Spôsob syntézy derivátov 7,8-dimetoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepín-2-ónu a jeho použitie na prípravu ivabradínu

Číslo patentu: E 19599

Dátum: 25.03.2014

Autor: Le Flohic Alexandre

Je ešte 17 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Spôsob syntézy derivátov 7,8-dimetoxy-1,3-dihydro-2 H-3-benzazepín-Z-ónu a jeho použitiena prípravu ivabradínu Opis0001 Predložený vynález sa týka spôsobu syntézy zlúčeniny vzorca (I)H 3 C 0 . N-R (l) H 3 C 0 O v ktorom R predstavuje para-metoxybenzylovú skupinu (PMB) alebo nasledujúcu skupinu OCH nec/W H 1 /N OCH 3 H 3 Cako aj použitie tohto spôsobu syntézy na prípravu ivabradinu a niektorého z kľúčovýchčiže 3- í 3- í(7 S)-3,4-dimetoxybícyklo 4.2.0 okta- 1 ,3,5-trién-7-ylmetyl j (metyl)amino propy 1)-7,8-dímetoxy-l ,3,4,5-tetrahydro-2 H-3-benzazepín-2-ón, rovnako ako jeho adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou, a najmä jeho hydrochlorid,majú veľmi zaujímavé farmakologické a terapeutícké vlastnosti, najmä bradykardízujúce, vďaka ktorým sú tieto zlúčeniny použiteľné pri liečení alebo prevencii rôznych klinických situácií ischérnie myokardu, ako je angina pectoris, infarkt myokardu a súvisiace poruchy rytmu, ako aj pri rôznych patológiách zahŕňajúcich poruchy rytmu, najmä supraventñkuláme, a pri srdcovej0003 Príprava a terapeutické využitie ivabradínu a jeho adičných solí s farmaceutickyprijateľnou kyselinou a predovšetkým jeho hydrochloridu, boli opísané v európskom patente EP O 534 859.5 0004 Tento patent opisuje syntézu hydrochloridu ivabradínu zo zlúčeniny vzorca (III)ktorá sa opticky štíepi za vzniku zlúčeniny vzorca (IV)10 ktorá sa podrobí reakcii so zlúčenínou vzorca (V) H 3 CO H 3 C 0 15 za vzniku zlúčeniny vzorca (VI) OCH Ähco ioCH 3 (VI)ktorej katalytická hydrogenácia poskytuje ivabradín, ktorý sa potom prevedie na svoj 20 hydrochlorid.0005 Nevýhodou syntetickej cesty opísanej v EP 0 534 859 je, že poskytuje ivabradín0006 Patent EP 0 534 859 opisuje taktiež prípravu zlúčeniny vzorca (V), intermediátu syntézy ivabradínu, z 3-(3-chlórpropyl)-7,8-dimetoxy-1,3-dihydro-2 H-3-benzazepín-2-ónu.0007 Na prípravu 3-(3-chlórpropyl)-7,8-dimetoxy-1,3-dihydro-2 H-3-benzazepín-2-ónu tento 5 patent odkazuje na publikáciu Reiffer M. a spol. J. Med. Chem. 33 (5), 1496-1504 (1990). Táto publikácia opisuje syntézu tohto chlórderivátu zo 7,8-dímetoxy-1,3-dihydro-2 H-3-benzazepín-2 ónu.0008 Vzhľadom na farmaceutický význam ivabradínu je dôležité môcť ho získavať účinným0009 Je taktiež zvlášť zaujímavé získavať s dobrými výťažkamí deriváty 7,8-dimetoxy-1,3 dihydro-2 H-3-benzazepín-2-ónu, prekurzora ivabradínu.15 0010 Predložený vynález sa týka spôsobu syntézy zlúčeniny vzorca (I). 0 CH 3 0 H, ,N OCH 20 JC charakterizovaného tým, že zlúčenina vzorca (VII) O H 3 CO N-R (vm) H 3 CO Ov ktorom R má vyššie uvedený význam,25 sa podrobí reakcii redukcie, V prítomnosti LiBH(Et)3, 10v organickom rozpúšťadle, čím sa získa zlúčenina vzorca (I).zlúčeniny vzorca (VII) na zlúčeninu vzorca (I) sa pohybuje medzi 1 a 3 ekvivalentmi.Množstvo LíBH(Et)3, prednostne používané na uskutočňovanie reakcie redukcie0012 Medzi organickýmí rozpúšťadlami, ktoré môžu byť používané na uskutočňovanie reakcie redukcie zlúčeniny vzorca (VII) na zlúčeninu vzorca (I), je možné bez obmedzenia uviesť tetrahydrofurán (THF), metyltetrahydrofurán (Me-THF), diizopropyléter.0013 Prednostne použivaným organickým rozpúšťadlom na uskutočňovanie reakcie redukciezlúčeniny vzorca (VII) na zlúčeninu vzorca (I) je tetrahydrofurán.0014 Reakcia redukcie zlúčeniny vzorca (VII) na zlúčeninu vzorca (I) sa prednostneuskutočňuje pri teplote medzi -100 °C a 20 °C.0015 V pripade, keď R predstavuje nasledujúcu skupinu OCH ŤH z /N / 3 OCH H 3 Csa predložený vynález týka taktiež spôsobu syntézy ivabradínu, charakterizovaného tým, že zlúčenina vzorca (VIII), špeciálny prípad zlúčenín vzorca (VII) OCl-lsa podrobi reakcii redukcie vyššie opísaným spôsobom, za vzniku zlúčeniny vzorca (VI), špeciálneho prípadu zlúčenín vzorca (I)

MPK / Značky

MPK: C07C 235/34

Značky: spôsob, syntézy, derivátov, 7,8-dimetoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepín-2-ónu, použitie, ivabradínu, přípravu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/25-e19599-sposob-syntezy-derivatov-78-dimetoxy-13-dihydro-2h-3-benzazepin-2-onu-a-jeho-pouzitie-na-pripravu-ivabradinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob syntézy derivátov 7,8-dimetoxy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepín-2-ónu a jeho použitie na prípravu ivabradínu</a>

Podobne patenty