Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Derivát indazolu všeobecného vzorca (I(a)), jeho použitie na liečenie chorobného stavu cicavca a farmaceutický prípravok s jeho obsahom. Tento derivát moduluje a/alebo inhibuje aktivitu niektorých proteínkináz a je schopný sprostredkovať tyrozínkinázovú signálnu transdukciu, a tým modulovať a/alebo inhibovať nežiaducu bunkovú proliferáciu.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka indazolových zlúčenín, ktoré sprostredkovávajú a/alebo inhibujú aktivitu určitých proteínkináz, a fannaceutickych prípravkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú. Vynález sa tiež týka terapeutického alebo profylaktického použitia týchto zlúčenín a prípravkov na liečenie karcinómov a tiež ďalších chorobných stavov spoj ených s nežiaducou angiogenézou a/alebo bunkovou proliferáciou.Doteraj ší stav technikyProteinkinázy sú skupina enzýmov, ktoré katalyzujú fosforyláciu hydroxylovej skupiny špecifických tyrozínových, serínových alebo treonínových zvyškov v proteínoch. Táto fosforylácia typicky významne naruší funkciu proteínu a proteínkinázy sú teda kľúčovými enzýrnarni na reguláciu celého radu bunkových procesov, vrátane metabolizmu, bunkovej proliferácie, bunkovej diferenciácie a prežívania buniek. Z veľa rôznych bunkových funkcií, o ktorých je známe, že je pri nich nevyhnutná aktivita proteínkinázy, niektoré procesy predstavujú lákavé ciele pre terapeutickú intervenciu pri určitých chorobných stavoch. Dvorni príkladmi sú angiogenéza a riadenie bunkového cyklu, kde proteínkinázy hrajú hlavnú úlohu, pričom tieto procesy sú esenciálne pre rast solídnych nádorov, ako aj pre ďalšie ochorenia.Angiogenéza je mechanizmus, ktorým sú vytvorené nové kapiláry už z existujúcich ciev. Ak je nevyhnutné, vaskulámy systém má potenciál na vytvorenie nových kapilárnych sietí, aby bola udržovaná riadna funkcia tkaniva a orgánov. Ale u dospelých je angiogenéza dosť obmedzená, nastáva iba pri procese hojenia rán a neovaskularizácii endometria počas menštruácie. (Pozri Merenrnies et al., Cell Growth Differentiation, 8, 3-10 1997). Na druhej strane, nežiaduca angiogenéza je charakteristický znak niekoľkých ochorení,ako sú napríklad retinopatia, psoriázis, reumatoidná artritída, makulárna degenerácia so vzťahom k veku(AMD) a karcínómy (solídne nádory). (Folkman, Nature Med., l, 27 - 31 199 S). Proteínkinázy, pri ktorých bolo preukázané, že sú zapojené do angíogénneho procesu, zahmujú troch členov skupiny tyrozinkinázových receptorov rastového faktora VEGF-R 2 (receptor 2 vaskulámeho endotelového rastového faktora, tiež známy ako KDR (receptor s kinázovou doménou) a ako FLK-l), FGF-R (receptor ñbroblastového rastového faktora) a TEK (tiež známy ako Tie-2).VEGF-R 2, ktorý je exprimovaný iba na endotelových bunkách, viaže silný angiogénny rastový faktor VEGF a sprostredkováva následnú signálnu transdukciu aktiváciou aktivity svojej intracelulámej kinázy. Očakáva sa teda, že priama inhibicia aktivity kináza VEGF-R 2 bude mať za následok redukciu angiogenćzy dokonca aj v prítomnosti exogénneho VEGF (pozri Strawn et al., Cancer Research, 56, 3540-3545, 1996),ako bolo ukázané pri mutant VEGF-RZ, ktoré nevedia sprostredkovať signálnu transdukciu. (Millauer et al.,Cancer Research, 56, 1615-1620, 1996). Navyše sa zdá, že VEGF-R 2 nemá inú funkciu u dospelých okrem sprostredkovania angiogénnej aktivity VEGF. Takže sa očakáva, že selektívny inhibítor