Nový difenylazetidinón so zlepšenými fyziologickými vlastnosťami, spôsob jeho prípravy, liečivo obsahujúce tieto zlúčeniny a jeho použitie

Je ešte 18 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Nový difenylazetidinón so zlepšenými fyziologíckými vlastnosťami, spôsob jeho prípravy, liečivo obsahujúce tieto zlúčeniny a jeho použitie0002 Vynález sa týka substituovaného difenylazetidinónu, jeho fyziologícky prijateľných solí, ako aj fyziologícky funkčných derivátov.0003 Difenylazetidinóny, ako aj ich použitie na liečbu hyperlipidémie, ako aj artériosklerózy a hypercholesterolémie, už boli opísané (W 0 02/50027).0004 Predmetom vynálezu bolo poskytnúť zlúčeninu, ktorá by oproti zlúčeninám opísaným v W 0 02/50027 mala výrazne lepšiu rozpustnosť v homom tenkom čreve v pre-, resp. postprandiálnom stave. Vďaka lepšej rozpustnosti zlúčeniny sa zaistí vyššia dostupnosť rozpustenej látky na mieste účinku, a tým lepšia účinnosť.Aby sa táto zlepšená rozpustnosť otestovala, bolí použité média FaSSIF (F asted State Simulating Intestínal Fluid) a FeSSIF (Fed State Simulating Intestinal Fluid), ktoré odrážajú pomery při/rozpustnosti v homom tenkom čreve v pre-, resp. postprandiálnom stave.Ďalším predmetom vynálezu bolo poskytnúť zlúčeninu, ktorá by oproti zlúčeninám opísaným v W 0 02/50027 mala zvýšenou stabilitu ako v kyslej oblasti (žalúdok), tak V slabo alkalickej oblasti (tenké črevo). Táto vlastnosť vedie k menšiemu množstvu vedľajších produktov/produktov štiepenia, ktoré môžu mať nežiaduce vedľajšie účinky. Zvýšená stabilita v kyslej oblasti je tiež veľkou výhodou pri forrnulácii, pretože v tomto prípade nie je potrebná tobolka/tableta odolná voči kyselinám.0005 Preto sa vynález týka zlúčenín vzorca Iako aj ich farmaceuticky prijateľných solí. 0006 Farmaceutický prijateľné soli sú vďaka svojej vyššej rozpustnosti vo vode oproti východiskovým, resp. základným zlúčeninám, obzvlášť vhodné na lekárske použitie. Tietosoli musia obsahovať farmaceutický prijateľný aníón alebo katión. Vhodné farmaceutickýprijateľné adičné soli zlúčeniny podľa vynálezu s kyselinami sú soli anorganických kyselín,ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, metafosforečná, dusičná a sírová, ako aj soli organických kyselín, ako sú napr. kyselina octová, benzénsulfónová,benzoová, citrónová, etánsulfónová, fumárová, glukónová, glykolová, 2-hydroxyetánsulfónova, mliečna, laktobionová, maleinová, jablčná, metánsulfónová, jantárová,p-toluénsulfónová a vinná. Vhodné farmaceutický prijateľné bázické soli sú amónne soli, soli s alkalickýmí kovmi (ako sú sodne a draselné soli), soli s kovmi alkalíckých zemín (ako sú horečnaté a vápenaté soli), strometamolom (Z-amino-Z-hydroxymetyl-l,3-propándiolom),dietanolamínom, lyzínom alebo etyléndiamínom.0007 Soli s farmaceutický neprijateľným aniónom, ako je napr. trifluóracetát, patria do rozsahu vynálezu ako užitočné medziprodukty na výrobu alebo čistenie fannaceuticky príjateľných solí a/alebo na použitie v rámci neterapeutických aplikácií, napríklad in vitro,aplikácií.0008 Tu použitý výraz fyziologicky funkčný derivát označuje každý fyziologicky prijateľný derivát zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu, napr. ester, ktorý je pri podaní cicavcovi, ako napr. človeku, schopný (priamo nebo nepriamo) vytvoriť zlúčeninu vzorca I alebo jej aktívny metabolit.0009 K fyziologicky funkčným derivátom patria tiež proliečivá zlúčeniny podľa vynálezu,ako sú napríklad opísane v