Imidazotriazíny a imidazopyrimidíny ako inhibítory kinázy

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predložený vynález mieri na imidazol,2 ~bl,2,4 triazínya ich farmaceutické kompozície, ktoré sú inhibítormi kináz, akoje c-Met, a sú uzitočné na liečbu nádoru a ďalších chorôb0002 Proteín kinázy (PK) sú skupina enzýmov, ktoré regulujú rozličné dôležité biologické procesy, vrátane bunkového rastu,prežitia a diferenciácie, tvorby orgánu a morfogenézy,neovaskularizácie, opravy tkaniva a regenerácie, medzi inými. Protein kinázy uplatňujú svoje fyziologické úlohu tak, že katalyzujú fosforyláciu proteínov (alebo substrátov) a tým modulujú bunkové aktivity substrátov V rôznych biologických podmienkach. Okrem úloh V normálnych tkanivách/orgánoch majú mnohé proteín kinázy tiež Špecializovanejšie úlohy pri veľkom množstve ľudských chorôb, vrátane rakoviny. Podskupina proteín kináz (tiež označovaná ako onkogénne proteín kinázy), ktoré keď sú deregulované, môžu spôsobiť tvorbu a rast nádoru a ďalej prispieť k zachovaniu a progresii nádoru (Blume-Jensen P et al,Nature 2001, 411(6835)355-365). Onkogénne proteín kinázy takto predstavujú jednu z najväčších a najpríťažlivejších skupínproteinových cieľov na zásah a vývoj lieku proti rakovine.0003 Proteín kinázy sa môžu rozdeliť na receptorové typy a nereceptorové typy. Receptorové tyrozínkinázý (RTK) majú extracelulárnu, transmembránovú doménu a intracelulárnu časť,zatiaľ čo nereceptorové tyrozínkinázy sú len intracelulárne.Prenos signálu, ktorý je sprostredkovaný RTK, začína typickyextracelulárnou interakciou so špecifickým rastovým faktorom(ligandom), typicky nasleduje dimerizácia receptoru, stimulácia vlastnej tyrozínkinázovej aktivity proteínu a transfosforylácia receptoru. Väzbove miesta sú tak vytvorené pre molekuly, ktorých úlohou je intracelulárny prenos signálu, a vedú k tvorbe komplexov s množstvom cytoplazmatických signálnych molekúl,ktoré umožňujú náležitú bunkovú odpoveď, ako je bunkové delenie,diferenciácia, účinky na metabolizmus a zmeny V extracelulárnom0004 Do súčasnosti sa identifikovalo najmenej devätnásť (19) rozličných RTK podrodín. Jedna podrodina RTK, označená ako HER podrodina, zahŕňa EGFR, HER 2, HER 3 a HER 4 a viaže také ligandy,ako je epitelový rastový faktor (EGF), TGF-a, amfiregulín, HBEGF, betacelulín a heregulín. Druhá rodina RTK, označená inzulínová podrodina, zahŕňa INS-R, IGF-lR a IR-R. Tretia rodina, PDGF podrodina, zahŕňa PDGF alfa a beta receptory,CSFIR, c-kit a ELK-II. Ďalšia podrodina RTK, označená ako FLK podrodina, zahŕňa kinázu s vloženou receptorovou doménou/fetálnu pečeňovú kinázu-l (KDR/FLK-1), fetálnu pečeňovú kinázu 4 (FLK-4) a tyrozínkinázu podobnú fms 1 (flt-1). Ďalšie dve podrodiny RTK sa označili ako rodina FGF receptoru (FGFR 1, FGFR 2, FGFR 3 a FGFR 4) a Met podrodina (c-Met, Ron a Sea). Pre podrobnejšiu diskusiu proteín kináz, pozri napríklad, Blume-Jensen, P. et al., Nature. 2001, 4 ll(6835)355-365 a Manning, G. et al.,Science. 2002, 298(5600)1912-1934.0005 Nereceptorový typ tyrozínkináz sa tiež skladá z viacerých podrodin, vrátane Src, Btk, Abl, Fak a Jak. Každá 2 týchto podrodín sa môže dalej deliť na viaceré členy, ktoré sa často spájali s onkogenézou. Napríklad rodina Src je najväčšia a zahŕňa medzi inými Src, Fyn, Lck a Fgr. Pre podrobnejšiu diskusiu týchto kináz, pozri Bolen JB. proteínu kinázy.0006 Významný počet tyrozínkináz (receptorové aj nereceptorové) je spojený s nádorom (pozri Madhusudan S, Ganesan TS. Tyrosine kinase inhibitors in nádor therapy. Clin. Biochem. 