Farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeniny inhibujúce HIV proteázu

Číslo patentu: 287143

Dátum: 14.12.2009

Autori: Ghosh Soumojeet, Alani Laman

Je ešte 18 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Farmaceutické kompozície obsahujú jednu alebo viac solubilizovaných zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu so zlepšenou rozpustnosťou v médiu a/alebo mastnej kyseline s dlhým reťazcom alebo ich zmesiach, farmaceuticky prijateľnom alkohole a vode.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka zlepšených farmaceutických kompozícií obsahujúcich najmenej jednu zlúčeninu inhibujúcu HIV proteázu, vo fannaceuticky prijateľnom roztoku obsahujúcom médium a/alebo mastnú kyselinu s dlhým reťazcom, etanol alebo propylénglykol, a vodu, kde uvedená zlúčenina inhibujúca HIV proteázu obsiahnutá V uvedených zložkách má zlepšenú rozpustnosť.Doteraj ší stav technikyInhibítory proteázy vírusu ľudskej ímunodeñciencie (HIV) sú na liečenie infekcií vyvolaných HIV povolené už niekoľko rokov. Zvlášť účinný inhibitor HIV proteázy je (2 S,3 S,5 S)-5-(N-(N-N-metyl-N-2-izopropyl-4-tiazolyl)-metyl) arr 1 ino)karbonyl-L-valinyl) an 1 ino-2-(N-5 -tiazolyl)metoxy-karbonyl)-amino)- 1 ,6-difenyl-B-hydroxyhexán (ritonavir), známy pod chráneným názvom NORVIR®. O ritonavire je známe, že je vhodný na inhibícíu HIV proteázy, na inhibícíu infekcií HIV, a na podporu farmakokinetiky zlúčenín, ktore sú metabolizované cytochróm-Pm monoxygenázou. Ritonavír je zvlášť účinný na inhibícíu infekcií vyvolaných HIV, ak sa použije samotný alebo V kombinácii s jedným alebo s viacerými inhibitormi reverznej transkriptázy a/ alebo s jedným alebo s viacerými ďalšími inhibítonni HIV proteázy.Zlúčeniny inhibujúce HIV proteázu sú charakterizované nízkou biologickú dostupnosťou pri orálnom podani, a stále teda pretrváva potreba vyvinúť vylepšené liekove formy na orálne podanie, obsahujúce inhibítory HIV proteázy rnajúce vhodnú biologickú dostupnosť pri orálnom podaní, stabilitu a vhodné vlastnosti z hľadiska nežiaducich účinkov.Ritonavir a spôsoby jeho prípravy sú opísané v US patente č. 5,541,206, vydanom 30. júla 1996. V uvedenom patente sú opísane spôsoby prípravy ritonavíru vedúce k tvorbe kryštalickej polymorfnej fonny ritonavíru, označovanej ako loćyštalická forma I.Ďalší spôsob prípravy ritonavíru je opísaný v US patente č. 5 567 823, vydanom 22. októbra 1996. Spôsobom opísaným V uvedenom patente sa tiež pripraví ritonavir v layštalickej forme I.Farmaceutické kompozície obsahujúce ritonavir alebo jeho farmaceuticky prijateľnú sol sú opísané v US patente č. 5 541 206, vydanom 30. júla 1996 5 484 801, vydanom 16. januára 1996 5 725 878 vydanom 10. marca 1998 a 5 559 158 vydanom 24. septembra 1996, a v medzinárodnej prihláške č. W 0 98/22106,publikovanej 28. mája 1998 (zodpovedajúcej US patentovej príhláške č. j. 08/966,495, podanej 7. novembra 1997).Použitie ritonavíru na inhibícíu HIV infekcie je opísané v US patente č. 5 541 206, vydanom 30 júla 1996. Použitie ritonavim v spojení s jedným alebo s viacerými inhibítorrní reverznej transkriptázy na inhibícíu HIV infekcie je opísané v US patente č. 5 635 523, vydanom 3. júna 1997. Použitie ritonavíru v spojeni s jedným alebo s viacerými inhibítormi HIV proteázy na inhibícíu HIV infekcie je opísané v US patente č. 5 674 