Farmaceutický prostriedok na orálne podávanie v tuhej forme obsahujúci kryštalickú polymorfnú hydrochloridovú soľ N-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu a jeho použitie

Je ešte 18 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísaný je farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje stabilnú polymorfnú B formu hydrochloridovej soli N-(3-etinylfenyl)-6,7-bis(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu, a jeho použitie na liečenie hyperproliferatívnych porúch, ako sú napríklad rakoviny.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka farmaceutického prostriedku na orálne podávanie V tuhej forme, ktorý obsahuje kryštalickú polymorfnú hydrochloridovú soľ N-(3-etíny 1 feny 1)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu a jeho použitia.Táto prihláška vynálezu nárokuje výhody US predbežnej prihlášky vynálezu č. 60/206,420, podanej 23. mája 2000, US predbežnej prihlášky vynálezu č. 60/193,191, podanej 30. marca 2000 a US predbežnej prihlášky vynálezu č. 60/ 164,907, podanej 11. novembra 1999.N-(3-Etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamín, bud v jeho hydrochloridovej, alebo mesilátovej forme, alebo v bezvodej a hydrátovej fonne, je užitočný na liečenie hyperproliferatívnych porúch u cicavcov, ako je napríklad rakovina u cicavcov.US Patent č. 5,747,498, vydaný 5. mája 1998, ktorý je včlenený v tomto dokumente pomocou odkazu v celosti, opisuje v príklade 20 6,7-bis-(2-metoxy-etoxy)-chinazo 1 ín-4-yl-(3-etinylfeny 1)amín, hydrochlorid,ktorý tento patent opisuje ako ínhibítor erbB rodiny onkogenických a protoonkogenických bielkovinových tyrozín-kináz, ako je napríklad receptor epidemiálneho rastového faktora (EGFR), a je preto užitočný na liečenie proliferatívnych porúch u ľudí, ako je napríklad rakovina.Mesilátová forma, opísaná V PCT Medzinárodnej publikácií č. W 0 99/55683 (PCT/1 B 99/00612, podanej 8. apríla 1999), ktorej úplné zistenia sú včlenené v tomto dokumente pomocou odkazu, označená bežným označením a uvedená vo vzorci (1)je užitočná na liečenie proliferatívnych porúch a výhodne pri parenterálnych spôsoboch podávania, v porovnaní s hydrochloridovou zlúčeninou, t. j. s väčšou účinnosťou v roztoku.Mesilátové zlúčeniny sú rozpustnejšíe vo vodných zmesiach než hydrochloridová zlúčenina a teda mesilátové zlúčeniny sa ľahko dodávajú pomocou parenterálnych spôsobov podávania. Hydrochlorídová zlúčenina je však výhodná z hľadiska tuhej formy podávania, ako sú napríklad tablety a orálne podávanie.Tento vynález sa týka farmaceutického prostriedku prispôsobeného na orálne podávanie v tuhej forme,ktorý obsahuje kryštalickú polymorfnú hydrochloridovú sol N-(3-etinylfeny 1)-6,7-bís-(2-n 1 etoxyetoxy)-4-chinazolínamínu označenú ako B polymorfnú formu, ktorá má röntgenový práškový difrakčný obrazec, ktorý má charakteristické piky vyjadrené v stupňoch 2-teta pri približne 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10,22,98, 24,46, 25,14 a 26,91, ktorá neobsahuje A polymorfnú formu, a farmaceutický prijateľný nosič.Vynález opisuje kryštalickú polymorfnú formu hydrochloridovej soli N-(3-etiny 1 feny 1)-6,7-bís(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu označenú ako B polyrnorfná forma, ktorá má röntgenový práškový difrakčný obrazec, ldorý má charakteristické piky vyjadrené v stupňoch Z-teta pri približne 6,26, 12,48, 13,39, 16,96,20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 a 26,91, ktorý je v podstate bez polyrnorfnej formy označenej ako A polymorfná forma. Táto polymorfná forma je tiež charakterizovaná. röntgenovým práškovým difrakčným obrazcom uvedeným na obrázku 3.Polymorfná forma označená ako B polymorfná