l až 4 atómamí uhlíka,dialkylaíninoskupinu s 1 až 4 atómamí uhlíka v každej alkylovej skupine, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s l až 6 atómamí uhlíka, skupinu alkylS(O)-, kde alkylová skupina obsahuje l až 6 atómov uhlíka a pje O, l alebo 2, alkylovíl skupinu s l až 6 atómamí uhlíka (prípadne substituovanú hydroxyskupinou, aminoskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou alebo kyanoskupinou), skupinu CF 3 S(O),- (p je 0, 1 alebo 2), karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s l až 4 atómamí uhlíka v alkylovej skupine, dialkylkarbamoylovú skupinu s l až 4 atómamí uhlíka v každej alkylovej skupine, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómamí uhlíka, alkínylovú skupinu s 2 až 6 atómamí uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinu s l až 4 atómarni uhlíka v alkoxyskupine, alkanoylaminoskupinu s l až 4 atómamí uhlíka,alkanoyl(N-al- kyl)aminoskupinu s l až 4 atómamí uhlíka v alkanoylovej skupine a s l až 4 atómamí uhlíka v alkylovej skupine, alkánsulfonamidoskupinu s l až 4 atómamí uhlíka,benzénsulfonamidoskupinu, aminosulfonylovú skupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu s 1 až 4 atómamí uhlíka, alkanoylaminosulfonylovú skupinu s l až 4 atómamí uhlíka,díalkylarninosulfonylovú skupinu s l až 4 atómamí uhlíka v každej alkylovej skupine, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómamí uhlíka v alkoxyskupine, alkanoyloxyskupinu s l až 4 atómamí uhlíka, alkanoylovů skupinu s 1 až 6 atómamí uhlíka, formylalkylovú skupinu s l až 4 atómamí uhlíka v alkylovej skupine, triíluóralkylsulfonylovú skupinu s l až 3 atómamí uhlíka, hydroxyiminoalkylovú skupinu s l až 6 atómamí uhlíka, alkoxyiminoalkylovú skupinu s l až 4 atómamí uhlíka v alkoxyskupine a s 1 až 6 atómamí uhlíka v alkylovej skupine a alkylkarbamoylaminoskupinu s l až 6 atómamí uhlíka v alkylovej skupine.Kde kruhový atóm dusíka A môže byť substituovaný bez toho, aby bol kvarterizovaný, je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovou skupinu s l až 4 atómami uhlíka.Jednotlivé substituenty pre kruhové atómy uhlíka v B zahmujú atóm halogénu, triíluórrnetyl, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s l až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s l až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, kyanoskupinu, skupinu alkylS(O)-, kde alkylová skupina má l až 6 atómov uhlíka a p je 0, l alebo 2, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine a dialkylkarbamoylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka V každej alkylovej skupine.Kde kruhový atóm dusíka v B môže byť substituovaný bez toho, aby bol kvarterizovaný, je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovou skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.Tu používaný výraz alkylová skupina zahmuje substituenty s priamym reťazcom alebo s rozvetveným reťazcom,napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl a ízobutyl a funkčné skupiny na alkylových reťazcoch môžu byť kdekoľvek na reťazci, napríklad hydroxyiminoalkylová skupina s l až 6 atómami uhlíka mhmuje l-(hydroxy 1 mino)propyl a 2-(hydroxyimino)propyl.Alkylová skupina s I až 6 atómami uhlíka substituovaná atómami halogénu zahmuje triíluórmetyl.Zvyšky aminokyselín tvorené R a R spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, zahmujú zvyšky(-NHCH(R)COOH) odvodené od prirodne sa vyskytujúcich aminokyselín a od prirodne sa nevyskytujúcich aminokyselín. Ako príklady vhodných aminokyselín je možné uviesť glycín, alanín, serín, treonín, fenylalanin, kyselinu glutámovú, tyrozín, lyzín a dimetylglycín.Vhodné kmhové systémy vzorcov (IA), (IB) alebo (IC) zahmujú 5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl, 3-oxo-2,3-dihydro-l,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-tioxo-2,3-dihydro- l ,2,4-oxadíazol-5-yl, 5-oxo 