Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Je ešte 18 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I), tautoméry, stereoizoméry a soli uvedených zlúčenín, najmä fyziologicky prípustné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami, ktoré majú cenné farmakologické vlastnosti, najmä inhibičný účinok na transdukciu signálov sprostredkovaných tyrozínovými kinázami
použitie uvedených bicyklických heterocyklických zlúčenín na liečbu chorôb, najmä nádorových ochorení, pľúcnych chorôb a chorôb dýchacích ciest a príprava uvedených zlúčenín.

Text

Pozerať všetko

Oblasť techniky Vynález sa týka bicyklických heterocyklických zlúčenín, spôsobu ich prípravy, farrnaceutických pro striedkov s ich obsahom a ich použitia na liečbu benígnych alebo malígnych nádorov, na prevenciu alebo liečbu chorôb dýchacích ciest a pľúc, ako aj na liečbu žalúdočného a črevného traktu, žlčovodov a žlčníka.W 0 97/38983 a W 0 99/06378 opisujú zásadité chinazolínové deriváty ako ireverzibilné inhibítory tyrozín kináz, spôsoby liečenia rakoviny, ateroskelrózy, restenózy, endometriózy a psoriázy s použitím týchto zlúčenín, ako aj famiaceutícké prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny.Podstatou vynálezu sú bicyklicke heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I)(I),ich tautoméry, stereoizoméry a soli uvedených zlúčenín, najmä fyziologicky prípustné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami uvedené bicyklické. heterocyklícké zlúčeniny majú cenné farmakologicke vlastnosti, najmä inhibičný účinok na transdukciu sígnálov sprostredkovaných tyrozínovými kinázami. Vynález sa týka tiež použitia uvedených bicyklíckých heterocyklických zlúčenín na liečbu chorôb,najmä nádorových ochorení, pľúcnych chorôb a chorôb dýchacích ciest vynález sa týka tiež prípravy uvedených zlúčenín. V uvedenom všeobecnom vzorcí (I)R znamená atóm vodíka, R je fenylová, benzylová alebo l-fenyletylová skupina, v ktorých fenylové jadro je substituované zvyškami R 1 a R 2, pričomR 1 a R 2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, X znamená atóm dusíka, A znamená skupinu imino-, B znamená karbonylovú skupinu, C znamená 1,2-viny 1 énovú skupinu, skupinu etinylén- alebo l,3-butadién-l,4-ylén-, D znamená Cm-alkylénovú skupinu, E znamená di-(C 14-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej alkylové časti môžu byť rovnaké alebo rozdielne, skupinu metylamino- alebo etylamino-, v ktorých je dusíkový atóm substituovaný skupinou 2-metoxyetyl-,l-metoxy-2-propyl-, 2-metoxy-propyl-, 3-metoxy-propyl-, tetrahydrofuran-3 -yl-, tetrahydropyran-4-yl-, tetrahydrofuran-Z-ylmetyb, 1-metylpiperidin-4-yl-, 1-etyl-piperidín-4-yl-, 1-(tetrahydroñ 1 ran-3 -yl)-píperidín-4-yl-, cyklopropyl- alebo cyklopropylmetyl-, skupinu bis-(2-metoxyetyl)-amino-, skupinu pyrolidino-, piperidino- alebo morfolino-, volíteľne substituované jednou alebo dvoma metylovými skupinami, skupinu piperazino-, ktorá je v polohe 4 substítuovaná skupinou metyl-, etyl-, cyklopropyL, cyklopropylmetyl-, 2-metoxyetyl-, tetrahydrofuran-rylą tetrahydro-pyran-4-yl- alebo tetrahydrofirran-Z-ylmetyląR znamená skupinu cyk 1 opropylmetoxy-, cyklobutylmetoxy-, cyklopentylmetoxy- alebo cyk 1 ohexylmetoxy-,skupinu cyklobutyloxy-, cyklopentyloxy- alebo cyklohexyloxy-, skupinu tetrahydrofuran-3-yloxy-, tetrahydropyran-4-yloxy- alebo tetrahydrofuran-2-ylmetoxy-, Najmä ale tie zlúčeniny, V ktorých R znamená atóm vodíka, 10R je fenylová alebo l-fenyletylová skupina, v ktorých fenylové jadro je substituované zvyškami R 1 a R 2,pričomR a R 2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodika, íluóru, chlóru alebo brómu, X znamená atóm dusíka, A znamená skupinu imino-, B znamená karbonylovú skupinu, C znamená LZ-vinylénovú skupinu, skupinu etinylén- alebo l,3-butadién-1,4-ylén-, D znamená metylénovú skupinu, E znamená skupinu dimetylamino-, dietylamíno-, bis-(2-metoxyetyl)-amino-, N-metyl-N-(Z-metoxyetyh-amino-, N-etyl-N-(2-metoxyetyl)-arnino-, N-metyl-N-cyklopropylaminm, N-mety 1-N-cyklopropy 1 metyl-amino-, N-nretyl-N-(1-metoxy-2-propy 1)-amino-, N-metyl-N-(Z-metoxy-propyl)-amino-, N-metyl-N-(3-metoxy-propyl)-amino-, N-metyl-N-(tetrahydroñrran-Zł-y 