Způsob výroby derivátů thieno[1,5]benzodiazepinu

Je ešte 19 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Způsob výroby derivátů thieno (1,5( benzodiazepinu obecného vzorce I, kde významy jednotlivých substituentů jsou uvedeny výše, spočívá v tom, že se amin obecného vzorce R5H, v němž R5 má shora uvedený význam, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce V. Získaná sloučenina se popřípadě hydrolyzuje na amin. Sloučeniny obecného vzorce I mají významnou účinnost na centrální nervový systém.

Text

Pozerať všetko

vynález se týká způsobu výroby derívátů thienolñlbenzodíazepiunu, to jest .nové skupiny sloučenin Inlajĺcích významnou účinnost na centrální nervový systém v dalším popisu pąoužívána zkrat-ka CNS a/nebo použitelných janko .meziprodukty při výrobě sloučenin se zmíněxiou účinnosti. vynález se dále týká způsobu výroby adlčních solí uvedených nových sl-oučenin s kyselínami.Uvedené nové sloulčeniny mají »dosud nepopsaný thienolñjbenzodiazepinový systém obec-ného vzorceV poslední době byla věnována intenzívní.pozornost ~oblasti farmaceutické Chemie týkající se tricyklických a benzodíazepinových systémů a bylo uveřejuněno velké množství patentů týkajících se této problematiky. Z nich lze jako typické příklady UVÉSÍ britské patentv »číslo 950 853, 1 291 684, 1 380 242,1 380 2 x 43, 1 380 244, .a US patenty č. 2 893 992,3 102 116, 3 10,9 843, 3 136 815, 3 474 099,3 654 286, 3 749 786 a 3 842 082.Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů thienolñlbenzodiazepínu obecného vzorce IR 1 a R 2 značí jednotlivé atom Vodíku, 01-4 alkýl, C 24 a 1 keny 1, Cyócykloalkyl, atom halogenu, Clqhalogenalkyl, nitroskupinu, aminoskupinu, Cgqacylaminoskupinu, hydroxyskupinu, Clnalkoxvskupinu, C 14 alIky 1 thi~oskupinu nebo skupinu obecného vzorce-S 0 zlTR 4 z nebo -SO 2 R 4, kde R 4 je C 1-alkyl, R 5 značí skupinu obecného vzorce-CI-I 20 X, kde n je 2 .nebo 3 a X znarčí atom vodíku nebo esterový zbytek, aznačí thiofenový kruh napojený na diazepinové jádro, poprípade substituovaný C 1-alkylem, a jejich adíčních solí s kyselinami.Odborníkům je zřejmě, že nové thienoà lñjbenzodiazepiny obecného vzorce I mohou existovajt ve třech různých formách,které lze znázornit »následujícími strukturnímí vzorci II-IV/z N j R H (n) 4 R 5 R NČ Ěšĺ Jês R à (m) 4 R 5. R NJ s O N R H HV)Ve shorauvedených struktu-rních vzorcich IIIV je thiofłenový kruh znázonněn pro snažší predstavu jako nesubcstituovawný, .avšak rozumí se, že může býat substituolvaný, na príklad jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, zvláště alkyl s 1-6 atomy uhlíku, alkenyl se 2-4 atomy uhlíku,halogenalkyl s 1-4 atomy uhlíku, alkanoyl se 2-4 atomy uhlíku, nitroskulplnu atom halogenu, fenyl nebo substituovaný fenyl. Při struĺkturách znázorněných -vzorci Il a IV může být kromě toho thiofenový kruh přikonadenzován k cykloalkylovému kruhu se 3 l~ 8 uhlíky.Výhodonými sloučeni-namí, zahrnutými v rozsahu sloučenin .definovaných obeclnými vzorci I až V, jsou ty, které mají jednu nebo více z následujících charakteristických skupinA R 1 značí ątom haiogeííu, jako chior nebo floor, v poilozĺe Š neijo 7, ą ŽB R 1 značí mmm hälogenu, jako chlor nebo fluor, v~ poloze 7 ajR značífatzím vodíku, iF R 1 značí trifiuormethyioivou skupinu v polvoze 6 nebo 7, značí-li R atom vodíku, G R 1 nebo R značí methyithíoskupinu nebo mešthoząyskupinu, H oba substituenty R 1 a R 2 značí atomy haiogenu, na příkiad fluoru, ~I R 5 značí skupinu