Polycyklické heteroaryl-substituované triazoly a ich použitie ako inhibítory Axl

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález je zameraný na polycyklícké heteroarylom substituované triazoly a ich farmaceutické kompozície, ktore sú použité ako inhibítory receptora proteín-tyrozínkinázy,známeho ako Axl. Taktiež sú opísané metódy použitia týchto zlúčenín a kompozícii na liečenie ochorení a chorobných stavov spojených s aktivitou Axl, zvlášť na liečenie ochorenía chorobných stavov spojených s angíogenézou a/alebo proliferáciou buniek. DOTERAJŠÍ STAV TECHNIKYVšetky proteínkinázy dosiaľ identiñkované V ľudskom genóme majú vysoko konzervovanú katalytickú doménu s približne 300 aminokyselinami. Táto doména sa zbaľuje do bilobovej štruktúry, v ktorej sa nachádzajú ATP väzbové a katalytické miesta. Zložitost regulácie proteínkinázy dovoľuje mnoho potenciálnych mechanizmov inhibície, vrátane kompetície s aktivujúcimi ligandmi, modulácie pozitívnych a negatívnych regulátorov, interferencie s dímerizáciou proteínov a alosteríckej alebo kompetitívnej inhibície na substrátových aleboAxl (taktiež známy ako UFO, ARK, a Tyro 7 prístupové čísla nukleotidov NMR 02 l 9 l 3 a NMR 00 l 699 prístupové čísla proteínov NP 068713 a NP 001690) je receptor proteínkinázy (RTK), ktorý zahŕňa C-terrninálne extracelulárne ligandy viažuce doménu a Nterminálnu cytoplazmatickú oblasť obsahujúcu katalytíckú doménu. Extraceluláma doména Axl má špecifickú štruktúru, ktorá vedľa seba stavia imunoglobulínové a fibronektínové Typy III repetície a pripomína štruktúru adhéznych molekúl nervových buniek. Axl a jeho dve blízke príbuzné, Mer /Nyk a Sky (Tyro 3 / Rse / Dtk), známe súhmne ako Tyro 3 rodina RTK sa viažu a sú rôznou mierou stimulované rovnakým ligandom, Gas 6 (growth arrest specific 6), čo je ~ 76 kDa sekretovaný proteín s významným regulátorom koagulačnej kaskády, proteín S. Bolo zistené, že okrem väzby k ligandom sa extraceluláma doména Axl zúčastňuje homoñlných interakcií, ktoré sprostredkujú agregáciu buniek, čo naznačuje, že jednou z dôležitých funkcií Axl môže byt sprostredkovanie adhézie bunka-bunka.Axl je prevažne exprimovaný vo vaskulatúre ako vendoteliálnych bunkách (EC), tak i vbunkách hladkého svalstva (VSMC) a vbunkách myeloidnej línie a bol taktiež nájdený vprsných endoteliálnych bunkách, chondrocytoch, V Sertoliho bunkách a vneurónoch. Niekoľko funkcií, vrátane ochrany pred apoptózou vyvolanou sérovým hladovaním, TNF-ot vírusovým proteínom EIA, práve tak ako migrácia a diferenciácia buniek, je pripisované signalizácii Axl vbunkovej kultúre. Avšak Axl-/- myši ale nevykazujú žiadny zjavnývývojový fenotyp a fyziologická funkcia Axl in vivo nie je V literatúre jasne preukázaná.Angiogenéza (tvorba nových krvných ciev) je u zdravých jedincov obmedzená na funkcie,ako je hojenie rán, a na ženský reprodukčný cyklus. Tento fyziologický pochod bol prevzatý nádorrni, kde zaisťuje dostatočný prívod krvi, ktorá živí rast nádoru a uľahčuje metastázovanie. Deregulovaná angiogenéza je taktiež rysom ďalších ochorení (ako je napríklad lupienka, reumatická artritída, endometrióza a slepota spôsobená vekom podmienenou makulámou degeneráciou (AMD), retinopatia nedonosených