1)-amino-, N-metyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)-amino-, N-metyl-N-(tetrahydrofuran-Z-ylmetyD-amino- alebo N-metyl-N-( 1 -metylpiperidin-4-y 1)-amino-, skupinu pyrolidino-, piperidino- alebo morfolino-, voliteľne substituované jednou alebo dvoma metylovými skupinami, skupinu piperazino-, ktorá je v polohe 4 substituovaná skupinou metyl-, ety 1-, cyklopropyb, cyklopropylmetyl-, 2-metoxyety 1-, skupinu S-oxidotiomorfo 1 ino~, skupinu 2-(metoxymetyl)-pyrolidino-, 4-hydroxy-piperidino- alebo 4-metoxy-piperidino-, aR° znamená skupinu cyklopropylmetoxy-, cyklobutyloxy- alebo cyklopentyloxy-, tetrahydrofman-3-yloxy, tenahydropyran-4-yloxy alebo tetrahydrofuran-Z-ylmetoxyskupinu, tautoméry uvedených zlúčenín, ich stereoizoméry a ich soli.Ako príklady najvýhodnej ších zlúčenin všeobecného vzorca (I) sa uvádzajúUvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno pripraviť napríklad ďalej uvedenými spôsobmi a) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II)(11),v ktorom R až R, A a X sú určené skôr,so zlúčenínou všeobecného vzorca (III) Zl-B-C-D-E (111), v ktorejB až E sú určené skôr, Z znamená vymeniteľnú skupinu, ako je atóm halogénu, napríklad atóm chlóru alebo brómu, alebo skupinu hydroxy.Reakcia sa voliteľne uskutoční v prostredi rozpúšťadla alebo v zmesí rozpúšťadiel, napríklad V prostredí metylénchloridu, dimetylfonnamidu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, benzénu/tetrahydroñiránu alebo dioxánu, vhodne v prítomnosti anorganickej alebo organickej zásady, voliteľne v prítomnosti vodu odnímajúceho činidla, vhodne pri teplote medzi -50 až 150 °C, výhodne pri teplotách medzi -20 a 80 °C.Reakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), v ktorej Z 1 znamená vymeniteľnú skupinu sa voliteľne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo v zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí metylćnchloridu, dimetylfonnamidu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydroftrránu, benzénu/tetrahydrofuránu alebo dioxánu,vhodne v prítomnosti terciárnej organickej zásady, ako je trietylamín, pyridín alebo Z-dimetylaminopyridín, v prítomnosti N-etyldiizopropylarninu (Hünigova zásada), pričom tieto organické zásady môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlá, alebo V prítomnosti anorganickej zásady, napriklad uhlíčitanu sodného, uhličitanu draselné 10ho alebo roztoku hydroxidu sodného, vhodne pri teplote medzi -50 až 150 °C, výhodne pri teplotách medziReakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), v ktorej Z znamená hydroxylovú skupinu sa výhodne uskutoční v prostredí vodu odnímajúceho činidla, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, hexametyldisílazánu,MN-dicyklohexylkarbodiinndu, N,N-dícyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxysukcínirnidu alebo l-hydroxy-benztriazolu a voliteľne navyše v prítomnosti 4-dimetylaminopyridínu, MN-karbonyldiinndazolu alebo trifenylfosfínu/chloridu uhličitého, vhodne V prostredí rozpúšťadla, napríklad v prostredí metylénchloridu, tetrahydrofuránu, dioxánu, toluénu, chlórbenzénu, dimetylsulfoxidu, etylénglykolmonometyléteru, etylénglykoldietyléteru, alebo sulfolánu a voliteľne v prítomnosti urýchľovača reakcie, napriklad 4-dirnetylarninopyrídínu, vhodne pri teplote medzi -50 až 150 °C, výhodne pri teplotách medzi -20 a 80 °C.b) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)Z 2 znamená vymeniteľnú skupinu, ako je atóm halogénu, substituovaná hydroxy- alebo sulfonylová skupina,napríklad atóm chlóru alebo brómu, skupinu metánsulfonyloxy- alebo p-toluénsulfonyloxy, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)H - E (v), v ktorom E znamená rovnaký zvyšok, ako bol určený pre E, ktorý je viazaný cez atóm dusíka so zvyškom D.Reakcia sa vhodne uskutoční v prostredí rozpúšťadla, napríklad v prostredí izopropanolu, butanolu, tetrahydrofuránu, dioxánu, toluénu, chlórbenzénu, dimetylformamidu, dirnetylsulfoxidu, metylénchloridu, etylénglykolmonometyléteru, etylénglykoldietyléteru alebo sulfolánu, vhodne v prítomnosti anorganickej alebo terciámej organickej