Komplexy kaskádových polymérov, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok tieto látky obsahujúci

Je ešte 18 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Komplexy kaskádových polymérov obsahujú: a) komplexotvorné ligandy všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená dusík obsahujúci kaskádové jadro bazálnej multiplicity, X a Y znamenajú nezávisle od seba priamu väzbu alebo kaskádovú reprodukčnú jednotku reprodukčnej multiplicity x, prípadne y, Z a W znamenajú nezávisle od seba kaskádovú reprodukčnú jednotku reprodukčnej multiplicity z, prípadne w, K znamená zvyšok komplexotvornej látky, a znamená číslo 2 až 12, a x, y, z a w znamenajú nezávisle od seba číslo 1 až 4, s tým obmedzením, že aspoň dve reprodukčné jednotky sú rôzne a pre produkt platia multiplicity 16 <= a . x . y . z . w <= 64, b) aspoň 16 iónov prvkov poradových čísel 20 až 29, 39, 42, 44 alebo 57 až 83, c) prípadne katióny anorganických a/alebo organických báz, aminokyselín alebo amidov aminokyselín, ako i d) prípadne acylované terminálne aminoskupiny, ktoré sú cennými látkami na diagnostiku a terapiu. Ďalej je opísaný spôsob výroby týchto látok, ich použitie a farmaceutické prostriedky obsahujúce komplexy polymérov.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka nových komplexov kaskádových polymérov, prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny. použitia komplexov v diagnostike a terapii, ako i spôsobu výroby týchto zlúčenín a prostriedkov.Občas klinicky používané kontrastné prostriedky pre modemé zobrazujúce postupy, totiž jadrovú spinovú tomograñu (MRI) a počítačovú tomografiu (CT) (Magnevist®,Pro Hance®, U 1 travisť® a Omniscan® ) sa rozptyľujú v celom extracelulárnom priestore tela (intravazálny priestor a intersticium). Tento priestor rozptýlenia zahrnuje asi 20 objemu tela.Extraceluláme MRI-kontrastné prostriedky boli klinicky s úspechom použité najprv pri diagnostike mozgových a spinálnych procesov ochorenia, lebo sa tu vyskytuje celkom zvláštna situácia so zreteľom na regionálny priestor rozptýlenia. V mozgu a vmieche nemôžu mimobunkové látky opustiť v zdravom tkanive na základe bariéry krv - mozog vnútrocievny priestor. Pri chorobných procesoch s poruchami tejto bariéry krv - mozog (napríklad malígne nádory, zápaly, myelopatické ochorenia a podobne). vznikajú vnútri mozgu potom oblasti so zvýšenou priepustnost°ou (permeabilitou) ciev pre tieto mimobunkové kontrastné látky (Schmiedl a kol., MRl of blood-brain barrier permeability in astrocytic gliomas application of small and large molecular weight contrast media, Magn. Reson. Med. 22,288, 1991). Využitím tohto porušenia permeability ciev môže byt vo vysokom kontraste rozpoznateľné chore tkanivo v porovnaní so zdravym tkanivom.Okrem mozgu a miechy však takáto bariéra penneability pre uvedené kontrastné látky neplatí (Canty a kol First-pass entry of nonionic agent into the myocardial cxtravascular space. Effects on radiographic estimatc of transit time and blood volume, Circulation 84, 2071, 1991). Tým nie je obohatenic kontrastného činidla už závislé od permeability ciev. alebo iba od veľkosti mimobunkového priestoru zodpovedajúcich tkanív. Ohraničenie ciev vzhľadom kintertinálnemu priestoru nieje pri použití týchto kontrastných látok možné.Obzvlášť pre zobrazenie ciev by malo zvláštny vyznam, aby sa kontrastná látka rozptýlila výlučne do priestoru ciev. Takýto blood-pool-agenť by mal umožňovať s pomocou jadrovej spinovej tomogralie oddeliť dobre prekrvené tkanivo od tkaniva zle prekrvenćho, a tým diagnostikovat ischémiu. Tiež tkanivá