4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl, 5-oxo-4,5-dihydr 0-l,2,4-triazol-3-yl, 5-tioxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl, 3-hydroxy-2-metylpyrazol-S-yl, 3-oxo-2,3-dihydroizoxazol-5-yl, S-oxo-l,5-dihydroízoxazol-3-yl a S-oxo-ZJ-díhydropyrazol-S-yl.Príkladmi alkoxykarbonylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine sú metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a terc-butoxykarbonyl, príkladmi karboxyalkylových skupín s l až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine sú karboxyínetyl, Z-karboxyeíyl, l-karboxyetyl a 3-karboxypropyl, príkladmi ždkoxykarbonylalkylových skupín s l až 6 atómami uhlíka v alkoxyskupine a s 1 až 3 atómami v alkylovej skupine sú metoxykarbonylmetyl, etoxykarbonylmetyl a metoxykarbonyletyl, príkladmi tetrazolylalkylových skupín s l až 3 atómami uhlíka v alkylovej skupine sú tetrazolylmetyl a Z-tetrazolyletyl, príkladmi alkoxyskupín s 1 až 4 atómami uhlíka sú metoxyskupina, etoxyskupina,propoxyskupina a izopropoxyskupina, príkladmi alkenylových skupín s 2 až 6 atómami uhlíka sú vinyl a alyl, príkladmi alkinylových skupín s 2 až 6 atómami uhlíka sú etinyl a propinyl, príkladmi alkanoylových skupín s l až 4 atómami uhlíka sú formyl, acetyl, propionyl a butyryl, prikladmí atómov halogénu sú atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, príkladmi alkylaminoskupín s 1 až 4 atómami uhlíka sú metylamirloskupina, etylaminoskupina, propylarninoskupina a izopropylaminoskupina, príkladmi dialkyíaminoskupín s l až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine sú dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina a etylmetylaíninoskupina, príkladmi skupín alkylS(O)p- s l až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine sú metyltioskupina, me tylsulñnyí a metylsulfonyl, príkladmi alkylkarbamoylových skupín s l až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine sú metylkarbamoyl a etylkarbamoyl, príkladmi dialkylkarbamoylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine sú dimetylkarbamoyl, dietylkarbamoyl a etylmetylkarbamoyl, príkladmi alkylových skupin s l až 6 atómami uhlíka sú metyl, etyl, propyl a izopropyl, príkladmi alkoxykarbonylaminoskupín s l až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine sú metoxykarbonylaminoskupina a etoxykarbonylamínoskupina, príkladmi alkanoylaminoskupín s l až 4 atómami uhlíka sú acetaminoskupina a propíónamidoskupina, príkladmi alkanoyl-(N-alkynaminoskupín s 1 až 4 atómami uhlíka a alkanoylskupine a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine sú N-metylacetamidoskupina a N-metylpropionaínidoskupina, príkladmi alkánsulfonaínídoskupín s l až 4 atómami uhlíka sú metánsulfonamidoskupina a etánsulfonamidoskupina, príkladmi alkylaminosulfonylových skupín s l až 4 atómami uhlíka sú metylaminosulfonylskupína a etylaíninosulfonylskupina, príkladmi díalkylaminosulfonylskupín s l až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine sú dimetylaminosulfonylskupina,dictylarríinosulfonylskupína a etylmetylaminosulfonylskupína, príkladmi alkanoyloxyskupín s 1 až 4 atómami uhlíka sú acetyloxyskupina a propionyloxyskupina, príkladmi formylalkylových skupín s l až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine sú fonnylmetyl a 2-fonnyletyl, príkladmi hydroxyiminoalkylových skupín s l až 6 atómami uhlíka sú hydroxyiminometyl a 2-(hydroxyimino)etyl a príkladmi alkoxyiminoalkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine a s l až 6 atómami uhlíka alkylovej skupine sú metoxyiminometyl, etoxyiminometyl a Z-(metoxyimino)etyl.Je pochopiteľne, že ak zlúčeniny všeobecného vzorca(I) obsahujú ehirálne centrum, môžu zlúčeniny podľa vynálezu existovať a byť izolované v opticky aktívnych alebo racemických formách. Vynález teda zahmuje akékoľvek opticky aktívne alebo racemické formy zlúčení všeobecného vzorca (I), ktoré majú vlastnosti