11-((4R,6R)-4,5,6-trihydroxy-3-(R)-hydroxy-2-(S)- hydroxyhexylkarbamoyl)-undekanová kyselina

Je ešte 17 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Vynález sa týka substituovaného difenylazietidinónu, jeho fyziologicky prijateľných solí, ako aj fyziologicky funkčných derivátov.0002 Difenylazetidinóny, ako aj ich použitie na liečbu hyperlipidémie, ako aj artériosklerózy a hypercholesterolémie, už boli opísané (W 0 02/50027).0003 Predmetom vynálezu bolo poskytnúť zlúčeninu, ktorá by oproti zlúčeninám opísaným v W 0 02/50027 mala výrazne lepšiu rozpustnosť v homom tenkom čreve V pre-, resp. postprandiálnom stave. Vďaka lepšej rozpustnosti zlúčeniny sa zaistí vyššia dostupnosť rozpustenej látky na mieste účinku, a tým lepšia účinnosť. Aby sa táto zlepšená rozpustnosť otestovala, boli použité média F aSSIF (Fasted State Simulating Intestinal Fluid) a FeSSIF (Fed State Simulating lntestinal Fluid), ktoré odrážajú pomery pH/rozpustnosti v homom tenkom čreve v pre-, resp. postprandiálnom stave. Ďalším predmetom vynálezu bolo poskytnúť zlúčenjnu, ktorá by oproti zlúčeninám opísaným v WO 02/50027 mala zvýšenou stabilitu ako V kyslej oblasti (žalúdok), tak v slabo alkalickej oblasti (tenké črevo). Táto vlastnosť vedie k menšiemu množstvu vedľajších produktov/produktov štiepenia, ktoré môžu mať nežiaduce vedľajšie účinky. Zvýšená stabilita v kyslej oblasti je tiež veľkou výhodou pri formulácii, pretože v tomto prípade. r 1 ie je potrebná tobolka/tableta odolná voči kyselinám.0004 Preto sa vynález týka zlúčenín vzorca Iako aj ich farmaceutický prijateľných solí.0005 Farmaceutický prijateľné soli sú vďaka svojej vyššej rozpustnosti vo vode oproti východiskovým, resp. základným zlúčeninám, obzvlášť vhodné na lekárske použitie. Tieto solí musia obsahovať farmaceutický prijateľný anión alebo katión. Vhodné farmaceutický prijateľné adičné soli zlúčeniny podľa vynálezu s kyselinami sú soli anorganických kyselín,ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, metafosforečná, dusičná asírová, ako aj soli organických kyselín, ako sú napr. kyselina octová, benzćnsulfónová, benzoová, citrónová, etánsulfónová, fumarová, glukónová, glykolová, ZZ-hydroxyetánsulfónova, mliečna, laktobionová, maleínová, jablčná, metánsulfónová, jantárová,p-toluénsulfónová a vínna. Vhodné farmaceutický prijateľné bázickć soli sú amónne soli, soli s alkalickými kovmi (ako sú sodné a draselne soli), soli s kovmi alkalických zemín (ako sú horečnaté a vápenaté solí), strometamolom (2-amino-2-hydroxymetyl-l,3-propándiolom),dietanolamínom, lyzínom alebo etyléndiamínom.0006 Soli s farmaceutický neprijateľným aniónom, ako je napr. trifluóracetát, patria do rozsahu vynálezu ako užitočné medziprodukty na výrobu alebo čistenie farmaceutický prijateľných solí a/alebo na použitie v rámci neterapeutických aplikácií, napríklad in vitro,aplikácií.0007 Tu použitý výraz fyziologicky funkčný derivát označuje každý fyziologicky prijateľný derivát zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu, napr. ester, ktorý je pri podaní cicavcoví, ako napr. človeku, schopný (priamo nebo nepriamo) vytvoriť zlúčeninu vzorca I alebo jej aktívny metabolit.0008 K fyziologicky funkčným derivátom patria tiež proliečivá zlúčeniny podľa vynálezu,ako sú napríklad opísane v H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Takéto proliečivá sa môžu in vivo metabolizovat za vzniku zlúčeniny podľa vynálezu. Tieto proliečivá môžu byť sami osebe účinné alebo neúčinné.0009 Zlúčenina podľa