2004, 37(7)618-35.). Klinické štúdie naznačujú, že zvýšená expresia alebo deregulácia tyrozínkináz tiež môže mať prognostický význam. Napriklad, členovia HER rodiny RTK boli spájaní so zlou prognózou pri nádore prsníka, kolorekta, hlavy a krku, a pľúc. Mutácia c-Kit tyrozínkinázy je spájaná so znížením prežitím pri gastrointestinálnych stromálnych nádoroch. Pri akútnej myeloickej leukémii sa Flt-3 mutácia spája s kratšou strednou dobou prežitia bez známok choroby. Expresia VEGFR,ktorý je dôležitý pre angiogenézu nádoru, sa spája. s nižším prežitím pri nádore pľúc. Expresia Tie-1 kinázy nepriamo súvisí s prežitím pri nádor žalúdka. Expresia BCR-Abl je dôležitý prediktor odpovede pri chronickej myeloickej leukémie a Src tyrozínkináza je indikátor zlej prognózy pri všetkých stupňoch0007 c-Met, protoonkogén, je členonl odlišnej podrodiny heterodimérnych receptorových tyrozínkináz, ktoré zahŕňajú Met,Ron a Sea (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12)9 l 5-925 Christensen, J. G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(l) 1-26). Jediný ligand s vysokou afinitou pre c-Met je hepatocytový rastový faktor (HGF), tiež známy ako Scatter factor (SF). Väzba HGE na c-Met indukuje aktiváciu receptoru pomocou autofosforylácie, 2 čoho plynie zvýšenie signalizácie závislej od receptoru. Obidva c-Met aj HGF sú vo veľkej miere exprimované V pestrej škále orgánov, ale ich expresia je zvyčajne obmedzená na bunky epitelového, respektíve mezenchymálneho pôvodu. Biologické funkcie c-Met (alebo c-Met signalizačná cesta) V normálnych tkanivách a ľudských0008 HGF a c-Met sú nutné pre normálny vývoj cicavcov a abnormality zistené pri HGF- aj c~Met-null myšiach sú zhodné s blízkosťou embryonálnej expresie a poruchami epiteliálnomezenchymálneho prechodu počas morfogenézy orgánu (Christensen,J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1)1-26). V zhode s týmito závermi sa preukázalo, že prenos signálu a následné biologické účinky HGF/c-Met cesty sú dôležité pre epiteliálno-mezenchymálnu interakciu a reguláciu bunkovej migrácie, invázie, bunkovej proliferácie a prežitia, angiogenézy, morfogenézy a organizácie trojrozmerných kanálových štruktúr (napr. bunky obličkových kanálikov, tvorba žliaz) počas vývoja. Zvláštne dopady aktivácie c-Met cesty V konkrétnej bunke/tkanive sú veľmi závislé na0009 Deregulovaná c-Met cesta má dôležité a niekedy príčínné(v prípade genetických zmien) úlohy pri tvorbe, raste, zachovaní a progresii nádoru (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4(l 2)9 l 5-925 Boccaccio, C. et al., Nat. Rev. Cancer 2006, 6(8)637-645 Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(l)1-26). HGF a/alebo c-Met sú vo zvýšenej miere exprimované v dôležitých častiach väčšiny ľudských nádorov a sú často spájané so zlými klinickými závermi, ako je agresívnejšia choroba, progresia choroby, metastázovanie nádoru a skrátené prežitie pacienta. Ďalej trpia pacienti s vysokými úrovňami HGF/c-Met proteínov väčšou rezistenciou na chemoterapiu a rádioterapiu. Okrem abnormálnej expresie HGF/c-Met sa c-Met receptor tiež môže aktivovať u onkologických pacientov genetickými mutáciami (tak gametickými, ako aj somatickými) a amplifikáciou génu. Hoci sú amplifikácia génu a mutácie najbežnejšími genetickými zmenami, ktoré sa uviedli u pacientov, receptor sa tiež môže aktivovať pomocou delécií, skrátení,

MPK / Značky

MPK: A61K 31/198, A61K 31/519, C07D 487/04

Značky: inhibitory, imidazopyrimidíny, kinázy, imidazotriazíny

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/260-e20617-imidazotriaziny-a-imidazopyrimidiny-ako-inhibitory-kinazy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Imidazotriazíny a imidazopyrimidíny ako inhibítory kinázy</a>

Podobne patenty