náchylné na infarkt by sa mali vymedzit na základe svojej anćmie od ostatného zdravého alebo ischemického tkaniva, ked sa použije vazálna kontrastná látka. Toto je obzvlášť dôležité, ked ide napríklad o to. rozlíšit srdcový infarkt od ischémie.Doteraz sa musí väčšina pacientov, u ktorých je podozrenie na Kardiovaskulárne ochorenie (tieto ochorenia sú častou príčinou úmrtí v západných priemyselných krajinách), podrobiť náročnému diagnostickému vyšetreniu. V angioterapii sa vsúčasnej dobe využíva röntgenová diagnostika pomocou jód obsahujúcich kontrastných látok. Tieto vyšetrenia sú spojené s rôznymi nevýhodami, napriklad s rizikom zaťaženia žiarením. ako i s nepríjemnosťami a zaťaženiami. ktoré predovšetkým vznikajú tým, že jód obsahujúce kontrastné látky v porovnaní s NMR - kontrastnýmí látkami sa musia použit v podstatne vyššej koncentrácii.Existuje teda potreba NMR - kontrastných činidiel, ktoré môžu označovať cievny priestor (blood-pool-agent). Tieto zlúčeniny by sa mali vyznačovať dobrou znášanlivosťou a vysokou účinnosťou (vysoký stupeň signálnej intenzity pri MR 1).l( vyriešeniu aspoň časti tohto problému použitím komplexotvorných činidiel, ktoré sú viazané na makromolekuly alebo biomolekuly. sa približilo iba veľmi obmedzene.Tak nie je napríklad počet paramagnetických centier v komplexoch. ktore sú opísané vljurópskych patentových prihláškach č. 0 088 695 a 0 150 844. dostatočný na prijateľnú tvorbu obrazu.Ked sa zvyšuje počet potrebných kovových iónov viacnásobným zavedením komplexotvorných jednotiek do makromoleku 1 árnej biomolekuly, je to spojene s netolerovateľným ovplyvnením atinity a/alebo špecifickosti tejto biomo 1 ekuly(J.Nucl. Med. 24, 1158 (1983.Makromolekuly môžu byt všeobecne vhodné ako kontrastné látky pre angiografiu. Albumín-GdDTPA (Radiology 1987. 162. 205) napríklad však má 24 hodín po intravenóznej aplikácii pri krysách obohatenie v tkanive pečene,ktore je prakticky 30 dávky. Okrem toho je za 24 hodin eliminovaných iba 20 dávky.Makromolekulárny polylyzin-(idDTPA (Európska patentová prihláška 0 233 619) sa ukázal rovnako schopný ako blood-pool-agcnt. Táto zlúčenina sa skladá podľa podmienok prípravy zo zmesi molekúl rôznej veľkosti. Pri vylučovacích pokusoch na krysách sa mohlo ukázať, že tieto makromolekuly sa vylučujú glomerulámou filtráciou obličkami nezmenené. Podľa podmienok syntézy môže polylyzín-GdDTPA ale tiež obsahovat take molekuly. ktoré sú tak veľké. že pri glomerulárnej ñltrácii kapilárami ľadvin nemôžu prejsť, a tak v tele zostávajú.Tiež boli opísane makromolekulame kontrastné látky na báze uhľohydrátov, napríklad dextránu (Európska patcntová prihláška, publikačné číslo 0 326 226). Nevýhoda týchto zlúčenín spočíva v tom, že tiež obsahujú iba asi 5 signál zosilňujúcich paramagnetických katiónov.V Európskej patentovej prihláške č, O 430 863 opísane polyméry predstavujú už krok na ceste k blood-pool-agents,pretože už nemajú charakteristickú heterogenitu pre uvažované polyméry vo vzťahu k veľkosti a molekulovej hmotnosti molekúl. Zostáva však stále otvorená požiadavka so zreteľom na budúcu úplnú vylúčiteľnost. znášanlivosť a/alebo účinnosť.Vyvstáva teda úloha pripraviť na použitie nové diagnostické prostriedky. najmá na rozpoznanie a lokalizáciu ochorenia ciev. ktoré by nemali uvádzané nedostatky. Táto úloha je riešená predloženym vynalezom.Zistilo sa. že komplexy, ktoré pozostávajú z dusík obsahujúcich kaskádových polymérov, opatrených komplexotvornými ligandmi. aspoň 16 iónov prvku s poradovým číslom 20 až 29. 30, 42. 