H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Takéto proliečivá sa môžu in vivo metabolizovat za vzniku zlúčeniny podľa vynálezu. Tieto proliečívá môžu byť sarní osebe účinné alebo neúčinné.0010 Zlúčenina podľa vynálezu môže byť tiež V rôznych polymorfných formách, napríklad ako amorfná a kryštalická polymorfná forma. Všetky polymorfné formy zlúčeniny podľa vynálezu patria do rozsahu vynálezu a sú ďalším uskutočnenim vynálezu.0011 Nižšie sa všetky odkazy na zlúčeninu(y) vzorca I vzťahujú na zlúčeninu (y) vzorca I,ako je opísanć vyššie, ako aj na jej soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty, ako sú tu opísané.0012 Arylovým zvyškom sa rozumie fenylový, naftylový, bifenylový, tetrahydronaftylový,alfa- alebo beta-tetralónový, indanylový alebo indan-l-onylový zvyšok.0014 Množstvo zlúčeniny vzorca I, ktoré je potrebné na to, aby sa dosiahol požadovanýbiologický účinok, je závislé na rade faktorov, napr. na zvolenej konkrétnej zlúčenine, predpokladaného použitia, spôsobu podávania a klinickom stave pacienta. Zvyčajne sa denná dávka pohybuje V rozsahu od 0,01 mg do 100 mg (väčšinou od 0,05 mg do 50 mg) na deň na kilogram telesnej hmotnosti, napr. 0,1 - 10 mg/kg/deň.0015 Formulácia jednotlivej dávky na orálne podanie, ako napríklad tablety alebo tobolky,môžu napríklad obsahovať od 1,0 do 1000 mg, zvyčajne 10 až 600 mg. Na liečbu vyššie uvedených stavov sa môžu použiť zlúčeniny vzorca I samotné ako zlúčenina, výhodne sa však použijú s príjateľným nosičom v forme farmaceutickej kompozície. Nosič samozrejme musí byť prijateľný, v tom zmysle, že je kompatibilný s ostatnými zložkami kompozície a nie je škodlivý pre zdravie pacienta. Nosič môže byť pevná látka alebo kvapalina alebo obidve a výhodne je formulovaný so zlúčeninou ako jednotlivá dávka, napríklad ako tableta, ktorá môže obsahovať od 0,05 do 95 hmotn. účinnej látky. Môžu byť prítomné aj ďalšie farmaceuticky účinne látky, vrátane ďalších zlúčenín vzorca I. Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sa môžu pripraviť jednou zo známych fannaceutických metód, ktoré v podstate spočívajú V tom, že zložky sa zmiešajú s farmakologícky prijateľnými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.0016 Farmaceutickými kompozíciami podľa vynálezu sú také farmaceutické kompozície,ktore sú vhodné na orálne a perorálne (napr. sublinguálne) podanie, pričom najvhodnejší spôsob podania je v každom jednotlivom prípade závislý od druhu a závažnosti liečeného stavu a od druhu použitej zlúčeniny vzorca I. Dražované prípravky a dražované retardované prípravky rovnako patria do rozsahu vynálezu. Výhodné sú prípravky odolné voči kyselínám a žalúdočným šťavám. Vhodné povlaky odolné voči žalúdočným šťavám zahŕňajú acetátñalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy a aniónové polyméry kyseliny metakrylovej a metylesteru kyseliny metakrylovej.0017 Vhodné farmaceutické kompozície na orálne podanie môžu byť vo forme oddelených jednotiek, ako sú napríklad tobolky, oblátkové tobolky, tablety na cmúľanie alebo tablety,ktoré vždy obsahujú určité množstvo zlúčeniny vzorca I vo forme prášku alebo granulátu vo forme roztoku alebo suspenzie vo vodnej alebo nevodnej kvapaline alebo vo forme emulzie typu oleja vo vode alebo vody V oleji. Ako už bolo uvedené, tieto kompozície sa môžu pripraviť akoukoľvek vhodnou farrnaceutickou metódou, ktorá zahŕňa stupeň, pri ktorom sa účinná látka a nosič (ktorý môže pozostávať z jednej alebo viac ďalších zložiek) uvedú do styku. Kompozícia sa