Použitie aromatických katiónových peptidov

Číslo patentu: E 19283

Dátum: 03.02.2004

Autori: Szeto Hazel, Schiller Peter, Zhao Kesheng

Je ešte 17 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Mitochondrie existujú prakticky vo všetkých eukaryotických bunkách a sú nevyhnutné na prežitie buniek tým, že produkujú adenozíntrifosfát (ATP) prostredníctvom oxidativnej fosforylácie. Narušenie tejto životne dôležitej funkcie môže viest k bunkovej smrti.0002 Mitochondrie tiež hrajú dôležitú úlohu v regulácii intracelulárneho vápnika akumuláciou vápnika (Cap). K akumulácii vápnika dochádza v mitochondriálnom matrixe pomocou uniporteru riadeného membránovým potenciálom.0003 Príjem vápnika aktivuje mitochondriálne dehydrogenázy a môže byt dôležitý v udržaní výroby energie a oxidatívnej fosforylácie. Okrem toho mitochondrie slúžia ako zásobáreň pre prebytočný Cez v cytozóle, čím chráni bunky pred pretažením Ca a nekrotickou smrťou.0004 Ischémia a hypoglykémia môžu viest k mitochondriálnej dysfunkcii, vrátane hydrolýzy ATP a pretaženiu C 32. Dysfunkcia spôsobuje zmenu mitochondriálnej perrneabiiity (MPT). MPT je charakterizovaná rozpojením oxidatívnej fosforylácie, stratou mitochondriálneho membránového potenciálu, zvýšenou priepustnostou vnútornej membrány a zdurením.0005 Okrem toho je medzimembránový priestor mitochondrie zásobárňou apoptogénnych proteínov. Strata mitochondriálneho potenciálu a MPT preto môžu viesť k uvolňovaniu apoptogénnych proteínov do cytoplazmy. Nie je prekvapením. že sa hromadia dôkazy o tom, že MPT sa podieľa na nekrotickej a apoptotickej bunkovej smrti (Crompton, Biochem J. 341 233-249, 1999). Ľahšie formy bunkoveho poškodenia môžu viest skor k apoptóze než nekróze.0006 Cyklosporín môže inhibovat MPT. Blokáda MPT cyklosporinom A môže inhibovat apoptózu v niekolkých typoch buniek, vrátane buniek podliehajúcich ischémii, hypoxii, pretaženiu Ca a oxidačnému stresu (Kroemer et al., Annu Rev Physiol. 60619-642, 1998).0007 Cyklosporín A však nieje optimálny ako liek proti nekrotickej a apoptotickej bunkovej smrti. Cyklosporín A napriklad nie je schopný sa špecificky zamerať na mitochondrie. Okrem toho je ťažké ho dodávať do mozgu. Navyše je užitočnost cyklosporinu A znížená jeho imunosupresivnou aktivitou.0008 Tetrapeptid DmtljDALDA (2,ô-dimetyltyrozín-D-Arg-Phe-Lys-NH 2 SS-02) má molekulovú hmotnost 640 a nesie celkový kladný náboj 3 pri fyziologickom pH. DmtllDALDA ľahko preniká plazmatickou membránou niekoľkých typov cicavčlch buniek sposobom nezávislým na energií (Zhao et al., J Pharmacol Exp Ther. 3041425-432, 2003) a preniká cez hematoencefalickú bariéru (Zhao et al., J Pharmacol Exp Ther. 3022188-196,2002). Aj keď bolo preukázané, že Dmt 1 DALDA je účinný agonista mu-opioidného receptora, jeho užitočnost nebola rozšírená o inhibíciu MPT.0009 Existuje teda potreba inhibovat MPT u takých stavov, ako je napríklad ischémia-reperfúzia, hypoxia,hypoglykémia, a u ďalších chorôb a stavov, ktoré vedú k patologickým zmenám v dôsledku zmeny permeability mitochondriálnych membrán. Také choroby a stavy zahŕňajú mnoho bežných neurodegenerativnych ochorení,0010 Rigobeilo M P, a kol., včlánku nazvanom Effect of