Způsob výroby nových cefalosporinových derivátů

Číslo patentu: 268549

Dátum: 14.03.1990

Autori: Yamaguchi Totaro, Wagatsuma Mitsuyoshi, Oine Toyonari

Je ešte 18 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Vynález se týká způsobu výroby nových cefnlosporínových derívátů obecného vzorce IR 2 e R 3 znamená nlkylthioskupinu o Í už 4 ntonech uhlíku, popřípldě substituovnnou hydroxyskupinou, Iormylnninoakupinou nebo karboxylovou akupinou, dále sulfnmoylovou skupinu, alkylaulfonylovou skupinu o 1 až 4 atonech uhlíku, aulfcskupinu, aminoskupinu, popřípadě substituovnnou fornylovou skupinou, alkanoylovou skupinou o 1 už 4 atomech uhlíku,hydroxya 1 kanoy 1 ovou skupinou o 2 až 4 ntonech uhlíku, knrbnmoylovon skupinou, alkylsulfonylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo lkylovým zbytkem o 1 až 4 utomech uhlíku, dále nlkylový zbytek o 1 už 4 ltomech uhlíka, popřípadě substituovaný alkyltbioskupinou o 1 až 4 atomech uhlíka, aminoakupínou nebo tormylnminoakupinou, dále Atom hnlogenu, knrboxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu o 1 už 4 ato~ mech uhliku, přičemž druhý ze subatítuentůR 2 n R 3 znamená Atom vodiku, karbanoylovou skupinu, nminoskupinu, popřípadě subatituovnnou formylovou skupinou, nlknnoylovou skupinou o 2 až 4 atomech uhlíka. hydroxyalkanoylovou skupinou o 2 až 4 atonech uhlíku, karbamoylovou skupinou, ąllqyleulfonylovou skupinou o 1 až 4 tonech uhlíku nebo ulkylovýu zbytken o 1 už 4 ntouech uhľíku, dále alkylový zbytek o 1 už 4 ltonech uhlíku nebo hydroxynlkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, neboR 2 n R 3 společně tvoří alkylenový zbytek o 3 až 5 atouech uhlíku,jakož 1 solí těchto sloučenin.Řada cefnloaporinových derivátů je známa jako nntibakteriální látky. Nlpřĺklad v evropském pntentovéu spisu č. 101 265 se popiaují 75 ~Ž-(2-aminothiazol-4-yl)ncetnmidoceI 1 oaporinové aloučeniny, jako B-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-K 2-oxopyrrolidin-3-y 1)oxy 1 minoncetamidq-3-(1-pyridinio)-methyg-3-cererem-4-karboxylát 1 odpovídající 3-C(3-nebo-4-hydroxymethyl-1-pyridinio)nethy 1 a 3-(4-k 1 rbąmoy 1-1-pyridinio)metby 1 deriváty.Nyní bylo prokázáno, že ve srovnání s látkami, uvedenými ve avrchu zmíněném evropském pntentu mají nově cefaloaporinově deriváty, získaná způsobem podle vynálezun jejích soli sílnější Antimikrobiální účinnost proti široké škále mikroorganismů včetně gram-poaitivních I grnm-negativních bukterií a je možno je užít jako velmi dobré nntibakteriální prostředkyÄ Sloučeniny obecného vzorce I A jejich soli je tedy možno užít k léčbě různých intekčních onemocnění, způsobanych uvedenými grnm-positivními u grnm-negntivními bnxteriemi teplokrevných živočichů včetně člověka nebo jako doplněk krmiva.Výhodnou skupinu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, v němž R 1 znamená nminoskupinu, jeden ze subotituentů R 2 a R 3 je alkylthioskupinl, alkoxyskupínn, alkyl, vždy o 1 až 4 Atomech uhlíka, aminoskupina nebo tom hnlogenu n druhý z těchto substitucntů znamená atom vodíku nebo nminoskupínu.Další výhodncu skupinu aloučenin obecného vzorce I Jsou ty látky, v nichž R 1 zna mená aminoskupinu, jeden ze substitucntů R 2 a R 3 znamená methylthioskupinu, methoxyskupinu, methyl nebo nminoskupinu nebo atom brom n druhý z těchto substituentú znamená aminoskupinu.Velmi výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž R 1 znamená aninoskupinu, jeden ze substituentů R 2 s R 3 znnnená nethoxyskupinu nebo methylovou skupinu I druhý znamená nmínoskupinu.Ve sloučeninách, získaných způsobem podle vynálezu, není-li Jinak uvedene, má parciální struktura