a diabetes) a častoprispieva k progresií alebo patológii chorobného stavu.Nadmemá expresía Axl a/alebo jeho ligandu bola taktiež pozorovaná vrrmohých rôznych prípadoch solidných nádorov vrátane (bez toho, aby výpočet bol obmedzujúci) nádoru prsníka, ľadvín, matemice, vaječníkov, štítnej žľazy, nemalobunkového karcinómu pľúc a uveálneho melanómu, práve tak ako pri myeloidných leukémiách. Ďalej má transforrnačnú aktivitu v NIH 3 T 3 a 32 D bunkách. Bolo preukázané, že strata expresie Axl vnádorových bunkách blokuje rast solidných ľudských neoplázií na modeli in vivo MDA-MB-231 xenografu karcinómu prsníka. Celkovo preto tieto údaje naznačujú, že signalizácia Axl môže nezávisle riadiť EC angiogenézu a rast nádorov a teda znamená novú cieľovú skupinu preExpresia proteínov Axl a Gas 6 je upregulovaná pri mnohých rôznych chorobných stavoch vrátane endometriózy, vaskulárneho poškodenia a chorôb ľadvín a signalizácia Axl je funkčne zahrnutá v dvoch posledne menovaných indikáciách. Axl - Gasó signalizácia zvyšuje odozvu doštičiek a zúčastňuje sa tvorby trombov. Axl môže teda potencionálne reprezentovať terapeutický ciel pre mnoho rôznych patologických stavov vrátane solidných nádorov,vrátane (bez toho, aby výpočet bol obmedzujúci) nádorov prsníka, ľadvín, matemice,vaječníkov, štítnej žľazy, nemalobunkového karcinómu a uveálneho melanómu tekutýchnádorov, vrátane (bez toho, aby výpočet bol obmedzujúci) leukémií (zvlášť myeloidnýchleukémií) a lymfómov endometriózy, vaskulámych ochorení/poranem (vrátane, ale nie iba,restenózy, aterosklerózy a trombózy), lupienky na zhoršenie zraku spôsobené makulárnou degeneráciou na diabetickú retinopatiu nedonosených na ochorenie ľadvín (vrátane, ale nie iba, glomerulonefritídy, diabetickej nefropatie a odmietania oblíčkového transplantátu), nareumatickú artritídu na osteoporózu, osteoartritídu a na zákaly.WO 2006/020767 opisuje zlúčeniny založené na 2-amidotiazoloch, ktoré vykazujú inhíbičnú aktivitu na enzým využívajúci ATP. Zlúčeniny opísané vtomto dokumente sa líšia odzlúčenín podľa predloženého vynálezu v štruktúre tiazolového jadraWO 2004/046120 a WO 2006/034 l 6 opisujú diamínotriazolové zlúčeniny, ktoré sú užitočné ako inhibítory proteínkináz. Tieto zlúčeniny sa líšia od zlúčenín podľa predloženého vynálezuv termínoch substituentov označených R 2 a R 3 vo vzorci (I) znázornenom ďalej.WO 2007/030680 opisuje triazolové deriváty, ktoré sú užitočné na inhibíciu aktivity receptorovej proteín tyrozínkinázy Axl. Takéto triazolové deriváty sú odlišné od triazolových derivátov predloženého vynálezu vtom, že R 3 nie je priamo viazaná na štruktúru triazolovéhoPredložený vynález sa týka určitých polycyklických heteroarylových substituovaných triazolov, ktoré sú užitočné ako inhibítory Axl, metód použitia takýchto zlúčenín pri liečbe ochorení a chorobných stavov spojených s aktivitou Axl a farmaceutických kompozíciiJeden z aspektov predloženého vynálezu sa tak týka zlúčenín vzorca (I) R 3kde R 1, R 4 a R 5 sú každá nezávisle vybraná zo súboru, ktorý tvorí vodík, alkyl, aryl, aralkyl,-C(O)R 8, -C(O)N(R°)R 7, a -C(NR 6)N(R°)R 7R 2 a R 3 sú každá nezávisle polycyklický heteroaryl obsahujúci viac ako 14 atómov V