polycation peptides on mitochondrial permeability transition, publikovanom v Biochemical and Biophysical Research Communications, zv. 217, č. 1, 1995, strany 144-149, opisujú katiónové tetrapeptidy a ich vplyv na edém mitochondrie a uvoľňovanie glutatiónu.0011 Wu D a kol., v článku nazvanom A highly potent peptide analgesic that protects against ischemiareperfusioninduced myocardial stunning, publikovanom včasopise American Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology, The American Physiological Society, US, zv. 283, 9. máj 2002 (2002-05-09), strany H 783-H 791, opisujú dmt-DALDA a jeho ochranný účinok proti ischémiou vyvolanému stuhnutému myokardu. 0012 Berezowska la kol., včlánku nazvanom Highly potent fluorescent analogues of the opioid peptide Dmt 1 DALDA. publikovanom v Peptides. Elsevier, Amsterdam, zv. 24, 1. január 2013 (2003-01-01), strany 1195-1200, opisujú tluoresoenčné analógy Dmt 1 DALDA.0013 Predložený vynález poskytuje aromatický-katiónový peptid na použitie pri zvyšovaní kontraktilnej sily srdca v srdcovom tkanive, ktoré je podrobené alebo sa zotavuje po ischémii u subjektu, ktorý to potrebuje, kde aromatický-katiónový peptid má všeobecný vzorec D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NHz.0014 Predložený vynález tiež poskytuje aromatický-katiónový peptid na použitie na inhibíciu kardiálneho stuhnutia v srdcovom tkanive, ktoré je podrobené alebo sa zotavuje po ischémii u subjektu, ktorý to potrebuje,kde aromatický-katiónový peptid má všeobecný vzorec D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NHz.STRUČNÝ OPIS OBRÁZKOV 0015Obrázok 1 Bunková internalizácia a akumulácia DmtljDALDA (SS-02) v mitochondriách. (A) Príjem SS-19 mitochondriami bol stanovený s použitím fluorescenčnej spektrofotometrie (ex/em 320/420 nm). Pridanie izolovaných mitochondrií z pečene myší (0,35 mg/ml) malo za následok okamžitý pokles SS-19 fluorescenčnej intenzity (sivá čiara). Predúprava mitochondrií s FCCP (1,5 M) zredukovala pokles o 20(čiema čiara). (B) Izolované mitochondrie boli inkubované s 3 H SS-02 pri teplote 37 °C po dobu 2 min. Príjem bol zastavený centrlfugáciou (16000 x g) po dobu 5 min. pri teplote 4 °C a bola stanovená rádioaktivita v pelete. Predúprava mitochondrii s FCCP inhibovala príjem 3 H SS-02 o ~ 20 . Údaje sú uvedené ako priemer i štandardná odchýlka, n 3. P 0,05 podľa Studentovho t-testu. (C) Príjem TMRM izolovanými mitochondnami je stratený pri mitochondriálnom zdurení vyvolanom alametícínom, zatial čo príjem z SS-19 je do značnej miery zachovaný. Čierna čiara, TMRM červená čiara, SS-19. (D) Pridanie SS 02 (200 M) do izolovaných mitochondrii neovplyvnilo mltochondriálny potenciál, ako je merané TMRM fluorescenciou. Pridanie FCCP (1,5 M) spôsobilo okamžitú depolanzáciu, zatial čo Ca (150 M) viedol k depolarizácii a postupnému nástupu MPT.Obrázok 2. DmtDALDA (SS-02) chráni pred zmenou mitochondriálnej permeability (MPT) vyvolanou preťažením Ca a kyselinou B-nitropropriónovou (3 NP). (A) Predúprava izolovaných mitochondrii s 10 M SS-02 (pridanie označené šlpkou dole) zabránila nástupu MPT vyvolané preťaženlm Caz (šípka nahor). Čierna čiara, pufer, čeNená čiara, SS-02. (B) Predúprava