Imidazolové deriváty a ich použitie ako periférne selektívnych inhibítorov dopamín beta-hydroxylázy

Je ešte 17 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Názov Imidazolové deriváty a ich použitie ako periféme selektívnych inhibítorov dopamínVynález sa týka periféme selektívneho inhíbítora dopamín B-hydroxylázy a spôsobu jeho prípravy.V posledných rokoch sa vývoj inhibítorov dopamín B-hydroxylázy (DBH) sústreďujena hypotézu, že inhibíciou tohto enzýmu je možné dosiahnuť veľké klinické zlepšenie u pacientov, ktorí trpia kardiovaskulárnymi poruchami, ako je hypenenzia alebo chronické srdcové zlyhanie. Základným dôvodom na použitie inhibítorov DBH je ich schopnosť inhibovať bíosyntézu noradrenalínu cez enzymatickú hydroxyláciu dopamínu. Aktivácia neurohumorálnych systémov predovšetkým sympatikom je hlavnou klinickou manifestáciou mestnavého srdcového zlyhania (Parmley, W.W., Clinical Cardiology, 18 440-445, 1995). Pacienti trpiaci mestnavým srdcovým zlyhaním majú zvýšené koncentrácie noradrenalínu v plazme (Levine, T.B. et al., Am. J. Cardiol., 49 l 659-1666, 1982), zvýšený výstup centrálneho sympatika (Leimbach, W.N. et al., Circulation, 73 913-919, 1986) a vyšší kardiorenálny spillover noradrenalínu (Hasking, G.J. et al., Circulation, 73 615-621, 1966). Dlhodobá a nadmerná expozícia myokardu noradrenalínu môže viest k down-regulácii srdcových šj-adrenoceptorov, remodelácii ľavej komory, arytmiám a nekróze, čo sú všetko stavy, ktoré môžu znižovať funkčnú integritu srdca. Pacienti s mestnavým srdcovým zlyhaním u ktorých sú vysoké koncentrácie noradrenalínu v plazme, tiež majú najmenej priaznivú dlhodobú prognózu (Cohn, J N. et al., N. Engl. J. Med., 3112819-823, 1984). Najvýznamnej šie je zistenie, že koncentrácie noradrenalínu v plazme sú už zvýšené uasymptomatických pacientov bez známok srdcového zlyhania, ktorá tak môže byť základompre prognózu následnej mortality a morbidity (Benedict, C.R. et al., Circulation, 942690-697, 1996). To nutne vedie k záveru, že zvýšená aktivita sympatika nie je iba klinickým markerommestnavého srdcového zl hania, ale že sa tiež môže odieľať na ro esívnom zhoršovaní Y PAko sľubná sa javí inhibícia funkcie sympatika antagonistu adrenoceptorov. Veľká časť pacientov však okamžité zhoršenie hemodynamických parametrov súvisiacich s liečbouAltematívnu stratégiu priamej moduláeie funkcie sympatika predstavuje zníženie biosyntézy noradrenalínu na základe inhíbície DBH, enzýmu, ktorý zodpovedá za konverziu dopamínu na noradrenalín v sympatiku. Tento prístup má niekoľko prednosti, ako je postupná modulácia,teda nie náhla inhibícia sympatika, a navodenie zvýšeného uvoľňovania dopamínu, čo zlepšuje funkciu obličiek, ako renálnu vasodilatáciu, díurézu a natriurézu. lnhibítory DBHteda v porovnaní s obvyklými B-blokátormi môžu mat veľké výhody.V literatúre bolo dosiaľ opísaných niekoľko inhibítorov DBH. Ako príklady prvej a druhej generácie je možne uviesť disulfirarn (Goldstein, M. et al., Life Sci., 32763, 1964) a dietylditio-karbamát (Lippmarm, W. et al., Biochem. Pharmacol., 18 2507, 1969) alebo kyselinu fusarovú (Hidaka, H. Nature, 231, 1971) a aromaticke alebo alkyltiomočoviny(Johnson, G.A. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 171 80, 1970), o ktorých sa zistilo, že sú slabé, majú nízku selektivitu pre DBH a toxické vedľajšie účinky. Ukázalo sa, že oveľa silnejšie sú inhibítory DBH treťej generácie - viď napríklad nepikastat (RS-25560-197, IC 50 9 nM) (Stanley, W.C., et al., Br. J Pharmacol., 121 1803-1809, 1997), ktorého vývoj dospel do úvodných fáz klinických testov. Napriek tomu, že nepikastat nemá niektore nevýhody inhibítorov DBH prvej a druhej generácie, je dôležité, že prechádza hematoencefalickou bariérou (BBB), takže môže mať centrálne aj periféme účinky, čo je okolnost, ktorá by mohla viesť k nežiadúcim a potenciálne závažným vedľajším účinkom na CNS. Klinické potreba silného, netoxického a periféme selektívneho inhibítora DBH, ktorý by bolo možné použiť na liečenie niektorých kardiovasktllámych porúch, teda stále nie je naplnené. Pomocou inhibítora DBH, ktorý by mal podobnú, alebo dokonca vyššiu účinnosť než nepikastat, ale nepôsobí by na CNS (nebol by schopný prechádzať hematoencefalickou bariérou), by bolo možné dosiahnuť veľké zlepšenie oproti všetkým inhibítorom DBH, ktoré boli dosiaľ opísané vS prekvapením sme