zvyčajne pripraví rovnomerným a homogénnym zrniešaním účinnej látky s kvapalným a/alebo jemne rozomletým pevným nosičom, vzápätí sa produkt podľapotreby vytvaruje. Tak sa môže napríklad pripraviť tableta takým spôsobom, že sa prášokalebo granulát zlúčeniny vylisuje alebo vytvaruje, prípadne s jednou alebo viacerými ďalšími zložkami. Lisované tablety sa môžu pripraviť tabletovanírn zlúčeniny v 0 voľne tečúcej forme,ako napríklad prášku alebo granulátu, prípadne zmiešaněho so spojivom, lubrikantom,inertným ríedidlom a/alebo jedným (viacerými) povrchovoaktívnym(i)/dispergačným(i) prostriedkom(ami), vo vhodnom zariadení. Tvarované tablety sa môžu pripraviť tvarovaním práškovej zlúčeniny, zvlhčenej inertným kvapalným ríedidlom vo vhodnom zariadení.0018 Farmaceutické kompozície, ktoré sú vhodné na perorálne (sublínguálne) podanie,zahŕňajú tablety na cmúľanie, ktoré obsahujú zlúčeninu vzorca I s ochuťovadlom zvyčajne sacharózou a arabskou gumou alebo tragantom, a pastilky, ktoré obsahujú zlúčeninu v inertnom základe, ako je želatína a glycerin alebo sacharóza a arabská guma.0019 Ako ďalšie účinné látky pre kombinované prípravky sú vhodné0020 Všetky antidíabetiká, ktorá sú uvedené v Rote Liste 2003, kapitola 12. Tieto sa môžu kombinovať so zlúčeninami vzorca I podľa vynálezu najmä pre Synergická zlepšenie účinnosti. Podávanie kombinácie účinných látok sa môže uskutočniť bud prostredníctvom oddeleného podania účinných látok pacientovi alebo vo forme kombinovaných preparátov, v ktorých je viac účinných látok v jednom farmaceutickom prípravku. Väčšina z nižšie uvedených účinných látok je uverejnená v USP Dictionary of USAN and Intemational Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001. Antidiabetiká zahŕňajú inzulín a deriváty inzulínu,ako je napr. Lantus® (viďwwwlantuscom) alebo HMR 1964, rýchlo účinkujúce inzulíny(viď. US 6,221,633), deriváty GLP-1, ako sú napr. tie, ktoré boli uverejnené v W 0 98/08871 od Novo Nordisk A/S, v W 0 O 1/04156 od Zealand alebo v W 0 00/34331 od Beaufor-Ipsen,ako aj orálne účinné hypoglykemické účinné látky.Orálne účinné hypoglykemické účinné látky výhodne zahŕňajú sulfonylmočoviny, biguanidy,meglitinidy, oxadiazolidíndióny, tiazolidíndióny, inhibítory glukozidázy, inhibítory glykogćnfosforylázy, antagonisty glukagónu, agonisty GLP-l, otvárače draslíkových kanálov,ako napr. tie, ktoré boli uverejnené v WO 97/26265 a W 0 99/03861 od Novo Nordisk A/S,inzulínove senzibilizátory, inhibítory pečeňových enzýmov, ktoré sa podieľajú na stimulácii glukoneogenézy a/alebo glykogenolýzy, modulátory absorpcie glukózy, transportu glukózy a spätnej resorpcie glukózy, zlúčeniny meniace metabolizmus lipídov, ako sú antihyperlipidemické účinne látky a antilipidemické účinné látky, zlúčeniny, ktoré znižujú príjem potravy, agonisty PPAR a PXR a účinné látky, ktoré pôsobia na draslíkový kanál betabuniek závislý na ATP.

MPK / Značky

MPK: A61P 3/00, C07D 205/00, A61K 31/397

Značky: spôsob, tieto, použitie, obsahujúce, zlepšenými, nový, liečivo, přípravy, vlastnosťami, difenylazetidinón, zlúčeniny, fyziologickými

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/26-e3421-novy-difenylazetidinon-so-zlepsenymi-fyziologickymi-vlastnostami-sposob-jeho-pripravy-liecivo-obsahujuce-tieto-zluceniny-a-jeho-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Nový difenylazetidinón so zlepšenými fyziologickými vlastnosťami, spôsob jeho prípravy, liečivo obsahujúce tieto zlúčeniny a jeho použitie</a>

Podobne patenty