44 alebo 57 až 83. ako i prípadne katiónov anorganických a/alebo organických báz. aminokyselin alebo amídy aminokyselín a ktoré prípadne obsahujú acylovane aminoskupiny, sú prekvapujúco výborne vhodné na NMR- a rentgenovú diagnostiku bez toho. aby mali uvcdené nevýhody.Predmetom predloženého vynálezu sú komplexy kaskádových polymerov všeobecného vzorca(l)A znamená dusík obsahujúci kaskádovć jadro bazálnej multiplícíty aX a Y znamenajú nezávisle od seba priamu väzbu alebo kaskádovú reprodukčnú jednotku reprodukčnej multiplicíty x, prípadne y, Z a W znamenajú nezávisle od seba kaskádovú reprodukčnújednotku reprodukčnej multiplicity z, prípadne w, I( znamená zvyšok komplexotvomej látky, a znamená číslo 2 až 12 ax, y, z a w znamenajú nezávisle od seba číslo 1 až 4,s tým obmedzením, že aspoň dve reprodukčne jednotky sú rôzne a že pre produkt platia multiplicityAko kaskádove jadrá A sú vhodné2/N-M M-NQ z u j U r -Głi- u P IU z/NM M-Nhz U u / Fł cwN xu am a n znamenajú číslo l až 10,p znamená číslo 0 až 10, Ul znamená Q alebo E, U 2 znamená QZ alebo E, E znamená skupinuo znamená číslo 1 až 6, Q znamená vodíkový atóm alebo Q aQZ znamená priamu väzbu, M znamená alkylénový reťazec s l až 10 uhlíkovými atómami, ktorý je prípadne prerušený 1 až 3 kyslíkovými atómami a/alebo je prípadne substituovaný 1 až 2 oxoskupínami aR° znamená rozvetvený alebo nerozvetvený alkylový zvyšok s l až 10 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, aminoskupínu, skupinu karboxylovej kyseliny alebo skupinupričom počet Qz zodpovedá bazálnei multiplicite a. Najjednoduchší prípad kaskádového jadra predstavuje dusíkový atóm, ktorého tri väzby (bazálna multiplicita a ľ 3) sú v prvej vnútomej vrstve (generácia l) obsiahnuté troma reprodukčnými jednotkami X, prípadne Y (keď X znamená priamu väzbu), prípadne Z (keď X a Y znamenajú priamu väzbu) inak formulovanć tri vodíkove atómy zodpovedajúceho kaskádového štartéra amoniaku A(H) NH,sú substituovanć troma reprodukčnými jednotkami X, prípadne Y, prípadne Z. V kaskádovom jadre obsiahnutý počet Q dáva pritom opäť bazálnu multiplicitu a. Reprodukčnć jednotky X, Y, Z a W obsahujú skupiny-NQlQZ, pričom Ql znamená vodíkový atóm alebo QZ a QZ znamená priamu väzbu. V reprodukčnej jednotke (napríklad X) obsiahnutý počet Qz Zodpovedá reprodukčnej multiplicite tejto jednotky napríklad x v prípade X). Produkt všetkých multiplicít a.x.y.z.v udáva počet vkaskádovom polyméri viazanych komplexotvomých zvyškov K. Polyméry podľa predloženého vynálezu obsahujú najmenej 16 a najviac 64 zvyškov K v molekule, ktoré môžu viazaťjedcn až maximálne tri (v prípade dvojmocných iónov), výhodnejeden ión, prvku uvedených poradových čísel.Posledná generácia, to znamená na komplexotvornć zvyšky K viazaná reprodukčnájednotka W, je pripojená na l( cez NH-skupiny (-NQQ 2 s Q vo význame vodíkovćho atómu a QZ priama väzba), zatial čo predchádzajúce reprodukčne jednotky môžu byť navzájom spojene ako cez skupiny -NHQZ (napríklad acylačnými reakciami), tak tiež ccz skupiny NQlQZ (napríklad alkylačnými rcakciami).Komplexy kaskádových polymćrov podľa predloženého vynálezu majú maximálne 10 generácií (to znamená, že môže byt prítomná viac ako ibajedna reprodukčná jednotka X, Y a Z v molekule), výhodne však 2 až 4 generácie. pričom aspoň dve z reprodukčných jednotiek v molekule sú rôzne.Ako výhodne kaskádové jadra A je možne uviest také. ktore spadajú pod uvedene všeobecne vzorce, keďAko ďalšie výhodne kaskádove štartery A(H), jc možne napríklad uviesť(v zátvorke je uvedená bazálna multiplícíta a, udaná pre prípad nasledujúcej monosubstitúcie, prípadne disubstitúcie, slúžiace na stavbu