izolovaných mitochondrii s SS-02 zvýšila mitochondriálnu toleranciu k niekoľkým pridaniam Ca pred nástupom MPT. Šlpka ukazuje pridanie pufra alebo SS -02. Riadok 1, pufer, riadok 2,50 M SS-02, riadok 3, 100 M SS-02. (C) SS-02 v závislosti na dávke oddialilo nástup MPT spôsobené 1 mM 3 NP. Šípka ukazuje pridanie pufra alebo SS -02. Riadok 1,pufer, riadok 2, 0,5 M SS-02, riadok 3, 5 M SS-02. riadok 4, 50 M 88-02.Obrázok 3. Dmt 1 DALDA (SS-02) inhibuje mitochondriálne zdurenie a uvoľňovanie cytochrómu c. (A) Predúprava izolovaných mitochondrii s SS-02 v závislostí na dávke inhibovala mitochondriálne zdurenie vyvolané 200 M Caz vzávislosti na dávke. Zdurenie sa meralo absorbanciou pri 540 nm. (B) SS-02 ínhiboval uvoľňovanie cytochrómu c vyvolané Gaz z izolovaných mitochondrii. Množstvo uvoľneného cytochrómu c bolo vyjadrené ako percento z celkového cytochrómu c v mltochondriách, Údaje sú uvedené ako priemer t štandardná odchýlka, n 3. (C) SS-02 tiež inhiboval mitochondriálne zdurenie vyvolané MPPObrázok 4. D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH (SS-31) inhiboval mitochondriálne zdurenie a uvolňovanie cytochrómu c. (A) Predúprava izolovaných mitochondrii s SS-31 (10 M) zabránila vzniku MPT indukované Ca. Sivá čiara, pufer, červená čiara, SS~ 31. (B) Predúprava mitochondrii s SS-31 (50 M) inhibovala mitochondriálne zdurenie vyvolané 200 mM Ca. Zdurenie sa meralo pomocou rozptylu svetla pri 570 nm. (C). Porovnanie SS-02 a SS -31 s cyklosporínom (CsA) v inhibícii mitochondriálneho zdurenia a uvoľňovanie cytochrómu c vyvolaného Caz. Množstvo uvoľneného cytochrómu c bolo vyjadrené ako percento z celkového cytochrómu c v mitochondriách. Údaje sú uvedené ako priemer t štandardná odchýlka, n 3.Obrázok 5. Dmt 1 DALDA (SS-02) a D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NHz (SS-31) chráni myokardiálne kontraktilné sily v priebehu ischémie-reperfúzie v izolovanom perfundovanom srdci morčaťa. srdcia sa perfundujú s použitím pufra alebo s použitím pufra obsahujúceho SS-02 (100 nM) alebo SS-31 (1 nM) po dobu 30 min. a potom sa podrobia globálnej ischémii po dobu 30 min. Reperfúzia bola vykonaná s použitím rovnakého perfúzneho roztoku. Boli zistené významné rozdiely medzi tromi liečebnými skupinami (Zcestná ANOVA, p 0,001).Obrázok 6. Pridanie jDmtijDALDA do kardioplegických roztokov výrazne zvýšilo kontraktilnú funkciu po dlhšej ischémii v izolovaných perfundovaných srdciach morčiat. Po 30 min. stabilizácii boli srdcia perfundované spoužitlm kardioplegických roztokov St. Thomas (CPS) alebo CPS obsahujúcich DmtUDALDA v množstve 100 nM po dobu 3 min. Globálna ischémia bola potom indukovaná úplným prerušením koronámej perfúzie po dobu 90 minút. Následne bola vykonávaná reperfúzia po dobu 60 minút s okyslićeným Krebs-Henseleitovým roztokom. Post-ischemická kontraktilná sila bola významne zlepšená v skupine prijímacej DmtDALDA (p 0,001).0016 vynález je založený na prekvapivom objave vynálezcov, že určité aromatické-katiónové peptidy významne znižujú počet mitochondrii, ktoré podliehajú zmene mitochondriálnej permeability (MPT), alebo ju dokonca úplne zabraňujú. Zníženie počtu mitochondrii, ktoré podliehajú