forma môže byť v podstate čistá forma, vzhľadom na A polymorfnú formu.Vynález tiež opisuje zmes, ktorá obsahuje kryštalickú polymorfnú formu hydrochloridovej soli N-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínaminu, ktorá má röntgenový práškový difrakčný obrazec, ktorý rná charakteristické piky vyjadrené v stupňoch 2-teta pri približne 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 1022,98, 24,46, 25,14 a 26,91. Hydrochlorídová soľ N-(3-etiny 1 feny 1)-6,7-bís-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu tiež má röntgenový práškový difrakčný obrazec, ktorý má charakteristické píky vyjadrené v stupňoch 2 »teta pri približne hodnotách uvedených v tabuľke 3 alebo v tabuľke 4.N-(S-Etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolinarnín, hydrochlorid, v polymorfnej B forme môže byť charakterizovaný röntgenovýrn práškovým difrakčným obrazcom uvedeným na obrázku 3.Vynález tiež opisuje zmes, ktorá obsahuje kryštalickú polymorfnú formu hydrochloridovej soli N-(3-etinylfenyl)-6,7-bís-(2-Inet 0 Xyet 0 xy)-4-chinazolínamínu, označenú ako B polymorfná forma, ktorá má röntgenový práškový difrakčný obrazec, ktorý má charakteristické píky vyjadrené V stupňoch 2-teta pri približne 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 a 26,91 v B polymorfnej forme vzhľadom na A polymorfnú formu, ktoré je najmenej 70 hmotnostných. Táto zmes môže obsahovať najmenej 75 hmotnostných polymorfnej formy B najmenej 80 hmotnostných polymorfnej formy B najmenej 85 hmotnostných polymorfnej formy B najmenej 90 hmotnostných polymorfnej formy B najmenej 95 hmotnostných polymorfnej formy B najmenej 97 hmotnostných polymorfnej formy B najmenej 98 hmotnostných polymorfnej formy B alebo najmenej 99 hmotnostných polymorfnej formy B, vzhľadom na A polymorfnú formu.Vynález ďalej opisuje spôsob výroby polymorfnej fonny B hydrochloridovej soli N-(3-etinylfeny 1)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu pomocou rekryštalizácie N-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazo 1 ínamínu, hydrochlorídu, v rozpúšťadle, ktoré obsahuje alkohol a vodu.Tento spôsob rekiyštalizácie môže zahrnovať krokya) zahrievanie pod refluxom zmesi alkoholu, vody a hydrochloridovej solí N-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazo 1 ínamínu, až kým sa nevytvon roztokb) ochladenie roztoku na teplom medzi asi 65 a 70 °Cd) zrážanie polymorfnej formy B pomocou ďalšieho ochladenia vyčíreného roztoku.V tomto spôsobe sa N-(3-etinylfenyl)-6,7-bis(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamín, hydrochlorid, pripravuje pomocou laokovkopulovanie zlúčeniny vzorca (6)(6) so zlúčeninou vzorca (4) Cl O x) łĺgC/ KAG N(4)« Zlúčenina vzorca (6) sa pripravuje reagovaním zlúčeniny vzorca (5) CH 3 CH 3 ž OHv suspenzii alkalického kovu v rozpúšťadle a za zahrievania. Zlúčenina vzorca (4) sa pripravuje chlórovaním zlúčeniny vzorca (3)Vynález tiež opisuje farmaceutický prostriedok určený na liečenie hyperproliferatívnych porúch u cicavcov, ktorá v podstate obsahuje terapcutícky účinné množstvo polymorfnej formy B a farmaceutický prijateľný nosič.Farmaceutický prostriedok je upravený na orálne podávanie. Môže byť vo forme tabliet.Vynálcz tiež opisuje farmaceutický prostriedok na použitie na liečenie hyperprolifcratívnych porúch u cicavcov, ktorý zahrnuje terapcutícky účinného množstvo polymorfnej formy B.Toto použitie môže byť určené na liečenie rakoviny vybranej z rakoviny mozgu, dlaždicových buniek,močového mechúra, žalúdka, pankreasu, prsníka, hlavy, hrdla, pažeráka, prostaty, hrubého čreva a konečníka, pľúc, obličiek, vaječníkov, gynekologických rakovín a rakoviny štítnej žľazy.Toto použitie môže