vzorcebuč formu jednoho nebo obou geometrických ísomerů vzorcůSlouěeninn obecného vzorce I 3 konfigurncí Z (tj. syn) v oxyiminoskupině je výhodnější pro použití v lékařatvi, protože je biologicky üčinnější, může však obsahovat malé množství druhého isomeru.způsobem podle vynálezu je možno získat sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli tak, že seA) kondenzuje cernlosporinová sloučeninl obecného vzorce II3 kde R 11 znamená aminoalnąpinu, popřípadě chráněnou,R 4 znamená karboxylovou skupinu, popřípadě chráněnou a X 1 znamená reaktivní zbytek, nebo eůl této sloučeniny s pyrldinovou sloučeninou obecného vzorce III(III) R 3 kde R 2 a R 3 mají svrchu uvedený význam, nebo se solí táto sloučeniny aB) a) v případě, že R 4 znamená chráněnou karboxylovou skupinu, odstraní se tato ochranná skupina a/nebob) v případě, že R 11 znamená chráněnou aminoskupinu, odstraní se popřípadě ochranná skupina na antnoskupině, c) v případě, že R 2 a/nebo R 3 ve výsledněm produktu znamenají acylaminoskupinu, acylová skupina se popřípadě odstraní ad) popřípadě ae takto získaná výsledná látka převede na svou sůl.Vhodnými aolemi výchozích sloučenin vzorce II jsou například anorganické soli jako soli sodné nebo draselné nebo soli s organickýn aminen, například tnmethylaminem nebo triethylaninen. vhodnými solemi výchozích látek vzorců III jsou například adiční solí s anorganickýni lnselinami, jako hydrochloridy, hydrobronídy, hydrojodidy a sul-fáty. V případě, že R 11 ve aloučeninách II znamená chráněnou aminoskupinu, je možnoužít celou řadu ochranných skupin, která se běžně užívají při syntéze peptídů Jako ochranné skupiny na aminoskupině. Muža jít například o íoraylovou skupinu. alkanoylovon skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, například acetylovou nebo pivalovou skupinu, monohalogenovaný, dihalogenovaný nebo trihalogenovaný allçylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíka, jako chloracetyl nebo triíluoracetyl, alkoxykarbonylovou skupinu o l až 4 atomech uhlíku v alkoxylově části., jako methoxykarbonyl, ethoarykarbonyl nebo ter.-buto~ aąykarbonyl, benzylonqkarbonglovou skupinu, popřípadě substituovanou. například benzyloxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou, například benzyloawkarbonyl nebo p-methourybenzyloaqkarbonyl, renylallql o 1 až 4 atomech uhlíka, popřípadě substítuovaný, jako bcnzyl, p-uethoxybenayl nebo 3,4-dinet.hoqrbenzy 1 nebo difenylalkyl nebo trifenylallcyl vždy s alkylovou částí o 1 až 4 atonech uhlíku, jako benzhydryl nebo trityl. V případě, že R 4 ve sloučenině obecného vzorce IÍ znamená chráněnou karboxylovou ampinu, měla by být ochrannou skupinou na karboxylové skupině skupina, kterou je možno snadno odstranit běžnýn způsobem, například hydrolýsou, působení kyseliny nebo redakcí. Příkladeu ochranných slcupin mohou být nižší alkyl jako nethyl, ethyl nebo termbutyl, nižší Ienylalkyl, popřípadě substituovaný jako benzyl, p-methcxybenzyl nebo p-nitrobenayl, benzbydryl, nižší trialkylsulylová skupina jako trimethylsilyl a podobně. V případě, že R 4 znamená karboaylovou skupinu, je výhodné užít sloučeninu obecného vzorce II pro kondenzační reakci ve formě její soli.Kondenzační reakce cefalosporinová sloučeniny obecného vzorce II nebo její 5011 s pyridinovou sloučeninou vzorce II nebo její solí se s výhodou provádí v rozpouštědle. Příkladem cefalosporinových sloučenin II mohou být látky, v nichž reaktivním abykem X 1 je například acyloxyskupina, jako karbamoyloxyskupina, nižší alkanoyloxyskupina, jako acetoxyskupina nebo propionyloxyskupina a atom halogenu, například bromu,chloru nebo jodu. Příkladem