Premostené imidazolové deriváty použiteľné ako inhibítory IDO

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Premostené imidazolové deriváty použiteľné ako inhibítory IDO Odkazy na súvisiace patentové prihláškyTáto prihláška nárokuje prioritu dátumu podania predbežnej americkej patentovej prihlášky č. 61/475 788 podanej 15. apríla 2011.Predložený vynález sa týka zlúčenín aspôsobov inhibície indoIamín-2,3 dioxygenázy ďalej ~sa vynález týka spôsobov liečby ochorení aporúchTryptofán (Trp) je esenciálna aminokyselina potrebná na biosyntézu proteínov, niacínu aneurotransmitera 5-hydroxytryptamínu (serotonínu). Enzým indolamín-2,3-dioxygenáza (známy aj ako INDO alebo IDO) katalyzuje prvý a rýchlosť obmedzujúci stupeň pri degradácii L-tryptofánu na N-formylkynurenín. Vludských bunkách stimulácia lFN-v indukuje aktiváciu lDO, čo vedie k vyčerpávaniu Trp, čím sa zastavuje rast vnútrobunkových patogénov závislých od Trp, ako je Toxoplasma gondii aChIamydia trachomatis. Aktivita IDO má tiež antiproliferatívny účinok na mnohé nádorové bunky a indukcia IDO bola pozorovaná in vivo počas odmietania alogénnych nádorov, čo naznačuje možnú úlohu pre tentoenzým pri procese odmietania nádorov.Pozorovalo sa, že bunky HeLa kultivované spoločne s Iymfocytmi periférnej krvi (PBL) získavajú imunoinhibičný fenotyp cez up-reguláciu aktivity IDO. Predpokladá sa, že zníženie proliferácie PBL po liečbe interleukínom 2 (IL-2) je dôsledkom IDO uvoľňovanej nádorovými bunkami v rámci reakcie na sekréciu IFN-y Iymfocytmi periférnej krvi. Tento efekt sa zvrátil pôsobením 1-metyltryptofánu (1 MT),špecifického inhibítora IDO. Postulovala sa hypotéza, že aktivita IDO v nádorových bunkách môže slúžiť na narušenie protinádorových odoziev (Logan, et al., 2002,Immunology, 105 478 - 487).Niekoľko dôkazov naznačuje, že IDO sa podieľa na indukcii imunitnej tolerancie. Štúdia gravidity cicavcov, nádorovej odolnosti, chronických infekcií aautoimunitných ochorení ukázali, že bunky exprimujúce IDO dokážu potlačiť odpovede T buniek apodporovať toleranciu. Zrýchlený metabolizmus Trp sa pozoroval pri ochoreniach a poruchách spojených s bunkovou imunitnou aktiváciou,napríklad pri infekcii, malignite, autoimunitných ochoreniach aAIDS, ako aj počas tehotenstva. Postulovalo sa, že lDO je chronicky indukovaná infekciou HIV a je ďalej zvýšená oportúnnymi infekciami aže chronická strata Trp iniciuje mechanizmy zodpovedné za kachexiu, demenciu a hnačku a možno aj imunosupresiu pacientov s AIDS (Brown et al., 1991, Adv. Exp. Med. Biol., 294 425 - 435). V tomto ohľade sa nedávno ukázalo, že inhibícia IDO môže zvýšiť hladiny vírusovo špecifických T buniek a súčasne znížiť počet vírusovo infikovaných makrofágov v myšom modeli HIV (Portula et al., 2005, Blood, 106 2382 - 2390).Predpokladá sa, že IDO hrá úlohu pri imunosupresívnych procesoch, ktoré bránia odmietnutiu plodu vmaternici. Pred viac ako 40 rokmi sa pozorovalo, že geneticky rôznorodý cicavčí zárodok v priebehu tehotenstva prežije napriek tomu, čo by predikovala tkanivová transplantačná imunológia (Medawar, 1953, Symp. Soc. Exp. Biol. 