vynálezu môže byť tiež v rôznych polymorfných formách, napríklad ako amorfná a kryštalická polymorfná forma. Všetky polymorfné formy zlúčeniny podľa vynálezu patria do rozsahu vynálezu a sú ďalším uskutočnením vynálezu.0010 Nižšie sa všetky odkazy na zlúčeninu(y) vzorca I vzťahujú na zlúčeninu (y) vzorca I,ako je opísané vyššie, ako aj na jej soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty, ako sú tu opísané.0011 Arylovým zvyškom sa rozumie fenylový, naftylový, bifenylový, tetrahydronaftylový,alfa- alebo beta-tetralónový, indanylový alebo indan-l-ónylový zvyšok.0013 Množstvo zlúčeniny vzorca I, ktoré je potrebné na to, aby sa dosiahol požadovaný biologický účinok, je závislé od radu faktorov, napr. od zvolenej konkrétnej zlúčeniny,predpokladaného použitia, spôsobu podávania a klinickom stave pacienta. Zvyčajne sa denná dávka pohybuje v rozsahu od 0,01 mg do 100 mg (väčšinou od 0,05 mg do 50 mg) na deň na kilogram telesnej hmotnosti, napr. 0,1 - 10 mg/kg/deň.0014 Formulácia jednotlivej dávky na orálne podanie, ako napríklad tablety alebo tobolky,môžu napríklad obsahovať od 1,0 do 1000 mg, zvyčajne 10 až 600 mg. Na liečbu vyššie uvedených stavov sa môžu použiť zlúčeniny vzorca I samotné ako zlúčenina, výhodne sa však použijú s prijateľným nosičom v forme farmaceutickej kompozícíe. Nosič samozrejme musí byť prijateľný, v tom zmysle, že je kompatibilný s ostatnými zložkami kompozícíe a nie je škodlivý pre zdravie pacienta. Nosič môže byť pevná látka alebo kvapalina alebo obidve a výhodne je fonnulovaný so zlúčeninou ako jednotlivá dávka, napríklad ako tableta, ktorá môže obsahovať od 0,05 do 95 hmotn. účinnej látky. Môžu byť prítomné aj ďalšie farmaceutický účinné látky, vrátane ďalších zlúčením vzorca I. Farmaceutické kompozícíe podľa vynálezu sa môžu pripraviť jednou zo známych farmaceutických metód, ktoré v podstate spočívajú v tom, že zložky sa zmiešajú s farmakologicky prijateľnými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.0015 Farmaceutickými kompozíciami podľa vynálezu sú také farmaceutické kompozícíe,ktoré sú vhodné na orálne a perorálne (napr. sublinguálne) podanie, pričom najvhodnejší spôsob podania je V každom jednotlivom prípade závislý od druhu a závažnosti liečeného stavu a od druhu použitej zlúčeniny vzorca I. Dražované prípravky a dražované retardované prípravky rovnako patria do rozsahu vynálezu. Výhodné sú prípravky odolné voči kyselinám a žalúdočným šťavám. Vhodné povlaky odolné voči žalúdočným šťavám zahŕňajú acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ñalát hydroxypropylmetylcelulózy a aniónové polyméry kyseliny metakrylovej a metylesteru kyseliny metakrylovej.0016 Vhodné farmaceutické kompozícíe na orálne podanie môžu byť vo forme oddelených jednotiek, ako sú napríklad tobolky, oblátkové tobolky, tablety na cmúľanie alebo tablety,ktoré vždy obsahujú určité množstvo zlúčeniny vzorca I vo forme prášku alebo granulátu vo forme roztoku alebo suspenzie vo vodnej alebo nevodnej kvapaline alebo vo forme emulzie typu oleja vo vode alebo vody v oleji. Ako už bolo uvedené, tieto kompozícíe sa môžu pripraviť akoukoľvek vhodnou farmaceutickou metódou, ktorá zahŕňa stupeň, pri ktorom sa účinná látka a nosič (ktorý môže pozostávať z jednej alebo viac ďalších zložiek) uvedú do styku. Kompozícia sa zvyčajne pripraví rovnomerným a homogénnym zrniešaním účinnej látky s kvapalným a/alebo jemne rozomletým pevným nosičom, vzápätí sa produkt podľa potreby vytvaruje. Tak sa môže napríklad pripraviť