Spôsob poskytnutia liečby pirfenidónom pacientovi

Číslo patentu: E 9642

Dátum: 18.12.2007

Autor: Bradford Williamson Ziegler

Je ešte 17 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Vynález sa týka spôsobov zníženia výskytu nežiaducich príhod spojených s terapiou pirfenídónom (5 ~metyI~ 1-fenyI-2-(1 H)-pyrídónom).0002 Pirfenidón je malá Iieková molekula, ktorej chemický názov je 5-metyl-1-fenyI-2-(1 H)-pyridón. Je to nepeptidová syntetické molekula s molekulovou hmotnosťou 185,23 daltonov. Jej chemické prvky sú vyjadrené ako C 12 H 11 NO a jej štruktúra a syntéza sú známe. Pirfenidón je vyrábaný komerčne a bol klinícky hodnotený ako širokospektrálny antifibrotický liek. Vsúčasnosti je na Úrade pre kontrolu potravín a liečiv Spojených štátov podaných niekoľko prihlášok s hodnotením nového liečiva (IND) týkajúcich sa pírfenidónu. Práve prebieha alebo nedávno bola ukončená fáza ll klinického hodnotenia u človeka pri plúcnej fíbróze, renálnej glomeruloskleróze a cirhóze pečene. Prebehli tiež ďalšie fázy ll klinických hodnotení, ktoré používali pirfenidón kliečbe benígnej hypertroñe prostaty, hypertroflckého jazvenia0003 Pirfenidón je skúmaný pre terapeutický prínos u pacientov, ktorí trpia ñbrotizujúcimi stavmi, ako je napríklad pľúcna ñbróza spojená so syndrómom Heřmanského-Pudláka (HPS) a idiopatická píúcna fibróza (lPF). Pirfenidón je tiež skúmaný na farmakologickú schopnost zabrániť alebo odstrániť nadmerné jazvovité tkanivo nachádzajúce sa u fíbrózy v spojení s poranenými tkanivami vrátane tkaniva pľúc, kože, kĺbov, ľadvín, prostaty a pečene. Publikované a nepublikované výsledky zo základného a klinického výskumu svedčia o tom, že pirfenidón môže bezpečne spomaliť alebo inhibovatprogresívne zväčšenie ñbrotických lézií a zabrániť tvorbe nových tibrotických lézií po poranení tkaniva.0004 Rozumie sa, že jedným mechanizmom, ktorým pirfenidón prejavuje svoje terapeutické účinky, je modulácia účinku cytokínov. Pirfenidón je silný inhibítor fibrogénnych cytokínov a TNF-a. Je dobre doložené, že pirfenidón inhibuje nadmernú biosyntézu alebo uvoľňovanie rôznych fibrogénnych cytokínov, ako je napriklad TGF-Bí, bFGF, PDGF a EGF. Zhang S et al., Australian and New England J Ophthalmology 26 874-876 (1998). Experlmentálne práce tiež ukazujú, že pirfenidón blokuje syntézu a uvoľňovanie nadmerného množstva TNF-a z makrofágov a ďalších buniek. Zhang S et al.,Australian and New England J Ophthalmology 26 874-876 (1998).0005 Ako hodnotený liek je pirfenidón poskytovaný vtabletkových a tobolkových formách hlavne pre perorálne podávanie. Boli testované rôzne formulácie a boli upravené vklinických hodnoteniach a ďalšom výskume a experimentoch. Najčastejšie nežiaduce reakcie alebo príhody spojené s liečbou pirfenidónom zahŕňajú gastrointestinálne podráždenie, nevoľnosť, únavu,ospalosť, závrate, bolesti hlavy a fotosenzitívnu vyrážku. Mnohé z týchto účinkov môžu interferovat s každodennými aktivitami a kvalitou života. Zdá sa,že tieto účinky súvisia s dávkou. Nežiaduce účinky spojené s liečbou pirfenidónom sú exacerbované, ked je pirfenidón podávaný vtýchto vyšších dávkach.0006 Vsúčasnosti sú nežiadúce príhody po podávaní pirfenidónu zmiernené znížením dávky alebo vysadením pirfenidónu. Vnedávnej štúdii hodnotenej stupňom 2 alebo vyšším ohľadne nežiaducich príhod bola dávka redukovaná postupne z 9 tabliet obsahujúcich 200 mg pirfenidónu denne na 6 tabliet obsahujúcich 200 mg pirfenidónu denne a zo 6 tabliet obsahujúcich 200 mg pirfenidónu denne na 3 tablety s obsahom 200 mg pirfenidónu denne. Azuma, A. et al., Am J Respir Crit Care Med 171 1040-47 (2005) (Azumova studie). Konkrétnejšie, pokial po období 14 dní pozorovaní so zníženou dávkou nežiadúca príhoda pretrvávala alebo sa zhoršovala, bola dávka ďalej znížená ešte jedným krokom - zo 6 tabliet denne na 3 tablety denne. Pokial nežiadúcapríhoda pretrvávala alebo sa zhoršovala navzdory zníženiu dávky na 3 tablety denne, bolo hodnotené liečivo vysadené.0007 Azumova štúdia opisuje schému stitráciou dávky pre všetkých pacientov, kedy