obecného vzorceve kterém R 6 značí atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy» uhlíku, benzyl nebo skupinu vzorce -4 CH 2 OX, j R 5 značí skupinu vzorceK sloučenina obecného vzorce I má strukturní vzorec II,L thiofenový kruh je subírstiřtuovaný alkylovou skupinou s 1 ~ 4 atomy uhlíku, na přiklad ethylovou skupinou, M thíofe-nový kruh »není substituovaný, N thiófenový kruh je substítuovaný skupinou odčerpávající elektrony, na příklad aiomem halogenm nitrosku-pinou, trifiuormethylovoífsukupinou nebo alíkanoyioivou skupinou se 2-4 atomy uhlíku.Nejvýhodnější skupinu látek obecného vzorce I tvoří ty slóučeniny, které obsahují v molekule charakteristické substifcueunty uvedené V bodech A až E, I ą LJÍObzvlášttě účinnou sloučeninotl spadající do uvedené skupiny je 2-ethy 1-7-f 1 uor-10- ľ-methyl-ľ-piperazinyl -4 H«thieno 2,3-bi 1,5 benzodiazepin, a to jak ve formě volné báze, tak ve formě příslušných farmaceutický vhodných solí.V poopisu vynälezu používaný termín alky s 144 atomy uhlíku značí alskyiovou skupinu s rovněž probíhajícím neho rozvětveným řvetězcem, obsahující I až 4 vatomy uhlíku, na příkled methyL ethyl, isopropyl,n-butyl, sekundarní butyl, isobutyl a n-hu tyl. Termín halogenalkyl s 1 o-4 atAomy uhlíku značí shora uvedene alkyiové skupiny substítuované jedním nebo více atomy halovgenu, na příkiąd trifluormethyi. Pojmy alko-xyskupina s 1-4 atomy uhlíku a alkylřthioskupina s 1 ~ 4( etc-my uhlíku značí shora uvedené alkylové skupiny při 23575 r ~ 3pojenéjpřes atom kyslíku nebo síry k benzenovému nebothiofeiíovémíťkruľhuí A Pojem šálkenyi jse 2-~ 43 atotný uhliku značí-ťakovêškupiny, jako jeĺiňa příklad Vinyl, aIIyIaTJu-teiíýl. i Termín aínínoskupina užívam v .popisu tohoto iwvnáłězu značí skupinu vzorce-NHz, a rovněž substituovaněamä-noskupiny, jako v moinoaikyiäłnínosktĺpinuv obsahující 1 ~ 4 aitomý šuhlíku a diáľkyiaminoskupinu obsahující 1-4 atomy uhlíku v každém alkylu. Pojem acjylaniinuslćiípínase 7244 atomy uhlíkífzfiaičí amínosićúpinu substituovanou acylovou skupinou obsahující 2-4 atomy uhlíku, na príklad -acetýIřoK/ou skupinou. Pojem í,a 1 kahoy 1 s 14 atomyuhiík.u značí na příklad, formyi nebíre-cetyl Termín cykloalkýi se 3 i~ 6 iatomyuh 1 iku značimnäsycený kruh mající 3 .až 6 »atdmíů uhlí-ku vcykv 1 u, na priklad cykiopropyi, cyê klobutyl, cykiopenrtyi nebo cyklohexyl Po~ jem su-bstituovalríý fevnyl značí feunylorvbuskupinu substítťíovanouĺíjednouľ nebo víceako příklad sloučenŕn obecného vzorce I lze uvést »následující sloučeŕiinýf6,8-difluor-10-4-methyl-lľpiperazinyl-4 H-thieno 3,4-b 1,51 benzodiazepinn,7-ch 1 or-1 U-43 methyl-ľ-piperazinylj-4 H-thieno 3,4 ~b ljjbenzodiazepin,7-f 1 uor-1 U-Kľ-methyi-lípiperazinylj-4 H-thienovj 3,4-b ljjbenzodiazepin,2-ethyl-7-fluor-10- 4-2-hyd-roxyethy 1-ľ-piperazinyl-4 H-thieno 3,2-b 1,51 benzodiazepin. jak již bylo uvedene, nové thierno 1,5 benzodiazepiny. obecného vzorce I se dají používaj bud ve formě volných bázi, nebo ve formě acličních solí s kyselinami. ako zmíněné adiční soli jsou zejména výhodné farmaceutický použitelné netozické adiční soli s vhodnými kyselíwnami, jako s anorganickými kyselinami, na príklad s kyselinou chlorovodíkovou, bromo-vodikovou, dusičnou, sírovou nebo fosforečnou, nebo s organickými karboxylovými kyselinami, na priklad s kyse-linou glyąkoiovou, mcaleinovou,hydroxymaleinov-ou, fumarovou, jablečnou,vinnou, citrónovou, salicylovou, o-acetoxybenzoovou, nikotinovou nebo isonikotinovou, nebo s