tableta takým spôsobom, že sa prášok alebo granulát zlúčeniny vylisuje alebo vytvaruje, prípadne s jednou alebo viacerými ďalšími zložkami. Lisované tablety sa môžu pripraviť tabletovaním zlúčeniny vo voľne tečúcej forme,ako napríklad prášku alebo granulátu, prípadne zmiešaného so spojivom, lubrikantom, inertným riedidlom a/alebo jedným (viacerými) povrchovo-aktívnym(i)/dispergačným(i)prostriedkom(ami), vo vhodnom zariadení. Tvarované tablety sa môžu pripraviť tvarovaním práškovej zlúčeniny, zvlhčenej inertným kvapalným riedidlom vo vhodnom zariadeni.0017 Farmaceutické kompozície, ktoré sú vhodné na perorálne (sublinguálne) podanie,zahŕňajú tablety na cmúľanie, ktoré obsahujú zlúčeninu vzorca I s ochuťovadlom zvyčajne sacharózou a arabskou gumou alebo tragantom, a pastilky, ktoré obsahujú zlúčeninu v inertnom základe, ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a arabská guma.0018 Ako ďalšie účinné látky pre kombinované prípravky sú vhodnéVšetky antidiabetiká, ktorá sú uvedene V Rote Liste 2003, kapitola 12. Tieto sa môžu kombinovať so zlúčeninami vzorca I podľa vynálezu najmä pre Synergická zlepšenie účinnosti. Podávanie kombinácie účinných látok sa môže uskutočniť buď prostrednictvom oddeleného podania účinných látok pacientovi alebo vo forme kombinovaných preparátov,vktorých je viac účinných látok v jednom farmaceutickom prípravku. Väčšina z nižšie uvedených účinných látok je uverejnená v USP Dictionary of USAN and Intemational Drug Names, US Pharmacopeía, Rockville 2001. Antidiabetiká zahŕňajú inzulín a deriváty inzulínu,ako je napr. Lantus® (viďwwwlantuscom) alebo HMR 1964, rýchlo účinlcujúce inzulíny(viď. US 6,221,633), deriváty GLP-l, ako sú napr. tie, ktoré boli uverejnené v W 0 98/08871 od Novo Nordisk A/S, v WO 01/04156 od Zealand alebo v W 0 00/34331 od Beaufor-Ipsen,ako aj orálne účinné hypoglykemické účinné látky.Orálne účinné hypoglykemické účinné látky výhodne zahŕňajú sulfonylmočoviny, biguanidy,meglitinidy, oxadiazolidíndióny, tiazolidindióny, inhibítory glukozidázy, inhibítory glykogénfosforylázy, antagonisty glukagónu, agonisty GLP-l, otvárače draslíkových kanálov,ako napr. tie, ktore boli uverejnené v W 0 97/26265 a W 0 99/03861 od Novo Nordisk A/S,inzulínové senzibilizátory, inhibítory pečeňových enzýmov, ktoré sa podieľajú na stimulácii glukoneogenézy a/alebo glykogenolýzy, modulátory absorpcie glukózy, transportu glukózy a spätnej resorpcie glukózy, zlúčeniny meniace metabolizmus lipidov, ako sú antihyperlipidemické účinné látky a antilipidemické účinné látky, zlúčeniny, ktoré znižujú príjem potravy, agonisty PPAR a PXR a účinne látky, ktoré pôsobia na draslikový kanál beta buniek závislý na ATP.0019 V rámci jedného uskutočnenia vynálezu sa zlúčeniny vzorca I podávajú V kombinácii s inhibítorom HMGCoA-reduktázy, ako je simvastatín, fluvastatín, pravastatín, lovastatín,atorvastatín, cerivastatín, rosuvastatín.0020 V rámci jedného uskutočnenia vynálezu sa zlúčeniny vzorca I podávajú v kombinácii

MPK / Značky

MPK: C07C 235/00, C07D 205/00, A61P 3/00, A61K 31/397

Značky: 11-((4r,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-(r)-hydroxy-2-(s, hydroxyhexylkarbamoyl)-undekanová, kyselina

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/25-e5528-11-4r6r-456-trihydroxy-3-r-hydroxy-2-s-hydroxyhexylkarbamoyl-undekanova-kyselina.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">11-((4R,6R)-4,5,6-trihydroxy-3-(R)-hydroxy-2-(S)- hydroxyhexylkarbamoyl)-undekanová kyselina</a>

Podobne patenty