kruhu,prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý tvorí oxo, tioxo, kyano, nitro, halo, haloalkyl, alkyl, prípadne substituovaný cykloalkyl,prípadne substituovaný cykloalkylalkyl, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný aralkyl, prípadne substituovaný heteroaryl, prípadne substituovaný heterocyklyl, -Rg-ORS, R 9-O-Rm-OR 8, -R 9-O-R°-0 R 1 °-OR 8, -lť-o-Rw-CN, -R 9-O-R°-C(O)OR 8, -lť-o-RlC(O)N(R°)R 7, -R 9-O-R 1 °-S(O)R 8 (kde p je o, 1 alebo 2), -R 9-O-R 1 °-N(R 6)R 7, -Rg-O-RmC(l×IR°N(R)H, -R°-OC(O)-R 8, -R°-N(R°)R 7, -R 9-C(O)R 8, -R 9-C(O)OR 8, -R 9-C(O)N(R°)R 7,-R°-N(R°)C(0)OR 8, -R°-N(R°)C(O)R 8, -R 9-N(R°)S(O)tR 8 (kde tje 1 alebo 2), -R°-S(O).OR 8alebo R 2 je polycyklický heteroaryl obsahujúci viac ako 14 atómov v kruhu ako je opísané vyššie a R 3 je vybraná zo súboru, ktorý tvorí aryl a heteroaryl, kde aryl a heteroaryl sú každý nezávisle prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru,ktorý tvorí alkyl, alkenyl, alkinyl, halo, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkinyl, oxo, tioxo, kyano,nitro, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný aralkyl, prípadne substituovaný aralkenyl, prípadne substituovaný aralkinyl, pripadne substituovaný cykloalkyl, pripadne substituovaný cykloalkylalkyl, prípadne substituovaný cykloalkylalkenyl prípadne substituovaný cykloalkylalkínyl, prípadne substituovaný heterocyklyl, prípadne substituovaný heterocyklylalkyl, prípadne substituovaný heterocyklylalkenyl, prípadne substituovaný heterocyklylalkinyl, prípadne substituovaný heteroaryl, prípadne substituovaný heteroarylalkyl, prípadne substituovaný heteroarylalkenyl, prípadne substituovaný heteroarylalkinyl, 4113-0182, -R 13-oc(o)-R, -R 13-o-R 14-N(R)2, -R 13-N(R)-R 4-N(R)2, -RN(R), -R-c(o)R, -R-C(O)OR, -R 13-C(O)N(R 12)2, -R 13-c(o)N(R)-R-N(R 12 m, R 3-c(o)N(R)-R 14-0 R, -R 13-N(R 2)C(O)OR 12, -R 13-N(R 12)C(O)R 12, -R 13-N(RlZ)S(O)jRl 2alebo R 3 je polycyklický heteroaryl obsahujúci viac ako 14 atómov v kruhu ako je opísané vyššie, a R 2 je vybraná zo súboru, ktorý tvorí aryl a heteroaryl, kde aryl a heteroaryl sú každý nezávisle prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru,ktorý tvorí alkyl, alkenyl, alkinyl, halo, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkinyl, -oxo, tioxo, kyano,nitro, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný aralkyl, prípadne substituovaný aralkenyl, prípadne substituovaný aralkínyl, prípadne substituovaný cykloalkyl, prípadne substituovaný cykloalkylalkyl, prípadne substituovaný cykloalkylalkenyl, prípadne

MPK / Značky

MPK: C07D 417/14, C07D 491/14, C07D 491/04, C07D 495/04, C07D 471/04, C07D 451/04, C07D 519/00, A61K 31/4196, C07D 417/04, C07D 491/20, C07D 487/10, C07D 471/18, C07D 405/14, C07D 403/04, A61P 35/00, A61P 19/00, C07D 403/14, C07D 487/04, C07D 401/14

Značky: heteroaryl-substituované, použitie, triazoly, inhibitory, polycyklické

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/250-e16869-polycyklicke-heteroaryl-substituovane-triazoly-a-ich-pouzitie-ako-inhibitory-axl.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Polycyklické heteroaryl-substituované triazoly a ich použitie ako inhibítory Axl</a>

Podobne patenty