7 320 - 338). Anatomická separácia matky a plodu a antigénna nezrelosť plodu nemôžu plne vysvetliť prežitie fetálneho aloštepu. Nedávno sa pozornosť zamerala na imunologickú toleranciu matky. Vzhľadom na to, že IDO sa exprimuje ľudskými syncytiotrofoblastovými bunkami a systémová koncentrácia tryptofánu počas normálneho tehotenstva klesá, predpokladá sa, že expresia IDO na rozhraní medzi matkou aplodom je potrebná na zabránenie imunologickému odmietnutiu fetálnych aloštepov. Aby sa táto hypotéza otestovala, gravidné myši (nesúce syngénne alebo alogénne plody) sa vystavili pôsobeniu 1 MT a pozorovalo sa rýchle odmietnutie všetkých alogénnych plodov vyvolané T bunkami. Zdá sa, že katabolizovaním tryptofánu cicavčí zárodok potláča aktivitu T buniek a bráni sa proti odmietnutiu a blokovanie tryptofánového katabolizmu počas myšej gravidity umožňuje materským T bunkám vyprovokovať odmietnutie fetálneho aloštepu (Munn et al., 1998, Science 281 1191-1193).Ďalší dôkaz pre mechanizmus nádorovej imunitnej rezistencie na základedegradácie tryptofánu enzýmom IDO vychádza z pozorovania, že väčšina ľudskýchnádorov konštitutívne exprimuje |DO aže expresia |DO imunogénnymi myšími nádorovými bunkami bráni ich odmietnutiu vopred imunizovanými myšami. Tento efekt sprevádza chýbajúca akumulácia špecifických T buniek na mieste nádoru amožno ho čiastočne zvrátiť systémovou liečbou myší inhibítorom IDO za neprítomnosti pozorovateľnej toxicity. Preto sa vytvorila hypotéza, že účinnosť terapeutickej vakcinácie pacientov srakovinou sa môže zlepšit súčasným podávaním inhibítora lDO (Uyttenhove et al., 2003, Nature Med., 9 1269 - 1274). Preukázalo sa tiež, že inhibítor lDO 1-MT môže pôsobiť synergicky schemoterapeutikami na znižovanie rastu nádorov umyší, čo naznačuje, že inhibícia IDO môže tiež zvýšiť protinádorovú aktivitu konvenčných cytotoxických terapií (Muller et al., 2005, Nature Med., 11 312 - 319).Jedným z mechanizmov prispievajúcich k imunologickej neresponzívnosti voči nádorom môže byť prezentácia nádorových antigénov bunkami APC tolerogénneho hostitela. Bola opísaná aj podskupina ľudských buniek prezentujúcich antigén (APC) exprimujúcich |DO, ktoré koexprimujú CD 123 (IL 3 RA) a CCR 6 a inhibujú proliferáciu T buniek. Zrelé aj nezrelé CD 123-pozitívne dendritické bunky potláčali aktivitu T buniek a táto aktivita potláčajúca IDO bola blokovaná 1-metyltryptofánom (Munn et al., 2002, Science 297 1867 - 1870). Bolo tiež preukázané, že myšie TDLN(tumour-draining lymph nodes - Iymfatické uzliny zabezpečujúce drenáž nádorov) obsahujú podskupinu plazmacytoidných dendritických buniek (pDC), ktoré konštitutívne exprimujú imunosupresívne hladiny |DO. Napriek tomu, že tieto pDC tvoria len 0,5 buniek Iymfatických uzlín, účinne potláčajú odozvy T buniek na antigény prezentované samotnými pDC a tiež dominantne potláčajú odozvy T buniek na cudzie antigény prezentované nesupresívnymi APC. V rámci populácie pDC sa väčšina funkčnej supresorovej aktivity sprostredkovanej IDO oddelila novou podskupinou pDC koexprimujúcich marker CD 19 línie B. Preto sa vytvorila hypotéza,že supresia zo strany pDC v TDLN sprostredkovaná lDO vytvára lokálne miniprostredie, ktoré je účinne supresívne na hostiteľské protinádorové odpovede T buniek (Munn et al., 2004, J. Clin. Invest., 114 (2) 280 - 290).