Substituované N-(1H-indazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridín-3-karboxamidové zlúčeniny ako inhibítory receptorov tyrozínkinázy typu III

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

SUBSTITUOVANÉ N-(1 H-INDAZOL-4-YL)IMlDAZO 1,2-aPYRIDÍN-3 KARBOXAMIDOVÉ ZLÚČENINY AKO INHIBÍTORY RECEPTOROV TYROZÍNKINÁZY TYPU m0001 Predložený vynález sa týka nových zlúčenín, farmaceutických kompozícii zahrnujúcich tieto zlúčeniny, postupov prípravy týchto zlúčenín a použitia týchto zlúčenín pri liečbe. Konkrétnejšie sa týka určitých substituovaných N-(1 H-indazoI-4 yI)imidazo 1,2-apyridin-3-karboxamidových zlúčenín, ktoré sú inhibítory receptorov tyrozínkinázy typu lII, ako je PDGFR a/alebo cFMS a/alebo cKIT, užitočných pri liečbe fibrózy, ochorení postihujúcich kosti, karcinómu, autoimunitných porúch, zápalových chorôb, kardiovaskulárnych chorôb, bolesti a spálenín.0002 PDGFR sa exprimuje v skorých kmeňových bunkách, myeloidných bunkách,mezenchymatických bunkách a bunkách hladkých svalov. PDGFR-B sa implikoval u myeloidných leukémií. V nedávnej dobe sa preukázalo, že aktivačné mutácie v kinázovej doméne PDGFR-a sú prítomné u gastrointestinálnych stromálnych nádorov0003 Preukázalo sa, že PDGFR je potentným mitogénom pre tvorbu myotibroblastu,typickým znakom fibrotických ochorení a implikuje sa pri progresii fibrózy (Bonner, J. a kol., 1998, American Journal Physiology 274 (1 Pt 1) L 72-L 80).0004 Okrem toho sa preukázalo, že blokáda PDGF signalizácie znižuje rozvoj fibrózy v rôznych experimentálnych modeloch (Yoshiji, a kol., 2006, Int. J. Mol. Med. 17899904). Napríklad Imatinib, známy inhibítor PDGF signalizácie, má preukázanú antiñbrotickú aktivitu u niekoľkých zvieracích modelov fibrózy (Akhmetshina, A., a kol.,2009, Arthritis Rheumatism 60(1) 219-224 Vuorinen, K., a kol., 2007, Experimental Lung Research 33(7) 357-373 Aono, Y., a kol., 2005, American Journal Respiratory Critical Care Medicine 171(11) 1279-1285). Existuje niekolko prípadových štúdií pacientov s ñbrotickými ochoreniami, pre ktorých bola prínosná liečba lmatinibom(Kay, J., a kol., 2008, Arthritis Rheumatism 58(8) 2543-2548 Distler J., a kol., 2008,Arthritis Rheumatism 58(8) 2538-2542 Hirose, Y., a kol., 2002 International Journal Hematology 76(4) 349-353). V nedávnej dobe bola dokončená randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia fázy Il u pacientov s idiopatickou pľúcnou ñbrózou (lPF).0005 Receptor makrofágového kolónie stimulujúceho faktora 1, tyrozínová receptorová kináza známa tiež ako cFMS, je receptorom pre kolónie stimulujúci faktor 1 (CSF-1), tiež nazývaný M-CSF. CSF-1 je dôležitým rastovým faktorom pre bunkové progenitorové bunky, monocyty, makrofágy, a bunky makrofágovej línie, ako sú osteoblasty a dendritické bunky. Väzba CSF-1 na cFMS extracelulárnu doménu navodzuje dimerizáciu cFMS a trans-autofosforyláciu intracelulárnej cFMS kinázovej domény. Po fosforylácii cFMS slúži ako ukotvovacie miesto niekoľkých cytoplazmatických signalizačných moIekúI, ktorých aktivácie vedie k de novo génovej expresii a proliferácii. Mohutná expresia cFMS je obmedzená na monocyty, tkanivové makrofágy a osteoklasty, a preto môžu byť inhibitory cFMS užitočné pri liečbe chorôb,u ktorých sú osteoklasty, dendritické bunky a makrofágy patogénne, ako sú autoimunitné/zápalové choroby, karcinóm a choroby postihujúce kosti.0006 Kosť je dynamické tkanivo podliehajúce trvalému modelačnému procesu, ktorý slúži na udržanie sily a zdravia skeletu. Tento remodelačný proces zahrnuje dve fázy osteolytickú fázu a osteogénnu