882, vydanom 7. októbra 1997. Použitie ritonavíru na zvýšenie farmakokinetiky zlúčenín metabolizovaných cytochróm P 450 monooxygenázou je opísané vo WO 97/01349, publikovanej 16. januára 1997 (zodpovedajúcej US patentovej prihláške č. j. O 8/687,774 podanej 26. júna 1996).Príklady zlúčenín inhibujúcich HIV proteázu zahmujú N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl-(2 R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-pyridylmetyl)-2(S)-N-(terc-butylkarboxamido)piperazinyl-pentánamid (napr. indinavir) a príbuzné zlúčeniny uvedené v európskej patentovej prihláške č. EP 541 168, publikovanej 12. mája 1993 a v US patente č. 5 413 999 vydanom 9. mája 1995 N-terc-butyl-dekahydro-Z-2(R)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-N-(2-chinolyl-karbonyD-L-asparaginylaminobutyl-(4 aS,8 aS)-izochinolín-3(S)-karboxamid (napr. saquinavir) a príbuzné zlúčeniny opísané v US patente č. 5 196 438, vydanom 23. mája 1993 5(S)-Boc-amino-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-fenylmetylhexanoyl-(L)-Val-(L)-Phe-morfolin-4-ylamid a príbuzné zlúčeniny opísané v európskej patentovej prihláške č. EP 532466 publikovanej 17. marea 1993(napr. l-naftoxyacetyl-Mta-(ZSJS)-AHPBA-ľhz-NH-tBu), 5-izochinolínoxyacetyl-beta-metyltio-Ala-(2 S,3 S)-3-amino-Z-hydIoXy-4-butanoyl-L 3-tiazolidín-4-terc-butylamid a príbuzné zlúčeniny opísané v európskej patentovej prihláške č. EP 490667 publikovanej 17. júna 1992 a v Chem. Pharm. Bull. 40(8), 2251 (1992)l S- 1 R-(R-),2 S)-N l 3 -(l,l-dímetyletyl)arninokarbonyl (2-metyl-propyl)amino -l-hydroxy- 1 -(fenylmetyl)propy 1-2-(2-chinolylkarbonyl)aInino-butándiamid (napr. SC-52151) a príbuzné zlúčeniny opísané v PCT patentovej prihláške č. WO 92/08701, publikovanej 29. mája 1992 a V PCT patentovej prihláške č. W 0 93/23368 publikovanej 25. novembra 1993-fenylbutan-Z-ylkarbarrlát) a pnbuznć zlúčeniny opísané V PCT patentovej prihláška č. W 0 94/05639 publi 5 kovanej 17. marca 1994(napr. DMP-450, t. j. l,3-bis(3-arninobenzyl)-4,7-dibenzyl-5,ő-dihydroxy-1,S-diazepan-Z-ón) a príbuzné zlú čeniny opisané V PCT patentovej prihláške č. W 0 93/07128 publikovanej 15. apríla 1993 15(napr. AG 1343, t. j. (3 S,4 aS,8 aS)-N-terc-butyl-2-2 R,3 R)-2-hydroxy-3-(3-hydroxy-Z-mety 1 benzamido)-4-fenyltio)butyl)dekahydroizochinolín-S-karboxamid (nelfmavin), opisaný v PCT patentovej príhláške č. W 0 20 95/09843 publikovanej 13. apríla 1995, a V US patente č. 5 484 926, vydanom 16. januára 1996(napr. SC-55389 a, t. j. (S)-N-2 S,3 R)-4-(3-terc-butyl-1-izopentylureido)-3-hydroxy-1-feny 1 butan-2-y 1)-3,3 10 -dimetyl-2-(2-(metylamino)acetarnido)bután-arníd) a príbuzné zlúčeniny opísané v PCT patentovej prihláške č. W 0 95/06061 publikovanej 2. mája 1995 a zverejnenej na 2 d National Conference on Human Retroviruses and Related Infections, Washington, D.C., 29. január -2. február 1995, Session 88) a(napr. BILA 1096 BS, t. j. N-(1-2 S,3 R)-4-2 S,4 R)-2-Oerc-butylkarbamoyl)-4-(pyridin-3-ylmetyltio)piperidin- 1 -y 1)-3-hydroxy- 1 -feny 1 butan-2-yl-amino)-3 -metyl-l-oxobutan-Z -yl)chinolín-ž-karboxamid) a príbuzné zlúčeniny opísané v európskej patentovej prihláške č. EP 560268, publikovanej 15. septembra 1993 a(napr. U-140690, t. j. N-(3-R)-l-R)-4-hydroxy-Z-oxo-ó-fenetyl-ó-propyl-5,6-dihydro-2 H-pyran-3-yl)propyl)fenyl)-5-(trifluórrnetyl)pyridín-2-sulfónarnid (tipranavir) a príbuzné zlúčeniny opisané V PCT patentovej prihláške č. W 0 95/30670, publikovanej 16. novembra 1995, a V US patente č. 5 852 195 vydanom 22. de cembra 1998 alebo farmaeeuticky prijatelná soľ každej z opísaných zlúčenín. Další príklad zlúčeniny inhibujúcej HIV proteázu zahrnuje zlúčeninu vzorca (I)alebo jej farmaceuticky prijateľné soľ, opísaná v PCT patentovej prihláške č. W 0 94/ 14436, publikovanej 7. júla 1994, a v US patente č. 5 541 206, vydanom 30. júla 1996. Zlúčeníny vzorca (l) sú vhodne na inhíbíciu infekcií HIV, a preto sú vhodné na liečbu AIDS. Ďalší príklad zlúčeniny inhibujúcej HIV proteázu je zlúčenina vzorca (II)Ľ Jlĺn NH °ñr r T CH o Hgc c 430a príbuzné zlúčeniny, alebo jej farrnaceuticky prijateľná soľ, opísanć v US patentovej prihláške č. 08/572 226, podanej 13. decembra 1996 a v US patentovej prihláške č. 08/753 201, podanej 21. novembra 1996 a v medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 97/21685, publikovanej 19. júna 1997. Výhodná zlúčenina vzorca (II) je známa ako ABT-378, ktorej chemický názov je (2 S,3 S,5 S)-2-(2,6-dimetylfenoxyacetyh-arnino-3-hydroxy-S-(2 S-(l-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-metyl-butanoyDamino-Ló-difenylhexán, alebo jej farmaceuticky prijateľná soľ. Príprava uvedenej zlúčeniny je opísaná V US patente č. 5 914 332, vydanom 22. júna 1999.Pri fonnulácii zlúčenín inhibujúcích HIV proteázu do liekových foriem je ich dôležitou vlastnosťou rozpustnosť. zlúčeniny vzorca (I) majú rozpustnosť vo vode obvykle asi 6 mikrogramov v mililitri pri pH 2. Takúto rozpusmosť je možné pokladať za extrémne nízku rozpustnosť vo vode, a preto je možne pri zlúčeninách vzorca (I) vo forme voľnej bázy očakávať veľmi nízku biologickú dostupnosť pri orálnom podaní. Bolo preukázané, že orálnym podaním voľnej bázy zlúčeniny vzorca (I) bez prísad, v jej tuhej forme rozplnenej do toboliek, psom v dávke 5 mg/kg, sa dosahuje biologická dostupnosť menšia než 2 .Adičné soli zlúčeniny vzorca (I) s kyselinami (napr. bishydroehlorid, bistosylát, bismetánsulfonát a podobne) majú rozpustnost vo vode 0,1 miligram/milíliter. To predstavuje vzhľadom na rozpustriosť voľnej bázy len mierne zlepšenie. Nízka rozpustnosť vo vode v praxi znemožňuje podávanie terapeutických umožstiev adičnej soli zlúčeniny vzorca (I) s kyselinou vo vodnom roztoku. Z hľadiska uvedenej nízkej rozpustnosti nie je teda ďalej prekvapujúce, že zlúčenina vzorca (I) vo forme bistosylátu podaná bez prísad v tuhej forme rozplnenej do toboliek má po orálnom podaní psom v dávke 5 mg/kg biologická dostupnosť menšiu než 2 .Vhodná lieková forma obsahujúca zlúčeninu vzorca (I) na orálne podanie by mala mať orálnu biologická dostupnosť zlúčeniny vzorca (I) najmenej 20 . Výhodne by mala byť biologická dostupnosť zlúčeniny vzorca (I) po orálnom podaní liekovej formy ju obsahujúcu najmenej asi 40 , a ešte výhodnejšie najmenej asi 50 .

MPK / Značky

MPK: A61K 9/48, A61P 43/00, A61P 31/00, A61K 31/426, A61K 47/10, A61K 47/34, A61K 47/12

Značky: proteázu, obsahujúce, zlúčeniny, inhibujúce, kompozície, farmaceutické

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/26-287143-farmaceuticke-kompozicie-obsahujuce-zluceniny-inhibujuce-hiv-proteazu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeniny inhibujúce HIV proteázu</a>

Podobne patenty