aktivity kinázy VEGF-R 2 by prejavoval malú toxicitu.Podobne F GF-R viaže angiogénne rastovć faktory aFGF a bFGF a sprostredkováva následnú intracelulárnu signálnu transdukciu. Nedávno bolo navrhnuté, že rastové faktory, ako je napríklad bFGF, môžu mať kľúčovú úlohu v indukcii angiogenézy pri solídnych nádoroch, ktoré dosiahli určitú veľkosť. (Yoshiji et al., Cancer Research, 57, 3924-3928, 1997). Ale na rozdiel od VEGF-RZ je FGF-R exprimovaný vo veľkom počte rôznych bunkových typov v celom organizme a môže alebo nemusi mať dôležitú úlohu v iných normálnych fyziologických procesoch u dospelých. Jednako len bolo publikované, že systémové podávanie inhibítora s malou nrolekulou, ktorý inhiboval kinázovou aktivitu FGF-R, blokovalo angiogenćzu indukovanú bFGF pri myši bez zjavnej toxicity. (Moharnmad et al., EMBO Joumal, 17, 5996-5904, 1998).TEK (tiež známa ako Tie-2) je ďalšia receptorová tyrozínkináza exprimovaná iba na endotelových bunkách, o ktorej bolo preukázané, že má úlohu v angiogenéze. Väzba faktora angiopoietínu-l má za následok autofosforyláciu ldnázovej domény TEK a má za následok signálnu trransdukciu, ktorá pravdepodobne sprostredkováva interakciu endotelových buniek s peri-endotelovými podpomýrni bunkami, a tým uľahčuje maturáciu novo vytvorených krvných ciev. Na druhej strane faktor angiopoíetin-Z pravdepodobne antagonizuje účinok angiopoietínu-l na TEK a narušuje angiogenézu. (Maisonpierre et al., Science, 277, 55 - 60, 1997).Ako dôsledok opísaného výskumu bolo navrhnuté liečiť angiogenézu použitím zlúčenín inhíbujúcich kinázovú aktivitu VEGF-R 2, FGF-R a/alebo TEK. Napriklad, WIPO medzinárodná publikácia č. W 0 97/34876 opisuje určité cinnolínové deriváty, ktore sú inhibítormi VEGF-R 2, ktoré môžu byť použité na liečenie chorobných stavov združených s abnorrnálnou angíogenćzou a/alebo zvýšenou vaskulárnou perrneabilitou, ako sú napríklad karcinómy, diabetes, psoriázis, reurnatoidná artritída, Kaposiho sarkóm, hemangióm,akútne a chronické nefropatie, ateróm, arteriálna restenóza, autoimunitné ochorenia, akútne zápaly a očné ochorenia s proliferáciou retinálnych ciev.Kináza fosforylázy aktivuje glykogénfosforylázu, teda zvyšuje rozpad glykogćnu a uvoľňovanie glukózy pečeňou. Regulácia produkcie glukózy pečeňou je narušená pri diabetes typu 2 a je prirnámou príčinou hy 10perglykémie nalačno, ktorá má za následok veľa sekundárnych komplíkácii, ktoré týchto pacientov postihujú. Redukcia uvoľňovania glukózy z pečene by teda znížila zvýšenú hladinu plazrnatickej glukózy. lnhibítory kinázy fosforylázy by teda znížili fosforylázovú aktivitu a glykogenolýzu, a tak znížili hyperglykémiu u pacientov.Ďalšia fyziologická reakcia na VEGF je vaskulárna hyperpenneabilita, o ktorej sa predpokladá, že má úlohu v raných štádiách angiogenézy. V ischemických tkanivách, ako sú napríklad tie, ktoré sa vyskytujú v mozgu obeťou mozgovej mŕtvice, hypoxia spúšťa expresiu VEGF, čo vedie k zvýšenej vaskulámej permeabilite a konečnému edému susedných tkanív. V modeli mozgová mŕtvica na laboratórnych potkanoch bolo ukázane autormi van Bruggen et al. (J. Clinical Invest., 104, 1613 - 20, 1999), že podávanie monoklonálnej protilátky k VEGF znižuje objem infarktu. Očakáva sa teda, že ínhibítory VEGFR budú použiteľné na liečenie mozgovej mŕtvice.Okrem ich úlohy v angiogenéze majú proteínkinázy tiež veľmi dôležitú úlohu v riadení bunkového cyklu. Nekontrolované bunkové proliferácie je