fázu. Pri osteolýze osteoklastové bunky invadujú kosť a erodujú ju uvolnením kyselín a enzýmov, ktoré rozpúšťajú kolagén a minerály. To vytvára v kosti malú dutinu. Pri osteogenéze ukladajú osteoblastové bunky do tejto dutiny nový kolagén a minerály. Keď sú osteolýza a osteogenéza v rovnováhe,nedochádza k žiadnej zmene čistej kostnej hmoty. Avšak pri určitých chorobných stavoch je osteolýza aktívnejšia než osteogenéza, čo vedie k čistej strate kosti.0007 Jednou obzvlášť závažnou príčinou lokalizovanej nadmernej osteolýzy je karcinóm s metastázami v kostiach. Karcinómové bunky často exprimujú faktory, ako je M-CSF, ktorý podporuje vývoj a aktivitu osteoklastu. Keď sa takéto karcinómy začnú v kosti rozvíjať, spôsobujú extenzívne osteolytické poškodenie a môžu viesť napríklad k fraktúram kostí a kompresii chrbtice. Takáto osteolýza súvisiaca s nádorom sa vyskytuje u mnohých typov malignancií, vrátane hematologických malignancií (napr. myelóm a Iymfóm) a tuhých nádorov (napr. prsníkov, prostaty, pľúc, obličiek a štítnej žľazy). Preto tiež naďalej trvá potreba terapií znižujúcich alebo oddialujúcich komplikácie plynúce z šírenia karcinómu v kosti.0008 Ked dochádza k nadmemej osteolýze v rozľahlých oblastiach skeletu, nastáva stav spadajúci pod všeobecný opis osteoporózy. Bežné typy osteoporózy zahrnujú vekom podmienenú, post-menopauzálnu, liečbou indukovanú stratu kosti (napr. následkom liečby glukokortikoidmi, inhibítormi aromatázy alebo antiandrogénnejterapie) súvisiacu s diabetom a osteoporózu spôsobenú nedostatkom aktivity. Len v3 Spojených štátoch touto chorobou a s ňou súvisiacou bolesťou, deformitami a vysiľujúcimi fraktúrami trpia milióny jedincov.0009 Osteoklasty sú viacjadrové bunky, ktoré sú odvodené od monocytických prekurzorov a fungujú pod kontrolou mnohých cytokínových a rastových faktorov. Diferenciácia monocytických prekurzorov do osteoklastov je komplexný proces, ktorý vyžaduje M-CSF, ako aj RANKL (receptorový aktivátor NF-kappa B Iigandu). lnhibícia vývoja a funkcie osteoklastov je žiaducim prístupom pri liečbe nadmernej osteolýzy. V súčasnosti dostupné látky, ktoré takto fungujú, však majú obmedzenú užitočnosť a často spôsobujú zásadné nežiaduce účinky. Preto naďalej trvá potreba efektívnych a praktických liečení ochorení s nadmernou osteolýzou.0010 Makrofágy, ktoré sú príbuzné osteoklastom, zohrávajú dôležitú úlohu u zápalových chorôb, karcinómu a porúch kostí. Napríklad makrofágy, ktoré sú príbuzné osteoklastom, sú hlavnou zložkou odpovede hostiteľskej bunky na karcinómy, a môžu prispievať k rastu nádoru. Predovšetkým makrofágy, rovnako ako nádorové bunky,sekretujú M-CSF, kľúčový cytokín pre vývoj osteoklastov z monocytového prekurzora. Makrofágy, rovnako ako monocyty a niektoré nádorové bunky, taktiež exprimujú MCSF receptory.0011 Tuhé nádory zahrnujú mnoho typov buniek, vrátane makrofágov. Má sa za to,že tieto s nádorom súvisiace makrofágy (TAM) zohrávajú mnoho úloh pri podpore rastu a metastáz nádoru (Pollard, J.W., Nat. Rev. Cancer, 2004, 471 Lewis, C.E. a Pollard, J.W., Cancer Res., 2006, 662605). Pri prechode do nádorového prostredia makrofágy uvoľňujú faktory zúčastňujúce sa rastu a pohyblivosti nádorových buniek. Vývoj a proliferácia monocytov/makrofágov závisí od signalizačnej dráhy CSF-1 R a jej ligandu CSF-1. Nedávne deplečné štúdie na modeloch karcinómu preukázali úlohu MCSF pri podpore rastu a rozvoja metastáz (Chitu, V. a Stanley, E.R., Curr. Opin. Immunol., 2006, 1839-48 Pollard, J.W., Nature Rev. Cancer, 2004, 8059-65 Paulus,P., a kol., Cancer Res. 2006, 