rozpouětědla může být voda, těžké voda nebo s vodou mísitelná organickú rozpouätědla, která jsou ínertní vzhledem k výchozím látkám. Organickym rozpouätědlem může být například dimethylformamid, dimethylacetamid, dioxan, aceton, ethanol, propanol, acetonitril, dimethylsulfoxid, tetrahydroínran a podobně. Reakce se s Vyhodou provádí při teplotě O až 100 °C. Reakce se rovněž s výhodou provádí při pH 2 až 8, zejména 5 až 8. V případě potřeby je možno reakci provádět tak, že se k reakční směsi přidá halogenpd alkalického kovu, například jodid sodný nebo draselný, thiokyanát draselny, hydrogenuhličttan södny, kvarterní amoniová sůl, například trimethylbenzylamoniumboromid, trietbylbenzylamoniumbromid, triethylbenzylaminiumhydroxid, fosfátovýłpufr a podobné.V případě, že R 11 v takto získaných sloučeninách znamená chráněnou aminoskupinu a/nebo R 4 znamená chráněnou karboxylovou skupinu, je možno tuto skupinu nebo tyto skupiny odstranit běžnym způsobem, například hydrolýsou, působením rozpouätědla, působením kyseliny nebo redukcí. V případě, že ochrannou skupinou na aminoskupiny je formyl,acetyl, terc.-butoxykarbonyl, trityl nebo benzhydryl a/nebo ochrannou skupinou na karboxylove skupiny je terc.~buty 1 nebo benzhydryl, je možno tuto skupinu nebo tyto skupiny odstranit tak, že se na sloučeninu působí kyselinou, například kyselinou tritluoroctovou, kyselinou benzonsulíonovou, kyselinou twtoluensulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou bromovodíkovou.V případě, že je ochrannou skupinou na aminoskupině benzyloxykarbonyl, p-methoxybenzyloxykarbouyl, benzyl, p~methoxybenzy 1, nebo 3,4-dimethoxybenzyl a/nebo je ochrannou skupinou na karboxylové skupině benzyl, p-methoxybenzyl nebo p-nitrobenzyl, je možno uskutečnit odstranění této ochranné skupiny nebo těchto ochranných skupin katalytickou redukcí za přítomnosti katalyzátoru, například paladia a uhličitanu barnatěho, paladia na aktivním uhlí nebo paladiove černi spolu s plynnym vodíkem. V případě, že ochrannou skupinou na aminoskupíně je trifluoracetyl, pivaloyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl a/nebo je ochrannou skupinou na karboxylové skupině methyl nebo ethyl. je možno tyto skupiny odstranit hydrolýzou působením alkalického činidla, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného nebo působením kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodíková.V případě, že je ochrannou skupinou na uminoskupině chloracetylová skupina, je možno tuto skupinu odstranit působením thiomočoviny.V případě, že ve sloučeninä obecného vsorce I, získaná způsobem podle vynálezu znamenají subatitucnty R 2 u/nebo R 3 xormlaminoskupinu, je možno popřípadě formylovou skupinu odstranit za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nichž R 2 a/nebo R 3 znamenají aminoskupinn Tuto skupinu jo možno odstranit působením kyseliny, například kyseliny chlorovodíková kyseliny bromovodíkové, kyseliny mrmvenčí nebo kyseliny trifluoroctové. Je výhodná provádět reakci při teplot v ŕozmezí mezi teplotou místnosti a ao °c. zvláště 30 .z so °c.Sůl sloučeniny obecného vzorce I je možno snadno získat běžným způsobem, například tak, že se sloučenina obecného vzorce I uvede do reakce s ekvimoldrním množstvím zásady nebo kyseliny ve vodném rozpouštědle při teplotě místnosti.

MPK / Značky

MPK: C07D 501/46

Značky: způsob, výroby, cefalosporinových, derivátů, nových

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/26-268549-zpusob-vyroby-novych-cefalosporinovych-derivatu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby nových cefalosporinových derivátů</a>

Podobne patenty