zásady, ako je napríklad uhličitan sodný alebo hydroxid draselný, terciárna organická zásada napríklad trietylamín, alebo v prítomnosti N-etyldiizopropylamínu (Hünigova zásada), pričom tieto organické zásady môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlá, voliteľne aj v prítomnosti urýchľovača reakcie, ako je halogenid alkalického kovu, vhodne pri teplote medzi -20 až 150 °C, výhodne pri teplotách medzi -10 a 100 °C. Premenu možno uskutočniť tiež bez prítomnosti rozpúšťadla alebo v nadbytku použitej zlúčeniny všeobecného vzorca (V).Keď sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu, ktorá obsahuje skupinu amino-,alkylamino- alebo ímino, možno túto zlúčeninu premeniť acyláciou alebo sulfonáciou na zodpovedajúcu acyl- alebo sulfonylovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje skupinu amino-, alkylamino- alebo imino, možno premeniť alkyláciou alebo redukčnou alkyláciou na zodpovedajúcu alkylovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje karboxylovú alebo hydroxyfosforylovú skupinu, možno esterifrkácíou premeniť na zodpovedajúci ester všeobecného vzorca (I), alebo zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje karboxylovú alebo esterovú skupinu, možno premeniť reakciou s arnínom na zodpovedajúci amíd všeobecného vzorca (I).Dodatočné esteriñkácia sa voliteľne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí metylénchloridu, dimetylforrnamidu, benzénu, toluénu, chlórbenzćnu, tetrahydrofuránu, ben~ zénu/tetrahydroftuánu alebo dioxánu, alebo veľmi výhodne v prostredí príslušného alkoholu, voliteľne prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, alebo v prítomnosti vodu odnímajúceho čínidla, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórrnravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, chloridu fosforitého, chloridu fosforečnćho,MN-dicyklohexylkarbodiimidu, N,N-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxysukcíninridu alebo l-hydroxy-benztriazolu a voliteľne navyše v prítomnosti 4-dimetylaminopyridínu, MN-karbonyldiinridazolu alebo trifenylfosñnu/chloridu uhličitého, vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi O a 80 °C.Dodatočnú prípravu esteru možno uskutočniť tiež reakciou zlúčeniny, ktorá obsahuje skupinu karboxy alebo hydroxyfosforylovú skupinu, s príslušným alkylhalogenidomDodatočná acylácia alebo sulfonácia sa voliteľne uskutoční V prostredí rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad V prostredi metylénchlorídu, dimetylformamidu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydroñiránu, benzénu/-tetrahydrofuránu alebo dioxánu zodpovedajúcím acyl- alebo sulfonylderivátoní, voliteľne v prostredí organickej terciárnej zásady alebo v prítomnosti anorganickej zásady, alebo v prítorrmosti vodu odnímajúceho činidla, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, chloridu fosforitého,chloridu fosforečného, N,N-dicyklohexylkarbodiimidu, N,N-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxysukcínimidu alebo l-hydroxybenztriazolu a voliteľne navyše v prítomnosti 4-dimetylatninopyridínu, MN-karbonyldiimídazolu alebo trifenylfosñnu/chloridu uhličitého, vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 80 °C.Dodatočné alkylácia sa voliteľne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí metylénchlorídu, dímetylformamidu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, benzénu/tetrahydrofuránu alebo dioxánu, zodpovedajúcim alkylačným činidlom, ako je zodpovedajúci alkylhalogenid alebo ester kyseliny sulfónovej, napríklad metyljodidom, etylbrornidom, dimetylsulfátom alebo bezylchloridom, voliteľne v prítomnosti organickej terciámej zásady alebo v prítomnosti anorganickej zásady,vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 100 °C.Dodatočná redukčné alkylácia sa uskutoční príslušnou karbonylovou zlúčeninou, ako je formaldehyd,acetaldchyd, propiónaldehyd, acetón alebo butyraldehyd v prítomnosti komplexného kovového hydridu, ako je hydrid bórito-sodný, hydrid bórito-lítny, hydrid triacetoxybórito-sodný alebo kyanohydrid bórito-sodný,vhodne pri pH 6 až 7 pri teplote miestnosti alebo v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora, napriklad