|DO degraduje indolovú část tryptofánu, serotonín amelatonín ainiciuje produkciu neuroaktívnych aimunoregulačných metabolitov, ktoré sú spoločneznáme ako kynureníny. Lokálnym vyčerpávaním tryptofánu azvyšovanímproapoptotických kynurenínov môže lDO exprimovaná dendritickými bunkami výrazne ovplyvniť proliferáciu a prežívanie T buniek. Indukcia lDO vdendritických bunkách by mohla byť spoločným mechanizmom delečnej tolerancie uplatňovanej regulačnými T bunkami. Keďže možno predpokladať, že takéto tolerogénne reakcie budú prebiehať v rade fyziopatologických stavov, metabolizmus tryptofánu a produkcia kynurenínov by mohli predstavovať kľúčové rozhranie medzi imunitnýmVyvíjajú sa nízkomolekulové inhibitory lDO na liečbu alebo prevenciu ochorení súvisiacich s IDO, ako sú ochorenia opísané vyššie. Napríklad publikácia PCT W 0 99/29310 opisuje spôsoby menenia imunity sprostredkovanej T bunkami,ktoré zahŕňajú zmenu lokálnych extracelulárnych koncentrácii tryptofánu a tryptofánových metabolitov použitím inhibítora IDO, ako je 1-metyl-DL-tryptofán, p(3-benzofuranyl)-DL-alanín, p-3-benzo(b)tienyl-DL-alanin a 6-nitro-L-tryptofán. V patente W 0 03/087347, ktorýje zverejnený aj ako európsky patent č. 1501918, sú uvedené spôsoby prípravy buniek prezentujúcich antigény na zlepšenie alebo zníženie tolerancie T buniek. Zlúčeniny, ktoré majú indolamín-2,3-dioxygenázovú(lDO) ínhibičnú aktivitu, sú ďalej opísané vo WO 2004/094409 a publikácia patentovej prihlášky USA č. 2004/0234623 je zameraná na spôsoby liečby subjektu s rakovinou alebo infekciou podávaním inhibítora indolamin-2,3-dioxygenázyVzhladom na experimentálne údaje naznačujúce úlohu IDO pri imunosupresii,nádorovej rezistencii a odmietaní, chronických infekciách, infekcii HIV, AIDS(vrátane jeho prejavov, ako je kachexia, demencia a hnačka), autoimunitných ochorení alebo porúch (ako je reumatoidná artritída) aimunologickej tolerancii a prevencii odmietnutia plodu v maternici, sú potrebné terapeutické činidlá zamerané na potlačenie degradácie tryptofánu inhibíciou aktivity IDO. inhibitory lDO možno použiť na aktivovanie T buniek, a tým zlepšiť aktiváciu T buniek, ked sú T bunky potlačené graviditou, malignitou alebo vírusom, napríklad HIV. Inhibícia lDO môže tiež byť významnou liečebnou stratégiou pre pacientov s neurologickými alebo neuropsychiatrickými ochoreniami alebo poruchami, ako je napríklad depresia.Zlúčeniny, kompozicie aspôsoby tu uvedené pomáhajú naplniť aktuálnu potrebu modulátorov lDO.

MPK / Značky

MPK: A61P 37/02, C07D 487/04, A61K 31/4188

Značky: inhibitory, použitelné, deriváty, imidazolové, premostené

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/255-e20855-premostene-imidazolove-derivaty-pouzitelne-ako-inhibitory-ido.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Premostené imidazolové deriváty použiteľné ako inhibítory IDO</a>

Podobne patenty