hlavný znak karcinómu. Bunková proliferácia ako reakcia na rôzne podnety sa prejavuje deregulácíou cyklu bunkového delenia, procesu, ktorým sa bunky rrmožía a delia. Nádorové bunky majú typicky poškodené gény, ktoré priamo alebo nepriamo regulujú postup cyklu bunkového delenia.Kinázy závislé od cyklínu (CDKs) sú serintreonínové proteínkinázy, ktoré majú rozhodujúcu úlohu v regulácii prechodov medzi rôznymi fázarni bunkového cyklu. (Pozri napr. články zobraté v Science, 274, 1643 - 1677, 1996). CDK komplexy sú vytvorené spojením regulačnej cyklinovej podjednotky (napr. cyklín A,B 1, B 2, Dl, D 2, D 3 a E) a katalytickej kinázovej podjednotky (napr. cdc 2 (CDK 1), CDK 2, CDK 4, CDK 5 a CDKG). Ako meno našepkáva, CDK prejavujú absolútnu závislosť od cyklinovej podj ednotky pri fosforylácií svojich cieľových substrátov a rôzne páry kináza/cyklín pôsobia na reguláciu progresie špeciñckých fáz bunkového cyklu.Je to komplex CDK 4 s cyklínrni D, ktorý má rozhodujúcu úlohu v iniciácií cyklu bunkového delenia z oddychového alebo pokojného štádia do štádia, kedy bunky začínajú podstupovať bunkové delenie. Táto progresia je podrobená celému radu rastových regulačných mechanizmov, tak negatívnych ako pozitívnych. Odchýlky v tomto kontrolnom systéme, konkrétne tie, ktoré ovplyvňujú funkciu CDK 4, sú zapojené do ďalšieho vývoja buniek k vysoko proliferatívnemu stavu charakteristickému pre malignity, konkrétne familiárne melanómy, ezofageálne karcinómy a pankreatícké karcinómy. (Pozri napr. Kamb, Trends in Genetics, l 1, 136-140, 1995, Kamb et al., Science, 264, 436 - 440, 1994).Nespočetné publikácie opisujú celý rad chemických zlúčenín použíteľných proti veľkému množstvu terapeutických cieľov. Napríldad WIPO medzinárodnej prihlášky č. W 0 99/23077 a WO 99/23076 opisujú zlúčeniny obsahujúce indazol majúci inhibičnú aktivitu pre fosfodiesterázu typu IV, vytvorenej bioizosterickým nahradením katecholu indazolom Patent Spojených štátov č. 5 760 028 opisuje heterocyklus zahrnujúci 3-1 -3 -(imidazolín-2-ylamino)propylindazol-5 -ylkarbonyl-amino-2-(benzyloxykarbonylamino)propiónovú kyselinu, ktoré sú použiteľné ako antagonisty rxBg integrínu a príbuzných adhezívnych proteinových receptorov bunkového povrchu. WIPO medzinárodná prihláška č. W 0 98/09961 opisuje určité deriváty indazolu a ich použitie ako inhibitory fosfodiesterázy (PDE) typ IV alebo produkciu faktor nekrotizujúceho nádory(TNF) u cicavcov. Nedávne príspevky do virtuálnej lmižnice známych zlúčenín obsahujú zlúčeniny opísané ako antiproliferativne terapeutické prípravky, ktoré inhibujú CDK. Napríklad patent Spojených štátov č. 5 621 082, Xiong et al., opisuje nukleovú kyselinu kódujúcu inhibítor CDK 6 a európska patentová prihláška č. 0 666 270 A 2 opisuje peptidy a peptidomimetiká, ktoré pôsobia ako ínhibitory CDK a CDK 2. Medzinárodná patentová prihláška č. W 0 97/ 16447 opisuje určité analógy chrómanov, ktoré sú inhibítorrni kináz závislých od cyklínu, zvlášť komplexov CDK/cyklín, ako je napríklad CDK 4/cyklín D 1, ktoré môžu byť použite na inhibíciu nadmernej alebo abnorrnálnej bunkovej proliferácie, a teda na liečbu karcinómu. WIPO medzinárodní prihláška č. W 0 99/21845 opisuje deriváty 4-aminotiazolu, ktoré sú použiteľné ako CDK inhibítory.Ale stále trvá potreba zlúčenín s malou molekulou (tzv. malých molekúl), ktoré môžu byť ľahko syntetizované a účinne inhibujú jednu alebo viacej CDK, alebo komplexy CDK/cyklín. Pretože CDK 4 môže slúžiť ako všeobecný aktivátor bunkového delenia vo väčšine buniek a komplexy CDK 4 a cyklinov typu D riadia časnú G, fázu bunkového cyklu, existuje potreba účinných inhíbítorov CDK 4 a ich komplexov cyklinov typu D na liečbu jedného alebo viacej typov nádorov. Tiež podstatné. úloha kináz komplexov cyklín E/CDK 2 a cyklín B/CDK v prechodoch fáz Gl/S a Gz/M, v danom poradí, poskytuje ďalšie ciele na terapeutickú intervenciu pri supresii deregulovanej progresie bunkového cyklu pri karcinóme.