zmíerňovania bolesti. Syntéza opticky aktívnych foriem sa môže uskutočňovať štandardnými technikami organickej chémie dobre známymi zo stavu techniky, napríklad štiepením racemickej formy, syntézou z opticky aktívnych východiskových materiálov alebo asymetrickou syntézou. Je potrebné si tiež uvedomiť, že určité zlúčeniny všeobecného vzorca (l) môžu existovať ako geometrické izomćry. Vynález teda tiež zahmuje akékoľvek geometrické izomćíy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú vlastnosti zmierňovanía bolesti.Je tiež potrebné si uvedomiť, že určite zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať v solvátovanej, napríklad hydrátovanej forme, ako aj v nesolvátovanej forme. Vynález teda tiež zahrnuje všetky takéto solvátovanć formy, ktoré majú vlasmosti zmierňovania bolesti.Ďalej je samozrejme, že predložený vynález zahmuje tautomćry zlúčenín všeobecného vzorca (I).Najvýhodnejšie je A prípadne substituovaný fenyl alebo tienyl.Predovšetkým A maínená prípadne substituovaný fenyl. Predovšetkým B znamená prípadne substituovaný pyrid-2,5-diyl, pyridazín-3,6-diyl, fen-l,4-diyl alebo tien-2,5-diyl.Najmä výhodne B znamená prípadne substituovaný pyridazín-3,6-diyl alebo pyrid-2,5-diyl.Výhodnými prípadnými subslituentmi pre kruhové atómy uhlíka v A sú atómy halogénu, nitroskupina, trifluórmetyl, kyauoskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, karbamoylova skupina, alkylkarbamoylová skupina s l až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine,dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, alkanoylaminoskupina s l až 4 atómami uhlíka, skupina alkylS(O),- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkánsulfonamidoskupína s 1 až 4 atómami uhlíka, benzćnsulfonamidoskupina, alkanoylová skupina s l až 6 atómami uhlíka, alkoxyiminoalkylová skupina s l až 4 atómami uhlíka v alkoxyskupine a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine a hydroxyiminoalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka.Výhodne je A, V prípade že je šesťčlenným kruhom,nesubstituovaný alebo substituovaný v polohe 4 vzhľadom na skupinu -ORÍVýhodnými prípadnými substituentmi pre kruhové atómy uhlíka v B sú atómy halogénu, triíluónnetyl, alkylovà skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupina, alkylaminoskupina s l až 4 atúmami uhlíka, dialkylamínoskupina s l až 4 atómami uhlíka V každej alkylovej skupine, nitroskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina s l až 6 aiómami uhlíka a kyanoskupina.Výhodne je A nesubstituovaný alebo substituovaný jedným substituentom.Výhodne je A nesubstituovaný alebo substituovaný atómom brómu, metánsulfonylovou skupinou, atómom íluóru alebo chlóru.Najvýhodnejšie je A nesubstituovaný alebo substituovaný atómom brómu alebo chlóru.Výhodne je B nesubstituovaný alebo substituovaný jedným substituentom.Výhodne je R karboxyskupina, karbamoylová skupina alebo tetrazolyl, alebo je R skupina vzorca -CONRR,kde R je atóm vodika alebo alkylova skupina s l až 6 atómami uhlíka a R je alkylová skupina s l až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaxiá hydroxyskupinou, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, l-morfolinyl,l-piperidinyl, l-pyrolidinyl, pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylove skupine alebo je R skupina vzorca -CONHSOZRŽ kde R je prípadne substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atómarni uhlíka, fenylova skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina.Predovšetkým je R karboxyskupina, tetrazolyl alebo skupina vzorca -CONRR, kde R je atóm vodíka a R je alkylová skupina s l až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo pyridylmetylová skupina,alebo je R skupina vzorca -CONHSOIRb, kde R je alkylová skupina (prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo atómom íluóru), fenylová skupina (prípadne substituovaná