pacienti užívali dávku 200 mg pirfenidónu trikrát denne po dobu prvých dvoch dní potom dávku 400 mg pirfenidónu trikrát denne po dobu nasledujúcich dvoch dní a potom maximálnu dávku 600 mg pirfenidónu trikrát denne po zostávajúcu dobu liečby. Maximálna dávka dosiahnutá v Azumovej štúdií bola teda iba 1 800 mg/deň pirfenidónu. Okrem toho schéma s títráciou dávky vAzumovej štúdii dosiahne plnú maximálnu dávku pirfenidónu iba za štyri dni liečby. Sú podstatné dôvody pre to, aby sa predpokladalo, že Azumova eskalácía dávky nezodpovedá optimálnej rýchlosti eskalácie dávky, kedy sa u pacienta vyvinie dostatočná tolerancia k redukcii incidencie nežiaducich príhod. Zostáva teda nesplnená klinická potreba spôsobu podávania vyšších dávok pirfenidónu pacientovi spôsobom, ktorý vylúči alebo minimalizuje nežiaduce príhody, ako je napríklad nevoľnosť, zvracanie, gastrointestinálne podráždenie, ospalosť, závraty, bolesti hlavy, ospalost a ďalšie nežiaduce vedľajšie účinky.0008 Predkladaný vynález prekonáva nesplnenú klinickú požiadavku na poskytnutie zlepšenej optimalizovanej schémy s eskaláciou dávky pre podávanie pirfenidónu. Schéma s eskaláciou dávky podľa predkladaného vynálezu poskytuje pirfenidón v takom množstve, že plná maximálna dávka nie je dosiahnutá po dobu aspoň jedného týždňa. Plná maximálna dávka pirfenidónu nie je v predkladanom vynáleze dosiahnutá až do približne 15 dňa liečby. Predkladaný vynález umožňuje podávanie maximálnej dávky 2403 mg pirfenidónu denne pacientovi a tiež redukuje incidenciu nežiaducich príhod spojených s podávanim pirfenidónu presnejším prispôsobením eskalácie dávky s rozvojom tolerancie u pacienta. Naozaj bolo pozorované, že dokonca aj ked dávka stúpa podla schémy s eskaláciou dávky popísanej v tomto texte, výskytnežiaducich príhod, ako je napríklad somnolencia, sa znižuje.0009 Predkladaný vynález poskytuje pirfenidón vrežime seskaláciou východiskovej dávky na použitie v liečení idiopatickej pľúcnej fibrózy (IPF), kedy pirfenidón je napodávanie pacientovi prvej perorálnej dennej dávky 801 mg ako jednej tobolky obsahujúcej 267 mg pirfenidónu trikrát denne v dňoch jeden až sedem režimov s eskaláciou dávkypodávanie pacientovi druhej perorálnej dennej dávky 1602 mg ako dvoch toboliek obsahujúcich 267 mg pirfenidónu trikrát denne v dňoch osem až štrnásť režimov s eskaláciou dávky apodávanie pacientovi tretej perorálnej dennej dávky 2403 mg ako troch toboliek obsahujúcich 267 mg pirfenidónu trikrát denne po dobu aspoň pätnásteho dňa režimu s eskaláciou dávky a kde uvedené dávky sú na užívanie s potravou. 0010 Predkladaný vynález tiež poskytuje použitie pirfenidónu na výrobu liečiva na liečenie idiopatickej pľúcnej fibrózy (IPF), kde liečivo je napodávanie pacientovi prvej perorálnej dennej dávky 801 mg ako jednej tobolky obsahujúcej 267 mg pirfenidónu trikrát denne v dňoch jeden až sedem, režimu s eskaláciou dávkypodávanie pacientovi druhej perorálnej dennej dávky 1602 mg ako dvoch toboliek obsahujúcich 267 mg pirfenidónu trikrát denne V dňoch osem až štrnásť, režimu s eskaláciou dávky a V podávanie pacientovi tretej perorálnej dennej dávky 2403 mg ako troch toboliek obsahujúcich 267 mg pirfenidónu trikrát denne po dobu aspoň pätnásteho dňa režimu s eskaláciou dávky a kde uvedené dávky sú na užívanie s potravou. 0011 Vuskutočnení pirfenidónu alebo použitia podľa vynálezu režim s eskaláciou východiskovej dávky redukuje incidenciu nežiaducej príhody spojenej s podávanim pirfenidónu.0012 Predkladaný vynález ďalej poskytuje štartovacie balenie obsahujúceprvý súbor kompartmentov, z ktorých každý má prvé dávkovacie množstvo pirfenidónu, ktoré je 801 mg denne ako jedna tableta obsahujúca 267 mgpirfenidónu trikrát denne a

MPK / Značky

MPK: A61K 31/4412

Značky: pacientovi, spôsob, pirfenidónom, poskytnutia, liečby

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/25-e9642-sposob-poskytnutia-liecby-pirfenidonom-pacientovi.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob poskytnutia liečby pirfenidónom pacientovi</a>

Podobne patenty