Ďalšia proteínkináza, CHK 1, má dôležitú úlohu ako kontrolný bod v progresii bunkového cyklu. Kontrolné body sú kontrolné systémy, ktoré koordinujú progresiu bunkového cyklu ovplyvnením formácie, aktivácie a následnej inaktivácie kináz závislých od cyklínu. Kontrolné body zabraňujú progresii bunkového cyklu v nevhodný čas, udržujú metabolickú rovnováhu buniek, ked sú bunky zadržiavané v určitej fáze (arest), a v niektorých prípadoch môžu indukovať apoptózu (programovanú bunkovú smrť), keď nie sú podmienky pre kontrolný bod splnené. (Pozri napr. OConnor, Cancer Surveys, 29, 151-182, 1997), Nurse, Cell, 91, 865 10Jeden rad kontrolných bodov sleduje integritu genómu a po zistení poškodenia DNA tieto kontrolné body poškodenia DNA blokujú progresíu vo fázach bunkového cyklu G, a G 2 a spomaľujú progresiu S fáze.(OConnor, Cancer Surveys, 29, 151 - 182, 1997, Hartwell et al., Science, 266, 1821 - 1828, 1994). Tento účinok umožňuje opravné procesy DNA, aby bola ich práca ukončená pred replikáciou genómu a kým prebehne následná separácia genetického materiálu do nových dcérskych buniek. Je dôležité, že najčastejšie mutovaný gén pri ľudských karcinómoch, nádorový supresorový gén p 53, vytvára proteín pre kontrolný bod poškodenia DNA, ktorý blokuje progresiu bunkového cyklu v G 1 fáze a/alebo indukuje apoptózu (programovanú bunkovú smrť) po poškodení DNA. (Hartwell et al., Science, 266, 1821 - 1828, 1994). Bolo preukázané,že nádorový supresorový gén p 53 tiež zosiľňuje účinok kontrolného bodu pre poškodenie DNA v G 2 fáze bunkového cyklu. (Pozri napr. Bunz et al., Science, 28, 1497 - 1501, 1998), Wínters et al., Oncogene, 17, 673 - 684, 1998), Thompson, Oncogene, 15, 3025 - 3035, 1997).Vďaka podstatnej povahe dráhy nádorového supresorového génu p 53 pri ľudských karcinómoch sú aktívne vyhľadávané terapeutické intervencie, ktore využívajú zraniteľnosť karcinómov defektných v p 53. Jedna objavená zraniteľnosť leží v operácii kontrolného bodu G 2 pri bunkách karcinómu defektného V p 53. bunky karcinómu, pretože im chýba kontrolný bod G 1, sú zvlášť zraniteľné pri odstránení poslednej zvyšnej bariéry chrániacej ich pred nádor likvidujúcimi (cancer-killing) účinkami agens poškodzujúcich DNA kontrolný bod G 2. Kontrolný bod G 2 je regulovaný kontrolnýrn systémom, ktorý je zachovaný od kvasiniek k človeku. V tomto zachovanom systéme je dôležitá kináza, CHKl, ktorá transdukuje signály od komplexu citlivého na poškodenia DNA na inhibíciu aktivácie kinázy cyklín B/Cdc 2, ktorá podporuje vstup do mitotickej fázy (pozri napr. Peng et al., Science, 277, 1501 - 1505, 1997, Sanchez et al, Science, 277, 1497 - 1501, 1997). Bolo ukázané, že inaktivácia CHKl ruší tak G 2 arest indukovaný poškodením DNA spôsobeným bud protirakovinnými agens alebo endogénnym poškodením DNA, ako aj spôsobuje prednostné usmrtenie následných buniek defektných v kontrolných bodoch (pozri napr. Nurse, Cell, 91, 865 - 867, 