nasledujúcich generácií).tris(aminoetyl)amín (a 6. príp. 3),tris(aminopropyl)amín (a 6. prípt 3),dietyléntriamín (a 5, príp. 3). trietylćntriamín (a 6, príp. 4),tetraelylénpentamín (a ľ 7, príp. 5). l,3,S-tris(aminometyl)benzćn (a 6, príp. 3). triamid kyseliny trimezínovej (a z 6, príp. 3). l,4,7-triazacyk 1 ononán (a 3), l,4,7, l O-tetraazacyklododekán (a z 4), l ,4,7, l 0,1 3-pentaazacyklopenta dekan (a 5), l,4,8.l l-tetraazacyklotetradekán (a 4), 1,4,7, l 0, l 3, l ó-hexaazacyklookta dekán (a 6),147,10, l 3,l 6,l 9,22,25,28-deaaza cyklotriakontán (a 10) tctrakis(aminometyl)mctán (a 8, príp. 4),l,1,-tris(amínometyl)etán (a Z 6. príp. 3). tris(aminopropyl)nitrometán (a 6, príp. 3).Je potrebne poukazat na to, že definícia ako kaskádovć jadro A, a tým delenie kaskádového jadra a prvej reprodukčnej jednotky je čisto formálna, a tým môže byt zvolená nezávisle od skutočnej syntetickcj stavby požadovaných komplexov kaskádových polymćrov. Tak sa môže považovať napríklad v príklade 4 použitý tris(aminoetyl)amín ako samotný ako kaskádovćjadro A (pozri ako prvý pre A uvedený všeobecný vzorce, kde m n p 1, UI E s o l a U UZ Ql), ale tiež ako dusíkový atóm ( kaskádove jadro A), ktorý má ako prvá generácia tri reprodukčné jednotky vzorca(pozri definícia E). Kaskádové reprodukčnćjcdnotky X, Y. Z a W sú nezávisle od seba určené vzorcom E-CO L T U a / U N Uz Y pričom Ul znamená Q alebo E,UZ znamena Qz alebo E,E znamená skupinu 1o znamená číslo l až 6, Q znamena vodíkový atóm alebo QZ aQ znamená priamu väzbu, U 3 znamená alkylěnovy reťazec s l až 20 uhlíkovými atómami, ktorý je prípadne prerušeny l až 10 atómami kyslíka a/alcbo jednou až dvoma skupinami -N(CO)q-R 3, jednýmaž doma fenylćnovými a/alebo jedným až dvoma fenyléno- -CONH-C 5 H 4-CHCH 2 CON(CH 2 CH 2 N)22 -COCHxylovými zvyškami a/alebo je prípadne substituovaný jed- (NH-)CH(COOH)NH- -COCH(N)CH(COOH)N nou až dvoma oxoskupinami, tioxoskupinami, karboxyskupinami, alkylkarboxyskupinami s 1 až S uhlíkovými atómami v alkyle, alkoxyskupinamí s 1 až 5 uhlíkovýmí atómami, hydroxyskupinami alebo alkylovými skupinami s l až 5 uhlíkovými atómami, pričomR 2 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná l až 2 hydroxyskupinami alebo jednou karboxylovou skupinou, COND-lZG-QNH laL znamená vodíkový atóm alebo skupinu coN(c-1,o-I,N) 1 U mgąaoa-QOONH u N/ oonicąmzw) z U CONÚHGĚNHŘV znamená metínovú skupinu sCH, ked súčasne U znamená priamu väzbu alebo skupinu M a Us má význam skupinu U 3, alebo mmcHp-ANH- 2ked súčasne U a US sú identické a znamenajú priamu väzbu alebo skupinu M. cůNlů-lzüłzNH-ląVýhodné kaskádovć reprodukčne jednotky X, Y, Z a W sú také, pri ktorých v uvedených všeobecných vzorcoch -OOCHF-HCONH znamená-COCHT, -CHzCl-Ir, CONHC 6 H 4, -COCHZCHZCG,-COCH 2-CH 2 CH 2 C 0-, -COCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CO-,zvyšok U priamu väzbu alebo skupinu -CHZCOą commzmzm) zvyšok US priamu väzbu alebo skupiny -(CH 2)., -CH 2 CO-,-CH(COOH)-, CHZOCHZCHT, -CHzCól-lr, mmzwaoomAko príklady uvedených kaskádových produkčných WQ jednotiek X, Y, Z a W možno uviesť OCH NH

MPK / Značky

MPK: A61K 49/04, A61K 49/00

Značky: tieto, výroby, kaskádových, komplexy, polymérov, spôsob, farmaceutický, látky, obsahujúci, prostriedok

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/26-283838-komplexy-kaskadovych-polymerov-sposob-ich-vyroby-a-farmaceuticky-prostriedok-tieto-latky-obsahujuci.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Komplexy kaskádových polymérov, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok tieto látky obsahujúci</a>

Podobne patenty