zistili, že zlúčeniny definované v nárokoch 1 až 6 vykazujú významné a zreteľné účinky svedčiace o ich potenciálnej užitočnosti pri inhibícii DBH. Tieto zlúčeniny majú silnejší účinok a oveľa nižší prístup do mozgu, takže môžu byť silnými a periférne selektívnymi inhibítormi DBH. Vynález sa teda týka určitých konkrétnych zlúčenínR 1, R a R 3, ktoré sú rovnaké alebo sa navzájom líšia, predstavujú vodík, halogén,alkylskupinu, alkylarylskupinu, alkyloxyskupinu, hydroxyskupinu, nitroskupinu,aminoskupinu, alkylcarbonylaminoskupinu, alkylarninoskupinu alebodialkylaminoskupinu R 4 predstavuje vodík, alkylskupinu alebo alkylarylskupinu X predstavuje CH), atóm kyslíka alebo atóm síry n predstavuje 2 alebo 3a ich individálnych (R) a (S)-enantiomérov alebo zmesí enantiomérov a farmaceutickývhodných solí týchto entít. Vynález sa konkrétne týka zlúčenín definovaných V nárokoch 1 ažV tomto opíse sa pod pojmom alkyl (použitým samostatne alebo V kombinácii s inými zvyškamí) rozumie, pokiaľ nie je uvedené inak, priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec, ktorý je pripadne substituovaný arylskupinou, alkoxyskupinou, halogénom, alkoxykarbonylskupinou alebo hydroxykarbonylskupinou pod pojmom aryl (použitým samostatne alebo v kombinácii s inými zvyškami) sa rozumie fenyl- alebo naftylskupina, ktorá je prípadne substituovaná alkyloxyskupinou, halogénom alebo nitroskupinou a pod pojmomhalogén sa rozumie íluór, ehlór, bróm alebo jód.Pri príprave farmaceutických kompozíc obsahujúcich zlúčeniny podľa nárokov l až 6 sa s účinnými zlúčeninami miešajú inertné farmaceutické nosiče. Farmaceutický vhodnenosiče môžu byť tuhé alebo kvapalnć. Ako tuhé prípravky je možné uviesť prášky, tablety, dispergovateľné granule a tobolky. Tuhým nosičom môže byť jedna alebo viac z látok, ktoré tiež môžu slúžiť ako riedidlá, aromatizačné činidlá, solubilizátory, lubrikanty, suspenzné činidlá, spojivá alebo rozvoľňovacie činidlá tuhým nosičom tiež môže byť zapuzdrovacíFarmaceutický prípravok je prednostne v jednotkovej aplikačnej forme, napríklad balený prípravok, pričom balenie obsahuje diskrétne množstvo prípravku, ako balené tablety, tobolky a prášky vo fľaštičkách alebo ampulkách.Dávky sa môžu meniť v závislosti od potrieb pacienta, závažnosti choroby a konkrétne použitej zlúčeniny. Dennú dávku je možné účelne deliť a podávať vo forme čiastočných dávok v priebehu dňa. Predpokladá sae, že najvýhodnejšie bude podávanie raz alebo dvakrátza deň. Dávku, ktorá bude vhodná V konkrétnej situácii, stanoví odborník v danom oboremedicíny. Materiály a metódy Štúdia in vitroAktivita DBH sa hodnotí na základe schopnosti B-hydroxylovat dopamín na noradrenalín za použitia známej metódy (Kojima, K., Parvez, S. a Nagatsu T. 1993. Analysis of enzymes in catecholamine biosynthesis. In Methods in Neurotransmitter and Neuropeptide Research, str. 349-380 Elsiever Science Publishers). Ako zdroje humármeho DBH sa použijú bunky SK-N-SH (ATCC HTB-l l), línie pochádzajúce z ľudského neuroblastómu, Bunky SKN-SH pestované na 24 jamkových doštičkách sa 20 minút preinkubujú v reakčnom médiu obsahujúcom 200 mM octan sodný, 30 mM N-etylmaleinímid, 5 M síran meďnatý, 0,5 mg/ml vodný roztok katalázy, lmM pargylín, 10 mM fumarát sodný a ZOmM kyselinu askorbovú. Potom sa bunky ďalších 45 minút inkubujú v reakčnom médiu, ku ktorému bol pridaný dopamín v zvyšujúcich sa koncentráciách (0,5 až 100 mM). Pri preinkubácii a inkubácii sa bunky nepretržite trasú a udržujú pn 37 °C. Reakcia sa ukončí prídavkom 0,2 M kyseliny chloristej. Okyslené vzorky sa uchovávajú pri 4 °C a potom za účelom stanovenia noradrenalínu nastriekajú do vysokotlakěho kvapalinového chromatografu. Pri experimentoeh, ktorých cieľom je študovať účinky nových inhibítorov DBH na aktivituenzýmu, sa k preinkubačným a inkubačným roztokom pridajú skúšané zlúčeniny (0,3 až

MPK / Značky

MPK: C07D 405/00, C07D 409/00, A61P 43/00, A61K 31/4164, C07D 233/00

Značky: periférne, selektívnych, inhibítorov, dopamín, použitie, imidazolové, beta-hydroxylázy, deriváty

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/25-e4359-imidazolove-derivaty-a-ich-pouzitie-ako-periferne-selektivnych-inhibitorov-dopamin-beta-hydroxylazy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Imidazolové deriváty a ich použitie ako periférne selektívnych inhibítorov dopamín beta-hydroxylázy</a>

Podobne patenty