vodikom v prítomnosti paládía na uhlíku pri tlaku vodíka 0,1 až 0,5 MPa (l až 5 bar). Metyláciu možno tiež uskutočniť v prítonmosti kyseliny rnravčej ako redukčného činidla pri zvýšených teplotách, napríklad pri teplote medzi 60 a 120 °C.Dodatočné amidácia sa uskutoční reakciou zodpovedajúceho reaktívneho derívátu kyseliny uhličitej s príslušným arnínom, voliteľne v prostredí rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí metylénchlorídu, dimetylformamidu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, benzénu/tetrahydrofuránu alebo dioxánu, pričom použitý amín môže slúžiť súčasne ako rozpúšťadlo, ďalej voliteľne v prítomnosti organickej terciárnej zásady alebo v prítomnosti anorganickej zásady, so zodpovedajúcou kyselinou uhličitou v prítomnosti vodu odnímajúceho činidla, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlónnravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, MN-dicyklohexyllçarbodiimidu, N,N-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxysukcínimidu alebo l-hydroxy-benztriazolu a voliteľne navyše aj v prítomnosti 4-dimetylaminopyridínu, MN~karbonyldiimidazolu alebo trifenylfosfmu/chloridu uhličitého,vhodne pri teplotách medzi O a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 80 °C.V doteraz opísaných premenách možno v priebehu reakcie voliteľne chrániť uvedené reaküvne skupiny,napríklad skupiny hydroxy-, karboxy-, fosfono-, O-alkylfosfono-, amino-, alkylarnino- alebo imino- bežnými ochrannými skupinami, ktoré sa po reakcii opäť odštiepia.Napriklad, ochrannou skupinou pre skupinu hydtoxy môže byť skupina trimetylsilyl-, acetyl-, benzoyl-,metyl-, etyl-, terc-butyl-, trityl-, benzyl- alebo tetrahydropyranyL,ochraimou skupinou pre skupinu karboxy- môže byť skupina trimetylsilyb, metyl-, etyl-, terc-butyl-, benzylalebo tetrahyrlropyranyL,ochranné skupiny pre skupinu fosfono- môžu byť skupina alkyl-, napríklad metyl-, etyl-, izopropyl- alebo nbutyl-, skupina fenyl- alebo benzyl-,ochranné skupiny pre skupinu amino-, alkylarnino- alebo imino- môžu byť skupina formyl-, acetyl-, trifluóracetyl-, etoxykarbouyb, terc-butoxykarbonyb, benzyloxykarbonyb, benzyl-, metoxybenzyl- alebo skupina 2,4-dimetoxybenzyl- a ďalej, pre skupinu amino- aj skupina ťtalyląKtorúkoľvek z použitých ochranných skupín možno voliteľne následne odštiepiť, napriklad hydrolýzou vo vodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, v zmesi izopropanolu a vody, kyseliny octovej a vody, tetrahydrofuránu a vody, alebo dioxánu a vody, v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny trifluóroctovej, kyseliny chlorovodikovej alebo kyseliny sírovej, alebo v prítorrmosti zásad alkalických kovov, napríklad hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, alebo aproticky, napríklad v prítomnosti jódtrimetylsilánu, pri teplotách medzi 0 a 120 °C, výhodne pri teplotách medzi 10 a 100 °C.Skupiny benzyl, metoxybenzyl alebo benzyloxykarbonyl sa odštiepia napríklad hydrogenolyticky, napríklad vodíkom v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium na aktívnom uhlí v prostredi vhodného rozpúšťadla, napríklad metanolu, etanolu, octanu etylnatého alebo ľadovej kyseliny octovej, voliteľne s prídavkom kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodikovej, pri teplotách medzi 0 a 100 °C, výhodne ale pri teplotách medzi 20 a 60 °C a pod tlakom vodíka približne 0,1 až 0,7 MPa (l až 7 bar), výhodne ale pod tlakom 0,3 až 0,5 MPa (3 až 5 bar). Skupinu 2,4-dimetoxybenzyl možno ale výhodne štiepiť v kyseline trifluóroctovej v prítonmosti anizolu.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/551, A61K 31/541, A61K 31/517, C07D 405/00, C07D 403/00, C07D 239/00, A61K 31/5375, C07D 401/00, A61P 1/00, C07D 215/00, C07D 413/00, A61P 11/00, A61P 35/00

Značky: obsahom, zlúčeniny, bicyklické, farmaceutický, přípravy, použitie, prostriedok, spôsob, heterocyklické

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/26-287010-bicyklicke-heterocyklicke-zluceniny-sposob-ich-pripravy-farmaceuticky-prostriedok-s-ich-obsahom-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie</a>

Podobne patenty