tiež byť určené na liečenie rakoviny vybranej zrakoviny nemalých buniek pľúc(NSCLC), ťažko liečiteľnej rakoviny vaječníkov, rakoviny hlavy a hrdla, rakoviny hrubého čreva a konečníka a rakoviny obličiek.Pri tomto použití môže byť terapcutícky účinné množstvo od asi 0,001 do asi 100 mg/kg/deň, alebo od asi 1 do asi 35 mg/kg/deň.Pri tomto použití môže terapcutícky účirmé množstvo tiež byť od asi 1 do asi 7 000 mg/deň od asi 5 do asi 2 500 mg/deň od asi 5 do asi 200 mg/deň alebo od asi 25 do asi 200 mg/deň.Vynález ďalej opisuje použitie na liečenie hyperprolíferatívnych porúch u cicavcov, kde terapcutícky účinné množstvo polymorfnej formy B je podané cicavcom v kombinácii s protirakovinovým činidlom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z rnitotických inhibitorov, alkylačných činidiel, anti-metabolitov, interkalačných antibiotík, inhibitorov rastového faktora, inhibitorov bunkovćho cyklu, enzýmov, inhibitorov topoizomerázy, modiñkátorov biologickej odozvy, anti-hormónov a anti-androgénov.Ešte ďalej vynález opisuje spôsob výroby farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje kryštalickú polymorfnú formu hydrochloridovej soli N-(3-etinylfeny 1)-6,7-bis-(Z-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu, označenú ako B polymorfná forma, ktorá má röntgenový práškový difrakčný obrazec, ktorý má charakteristické píky vyjadrené v stupňoch 2-teta pri približne 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 a 26,91,ktorý zahrnuje zmiešavanie kryštalickej polymorfnej fonny označovanej ako B polymorfná forma s nosičom.Týmto nosičom môže byť farmaceutický prijateľný nosič.Vynález tiež opisuje spôsob prípravy polymorfnej formy B N-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínarnínu, hydrochloridu, ktorý zahrnuje krok rekryštalizovania N-(3-ctinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu, hydrochloridu, v rozpúšťadle, ktoré obsahuje alkohol.Pri tomto spôsobe rozpúšťadlo môže ďalej obsahovať vodu.Pri tomto spôsobe sa N-(3-etinylfenyl)-ój-bis-(Z-mctoxyetoxy)-4-chinazolínamín, hydrochlorid, pripravuje pomocou kopulovania zlúčeniny vzorca (6)so zlúčeninou vzorca (4)Pri tomto spôsobe sa zlúčením vzorca (6) pripravuje reagovaním zlúčeniny vzorca (5)v suspenzii alkalického kovu v rozpúšťadle a za zahríevania. Pri tomto spôsobe sa zlúčenina vzorca (4) pripravuje chlórovaním zlúčeniny vzorca (3)Vynález ďalej opisuje spôsob výroby polyrnorfnej formy B podľa nároku 1, ktorý zahrnuje kroky a) substitučnú chloráciu východiskovej chinazolíiramínovej zlúčeniny vzorca (3)(3), ktorá má hydroxylovú skupinu, čím sa poskytne zlúčením vzorca (4)4) pomocou jej reakcie v rozpúšťadlovej zmesi tionylchloridu, dichlórmctánu a dimetyl-formamidu, b) prípravu zlúčeniny vzorca (6)in sítu z východiskového materiálu zlúčeniny vzorca (5)

MPK / Značky

MPK: A61P 43/00, A61K 38/55, B01D 9/00, C07D 239/00, A61K 9/20, A61P 37/00, A61K 39/395, A61K 31/505, A61K 45/00, A61P 35/00, A61K 31/517, A61P 9/00, A61K 38/43

Značky: orálne, prostriedok, použitie, hydrochloridovú, n-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu, formě, tuhej, kryštalickú, farmaceutický, polymorfnú, podávanie, obsahujúci

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/26-286995-farmaceuticky-prostriedok-na-oralne-podavanie-v-tuhej-forme-obsahujuci-krystalicku-polymorfnu-hydrochloridovu-sol-n-3-etinylfenyl-67-bis-2-metoxyetoxy-4-chinazolinaminu-a-jeho-pouz.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutický prostriedok na orálne podávanie v tuhej forme obsahujúci kryštalickú polymorfnú hydrochloridovú soľ N-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu a jeho použitie</a>

Podobne patenty