organickými sulfonovými kyselinami, na příklad s kyselinou methansulfcnovou, ethansulionovou, Z-hydroxyetharnsttlionolvou, p-toluensulionovou nebo naftalcln-Z-sulfonovou. Vedie těchto farmaceutický vhodných acličních solí s kyselinami jsou do rozsahu vynálezu zahrnutý i jiné adiční soli s kyselinami, na príklad s kyselinou pikrovou nebo s kyselinou štavelovou. Posléze uvedené soli mohou sloužit jako meziprodukty při čištění slouíčeniwn podle vy nálezu, anebo se jich dá použit k přípravějiných, na príklad farmaceutický vhodných,adičních solí s kyselinami, anebo se jich dá užít k identifikaci, charakterizaci nebo čištěníbází podle vynálezu.Podstata výroby derivátů thieno 1,5 benzodiazepinu obecného vzorce I způsobem podle výnálezu je v tom, že se amín obecného vzorce R 5 H, v němž R 5 má shora uvedený nvýznam, uvede ~v reaci se sloučenilnou obecného vzorce Vmají shora uvedený význam a Q značí -hydroxýskupinu, thiolovou skupinu nebo aminoskupinu, a získaná sloučeníina se popřípardě, značí-li R 5 skupinuje nutno .poznamenat, že výše uvedený způsob vychází .z analogických postupů již dříve popsalných v literatuře viz například britský patent 1216 532. Prouto na základě povahy výchozích látek .a konečných produktů lze snadno určit vhodný substituent Q a rovněž vhodné reakční podmínky.Obzvláště výhodné je, představuje-li substituent Q hydroxylovou nebo thiolovou skupinu v tomto případě meziprodukty obecného vzorce V existují převážně v príslušné amidové nebo thioamidové forměV případě, že substituent Q značí hydroxylovou skupinu a výchozí slou-čenina obecného vzorce V jest tedy amid, provádí se reakce výhodne v prítomnosti chloridu titaničitého. Posléze uvedené činirdlo má schopnost tvořit s eminem obecného vzorce R 5 H kovový ami«nokamplex. iné chloridy kovů, jako chlorid zirkoničitý, hatničitý neba vanadičitý, mají rovněž uvedenou schopnosť. Reakce se výhodne provádí v. přitomnosti činiwdla vâzajíciho kyseliny, jako terciárního aminu, na .príklad triethylaminu. Alternatívne lze reakci provést za užití přebytku aminu obecného vzorce R 5 H jakožto čInid-la vázajícího kyselinu.Reakce se dá provést v kterémrkolilv vhodném o-rganickém rozpouštědle, jako v chlorbenzenu nebo toluenu, ale bylo nalezeno,že ovbzvlaště výhodným rozpouštědlem .je anisol, alespoň jako spolurozpouštědlo,vzhledem k tomu, že má schopnost tvořit rozpusnný komplex s chloridem titaničitým.e-li třeba, lze reakci za účelem urychlení provést ,při zvýšené teplote až do 140 Celsia). Výhodné se reakce provádí při teplote V rozmezí od 5 U C do 100 °C.Amidiny obecného vzorce V, tj. sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém Q značí NH 2, lze podobné ikondenzovat s am-iny obecného vzor-ce R 5 H, i když výtěžek této reakce je dosti nízky. Obvykle je výhodnější, přeIvést amidin alkalíckou -hydrolýzo-u na příslušrný amid a posléze Lrvedenou sloučeninu použít ke .kondenzační reakci s výše zminěným eminem.Thioamidy obecného vzorce V, tj. sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém Q značí SH, lze připravit působením sirníku fosforečného na roztok príslušného amidu v bez vodêm bázickém rozupouštědle, jaĺko v- bez

MPK / Značky

MPK: C07D 243/12

Značky: thieno[1,5]benzodiazepinu, způsob, derivátů, výroby

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/27-236753-zpusob-vyroby-derivatu-thieno15benzodiazepinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby derivátů thieno[1,5]benzodiazepinu</a>

Podobne patenty