1997, Weinert, Science, 277,1450 - 1451, 1997, Walworth et al., Nature, 363, 368 - 371, 1993, a Al-Khodairy et al., Molec. Biol. Cell, 5,147 - 160, 1994).Selektívna manipulácia kontrolného bodu v karcinómových bunkách by mohla poskytnúť široké využitie v chemoterapeutických a rádioterapeutických režimoch pri liečbe karcinómu a môže okrem toho poskytnúť všeobecný charakteristický znak genómovej nestability ľudských karcinómov ku skúmaniu ako selektívny základ deštrukcie karcinómových buniek. Celý rad faktorov má CHK 1 ako podstatný cieľ pre kontrolný bod poškodenia DNA. Objasnenie inhibítorov týchto a funkčne príbuzných kináz, ako je napríklad Cdsl/CHK 2,kináza, o ktorej bolo nedávno zistené, že kooperuje s CHK 1 pri regulácii progresie S fázy (pozri Zeng et al.,Nature, 395, 507 - 510, 1998, Matsuoka, Science, 282, 1893 - 1897, 1998), by mohlo poskytnúť cennú novú terapeutickú podstatu na liečenie karcinómu.Väzba receptora integrinu k ECM iniciuje intraceluláme signály sprostredkované FAK (kináza fokálnej adhézíe), ktoré sú zapojené do motility buniek, bunkovej proliferácie a prežití. Pri ľudských karcinómoch je nadmemá expresia FAK zapojená do genézy tumoru a metastatického potenciálu vďaka svojej úlohe v integrinom sprostredkovaných signálnych dráhach.Tyrozínkinázy môžu byť všeobecne receptorového typu (t. j. majúce extraceluláme, transmembránové a intraceluláme domény) alebo nereceptorového typu (t. j. sú plne intraceluláme). Predpokladá sa, že aspoň jedna nereceptorová proteínová tyrozínkináza, menovite LCK, sprostredkováva v T lymfocytoch transdukciu signálu z interakcie proteínu bunkového povrchu (Cd 4) s krížovo naviazanou protilátkou anti-Cd 4 (detailnejšia diskusia o nereceptorových tyrozinkinázach je uvedená v práci autora Bolen, Oncogene, 8, 2025-2031,1993, ktorá je v tomto texte zahrnutá formou odkazu).Okrem identifikovaných proteinkináz, bolo zistené, že veľa ďalších proteínkináz sú terapeuticke ciele a početné publikácie opisujú inhibítory kinázovej aktivity, ako uvedené v prehľade v nasledujúcich prácach(McMahon et al, Oncologist, 5, 3 - 10, 2000, Holash et al., Oncogene, 18, 5356 - 62, 1999, Thomas et al., J. Biol. Chem, 274, 36684 - 92, 1999, Cohen, Curr. Op. Chem. Biol., 3, 459 - 65, 1999, Klohs. et al., Curr. Op. Chem. Biol., 10, 544 - 49, 1999, McMahon et al., Current Opinion in Drug Discovery Development, l,131 - 146, 1998, Strawn et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 7, 553 - 573, 1998). Medzinárodná patentová prihláška W 0 00/ 18761 opisuje určité substituované 3-kyanochinoliny ako inhibítory proteínkináz.Stále ale trvá potreba účinných inhibítorov proteínkináz. Navyše ako je odbomíkom jasné, je žiaduce, aby inhibítory kináz mali tak vysokú afmitu k cieľovej kináze alebo kinázarn, ako boli tiež vysoko selektívne v zrovnaní s ďalšími proteínkinázami.Cieľom vynálezu je poskytnutí silné ínhíbítory proteínkináz. Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť účinné ínhíbítory lcináz, ktoré majú silnú a selektívnu añnitu pre jednu alebo viacej konkrétnych kináz.Týchto a ďalších cieľov vynálezu, ktoré budú jasné z nasledujúceho opisu, bolo dosiahnuté objavením indazolových zlúčenín, ich farmaceutický prij ateľných prekurzorov, farmaceutický aktívnych metabolitov a farmaceuticky prijateľných solí (tieto zlúčeniny, prekurzory, metabolity a soli sú súhrnne nazývané ako agens alebo činidlá) opisaných neskôr, ktoré modulujú a/alebo