acetamidoskupinou), izoxazolyl (prípadne substituovaný metylovou skupinou) alebo l,3,4-tiadiazlolyl (prípadne substituovaný acetamidoskupinou).Najvýhodnejšie je R 1 karboxyskupina, tenazolyl alebo skupina vzorca -CONI-IR, kde R je pyridylmetyl alebo alkylová skupina s l až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alebo skupina vzorca-coNnsonąb, kde R je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, 3,5-dimetylízoxazol-4-yl alebo 5-acetamido-l ,3,4-tiadiazol-2-yl.Z iného hľadiska, kde R karboxyskupina, karbamoylová skupina alebo tetrazolyl, alebo R je skupina vzorca-CONRR, kde R je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a R je alkylová skupina s l až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanà hydroxyskupinou,alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, l-morfolinyl,l-piperidinyl, l-pyrolidinyl, pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylove skupine alebo R je skupina vzorca -CONHSOZRŽ kde R je alkylová skupina s 1 až 6 alómami uhlíka alebo fenyl.Ešte výhodnejšie je R 2 atóm vodíka alebo etyl. Najvýhodnejšie je R etyl. Výhodne je R 3 atóm vodíka. Výhodne je skupina R prípadne substituovaná atómomhalogćnu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s l až 4 atómami uhlíka, aminoskupinou, karboxyskupinou, skupinou alkylS(0)- , kde alkylová skupina má 1 až 4 atómy uhlíka a p je 0, l alebo 2, karbamoylovou skupinou, triíluórmetylovou skupinou, oxoskupinou alebo kyanoskupinou.výhodnejšie je skupina R pripadne substituovaxià atómom íluóru, chlóru alebo brómu, Najvýhodnejšie je skupina R prípadne substituovaná atómom íluóru, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou alebo hydroxyskupinou.Výhodne je R alkylová skupina s l až 4 atómami uhlíka, cykloalyklová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylmetylová skupina s 3 až 6 atómnmi uhlíka v cykloalkylovej skupine.Výhodná je trieda zlúčenín všeobecného vzorca (II)R a R 2 majú uvedený význam, R je alkylová skupina s l až 4 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylmetylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej skupine, R 5 je atóm vodíka alebo ako je definované pre substituenty na kruhových atómoch uhlíka v A a B je fenyl, tienyl, pyridazínyl, pyridyl alebo tiazolyl.Je pochopiteľne, že ak určité zlúčeniny všeobecného vzorca (I) definované môžu existovať v opticky aktívnych alebo raeemických formách na základe toho, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú asymetricky atóm uhlíka,vynález zahmuje vo svojej definícii účinnej zložky akúkoľvek opticky aktívnu alebo racemickú formu, lctorá má vlastnosti zmierňovania bolesti. Syntém opticky aktívnych foriem sa môže uskutočňovať štandardnými technikami organickej chémie známymi zo stavu techniky, napríklad syntćzou z opticky aktívnych východiskových materiálov alebo štiepením racemických foriem. Podobne sa môžu vlastnosti zmierňovania bolesti vyhodnocovať pri použití štandardných laboratómych techník uvádzaných ďalej.In vivo hydrolyzovateľným esterom zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúcim karboxyskupinu je naprí

MPK / Značky

MPK: C07D 403/04, A61K 31/455, C07D 237/24, A61K 31/50, C07D 213/80, C07D 401/04, C07D 417/12

Značky: aminometylénovú, skupinu, zlúčeniny, přípravy, ktorý, spôsoby, prostriedok, medziprodukty, farmaceutický, týchto, zlúčenín, aromatické, přípravu, obsahuje, obsahujúce

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/27-282450-aromaticke-zluceniny-obsahujuce-aminometylenovu-skupinu-sposoby-ich-pripravy-medziprodukty-na-pripravu-tychto-zlucenin-a-farmaceuticky-prostriedok-ktory-ich-obsahuje.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Aromatické zlúčeniny obsahujúce aminometylénovú skupinu, spôsoby ich prípravy, medziprodukty na prípravu týchto zlúčenín a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje</a>

Podobne patenty