6614349-4356). lnhibícia tejto dráhy teda môže znižovať hladiny TAM, čo vedie k niekoľkým účinkom na typy nádorov, u ktorých majú makrofágy zásadnú prítomnosť.0012 Makrofágy sú tiež predominantným zdrojom tumor nekrotizujúceho faktora(TNF) a interIeukínu-u 1 (IL-1)v deštruktívnom panne reumatoidnej artritídy. TNF a IL-1 aktivujú stromálnu expresiu hematopoetických faktorov, vrátane CSF-1. CSF-1 zasa naberá monocyty a podporuje prežitie makrofágu, funkčnú aktiváciu, a vniektorých prostrediach i proliferáciu. TNF a CSF-1 teda interagujú v nekonečnom cykle, ktorý-4 vedie k zápalu a zničeniu kĺbov. Počty makrofágov sú zvýšené aj v aterosklerotickom plaku (Arch. Pathol. Lab. Med. 1985, 109 445-449), kde zrejme prispievajú k progresii ochorenia.0013 Má sa tiež za to, že zápalové mechanizmy zohrávajú dôležitú úlohu v hyperalgézii spôsobenej poranením nervu. Poškodenie nervu môže stimulovať makrofágovú infiltráciu a zvýšiť počet aktivovaných T-Iymfocytov (Abbadie, C., 2005,Trends Immunol. 26(1)529-534). Za týchto podmienok neurozápalové a imunitné odpovede prispievajú k rozvoju a udržiavaniu bolesti rovnako, ako počiatočné poškodenie. Úloha cirkulujúcich monocytov/makrofágov vo vývoji neuropatickej hyperalgézie a Wallerovej degenerácie kvôli čiastočnému poraneniu nervu bola potvrdená na zvieracom modeli (Liu a kol., Pain, 2000, 86 25-32), v ktorom dochádzalo k deplécii makrofágov po Iigácii sciatického nervu. V tejto štúdii liečba potkanov s poraneným nervom, ktoré mali Iipozómom enkapsulovaný CI 2 MDP(dichlórmetyléndifosfonát), ktorý podľa hlásení efektívne znižuje počet makrofágov v mieste nervovej transakcie, uvedenú tepelnú hyperalgéziu a znižovala degeneráciu myelinovaných, ako aj nemyelinovaných axónov. Okrem toho v mnohých prípadoch je neuropatická bolesť spôsobená zápalom nervu (neuritídou) pri absencii nervového poranenia. Na základe zvieracieho modelu neuritídy (Tal M., Curr. Rev. Pain 1999,3(6)440-446) sa navrhlo, že niektoré cytokíny zohrávajú úlohu v nocicepcii a hyperalgézii tým, že evokujú periférnu senzitízáciu, u ktorej sa pozoruje trauma ani klasický zápal tkaniva. Makrofágová deplécia podaním inhibítora cFMS by tak mohla mať klinický potenciál pri liečbe alebo prevencii neuropatickej bolesti, či už následkom nervového poranenia, alebo bez nervového poranenia.0014 Je známych niekoľko tried malomolekulových inhibítorov cFMS, o ktorých sa uvádza, že sú užitočné pri liečbe karcinómov, autoimunitných a zápalových chorôb0015 C-KIT receptor, nazývaný tiež CD 117, je exprimovaný na povrchu rôznych typov buniek, vrátane hematopoetických kmeňových buniek. Tento cytokínový receptor je spojený s určitými formami karcinómu žalúdka (Novak, C. a kol., 2010 Mini Rev. Med. Chem. 10(7) 624-634). lmatinib i Sunitinib sú inhibítory cKIT a sú všeobecne účinné pri liečbe pacientov s GIST. Pacienti však nakoniec získajú rezistenciu voči obom látkam a alternatívne možnosti sú obmedzené.

MPK / Značky

MPK: C07D 471/04, A61P 35/00, A61K 31/437

Značky: tyrozínkinázy, substituované, receptorov, zlúčeniny, n-(1h-indazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridín-3-karboxamidové, inhibitory

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/257-e19002-substituovane-n-1h-indazol-4-ylimidazo12-apyridin-3-karboxamidove-zluceniny-ako-inhibitory-receptorov-tyrozinkinazy-typu-iii.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Substituované N-(1H-indazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridín-3-karboxamidové zlúčeniny ako inhibítory receptorov tyrozínkinázy typu III</a>

Podobne patenty