inhibujú aktivitu proteínkináz. Farmaceutické prípravky obsahujúce tieto činidlâ sú použiteľné v liečbe ochorení sprostredkovaných kinázovou aktivitou, ako sú napriklad karcinómy, a tiež ďalšie chorobné stavy združené s nežiaducou angiogenézou a/alebo bunkovou proliferáciou, ako je napríklad diabetická retinopatia, neovaskulárny glaukóm, reumatoidná artritída a psoriázis. Ďalej činidlá majú výhodné vlastnosti týkajúce sa modulácie a/alebo inhibície kinázovej aktivity združenej s VEGF-R, FGF-R, komplexy CDK, CI-IKl , LCK, TEK, FAK a/alebo kinázou fosforylázy.V širokom všeobecnom aspekte sa vynález týka zlúčenín vzorca (I)R 1 je substituovaná alebo nesubstituovaná arylová skupina alebo heteroarylovà skupina, alebo skupina vzorca CHCH-R 3 alebo CHN-R 3, kde R 3 je substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroaiylová skupina a R 2 je substituovaná alebo nesubstituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo Y-X, kde Y je atóm O, S, skupina CCH 2, skupina C 0, SO, S 02, alkylidén, skupina NH alebo N-alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka a X je substituovaná alebo nesubstituovaná Ar, heteroarylová skupina, NH-alkylová skupina, NH-cykloalkylová skupina, NH-heterocykloalkylová skupina, NH-arylová skupina, NH-heteroarylová skupina, NH-alkoxyskupina alebo NH-dialkylamidoskupina, kde Ar je arylová skupinaich farrnaceuticky prijateľných prekurzorov, farmaceutický aktívnych metabolitov a farmaceutický prijateľných solí.Do rozsahu predmetu vynálezu však spadajú iba aspekty uvedene ďalej. Predmetom vynálezu je predovšetkým derivát indazolu všeobecného vzorca (I(aR predstavuje arylovú skupinu so 6 až 12 atómarni uhlíka alebo pät- až dvanásťčlennú heteroarylovú skupinu, pričom tak arylová skupina, ako heteroatylová skupina uvedená skôr je pripadne substítuovaná aspoň jednou skupinou R 13 alebo skupinu so všeobecným Vzorcom CHCH-R 3 alebo CHN-R 3, kde R 3 je alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 8 atómarni uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, päť- až dvanásťčlenná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina so 6 až 12 atómami uhlíka alebo päť- až dvanásťčlenná heteroarylová skupina, pričom každá zo skupin R 3 je prípadne substituovaná aspoň jednou skupinou R 13R 2 predstavuje aryl so 6 až 12 atómami uhlíka alebo skupinu Y-aryl so 6 až 12 atómami uhlíka v aryle, kde Y je O, S, CCH 2, C 0, SO, S 02, CHZ, CHCH 3, NH alebo N-alkyl s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom aryly so 6 až 12 atómami uhlíka sú prípadne substituované aspoň jednou skupinou R 12

MPK / Značky

MPK: C07D 491/00, A61P 3/00, A61K 31/4709, C07D 403/00, C07D 413/00, A61P 19/00, A61K 31/4245, C07D 409/00, A61K 31/4427, A61P 9/00, C07D 405/00, A61K 31/4196, A61K 31/416, A61K 31/4523, A61P 17/00, C07D 231/00, A61K 31/496, C07D 209/00, C07D 417/00, A61K 31/5375, C07D 471/00, A61P 27/00, A61P 29/00, A61K 31/427, A61K 31/4164, A61K 31/4353, C07D 401/00, A61P 35/00

Značky: prípravok, derivát, farmaceutický, stavu, chorobného, cicavca, indazolu, použitie, obsahom, liečenie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/250-286936-derivat-indazolu-jeho-pouzitie-na-liecenie-chorobneho-stavu-cicavca-a-farmaceuticky-pripravok-s-jeho-obsahom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Derivát indazolu, jeho použitie na liečenie chorobného stavu cicavca a farmaceutický prípravok s jeho obsahom</a>

Podobne patenty