MTP, a prevencie MPT sú dôležité,pretože MPT súvisí s niekoľkými častými ochoreniami a stavmi u cicavcov. Okrem toho je odstránený orgán cicavca náchylný k MPT. Tieto choroby a stavy sú obzvlášť kllnicky významné, pretože postihujú veľkú časť ľudskej populácie v určitej fáze života.0017 Aromatický-katiónový peptid použitý v predkladanom vynáleze je rozpustný vo vode a je vysoko polámy. Napriek týmto vlastnostiam môže tento peptid ľahko prenikat bunkovými membránami.0018 Niektoré peptidy majú aktivitu agonlstu mu-opioidného receptora (t.j. aktivácia mu-opioidného receptora). Aktivácia mu-opioidného receptora obvykle vyvolá analgetický účinok.0019 Vniektorých uskutočneniach môže byt použitý aromatický-katiónový peptid, ktorý má aktivitu muopioidného receptora. Napriklad v prípade krátkodobého liečenia, ako napríklad u akútneho ochorenia alebo stavu, môže byt prospešné použit aromatický-katiónový peptid, ktorý aktivuje mu-opioidný receptor. Tieto akútne ochorenia a stavy sú často spojené so stredne ťažkou alebo ťažkou bolestou. V týchto prípadoch môže byť prospešný analgetický účinok aromatického-katiónového peptidu v liećebnom režime pacienta alebo iného cicavca, aj keď aromatický-katiónový peptid, ktorý neaktivuje mu-opioidný receptor. môže byť vzávislosti na klinických potrebách tiež použitý s analgetikom alebo bez neho.0020 Alternatívne, v iných prípadoch môže byť užitočný aromatický-katiónový peptid, ktorý nemá aktivitu muopioidného reoeptora. Napriklad pri dlhodobej liečbe, ako je napríklad chronické ochorenie alebo stav, použitie aromatického-katiónového peptidu, ktorý aktivuje mu-opioidný receptor, môže byt kontraindikované. Vtýchto prípadoch potenciálne škodlivé alebo návykové účinky aromatického-katiónového peptidu môžu vylúčiť použitie aromatického-katiónového peptidu, ktorý aktivuje mu-opioidný receptor v Iiećebnom režime ľudského pacienta alebo iného cicavca.0021 Možné nežiaduce účinky môžu zahŕňať sedáciu, zápchu a respiračnú depresiu. Vtakýchto prípadoch aromatický-katiónový peptid, ktorý neaktivuje muopioidný receptor môže byt vhodná liečba.0022 Príklady akútnych stavov zahŕňajú srdcový infarkt, mŕtvicu a traumatické poranenie. Traumatickým poranenim môže byt traumatické poškodenie mozgu a poškodenie miechy.0023 Príklady chronických ochorení alebo stavov zahŕňajú ochorenie koronárnej tepny a akékoľvek neurodegeneratívne poruchy, ako sú napríklad tie, ktoré sú opísané nižšie.0024 Peptid, ktorý má aktivitu mu-opioidného receptora, má všeobecný vzorec 2,6-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH 2(t.j. Dmtl-DALDA, ktorý sa tu označuje ako SS-02).0025 Aromatický-katiónový peptid, ktorý je použitý podľa predkladaného vynálezu, ktorý nemá aktivitu muopioidného receptora, má všeobecný vzorec D-Arg-26 Dmt-Lys-Phe-NHz (označovaný vtomto opise ako SS 31).0026 Opisaný peptid môže byť použitý na liečenie akéhokoľvek ochorenia alebo stavu, ktorý je spojený s MPT. Takéto ochorenia a chorobné stavy zahŕňajú, ale nie sú nimi obmedzené, ischémiu a/alebo reperfúziu tkaniva alebo orgánu, hypoxiu a ktorékoľvek z radu neurodegeneratívnych ochorení. Cicavce, ktoré potrebujú liečbu alebo prevenciu MPT sú tie cicavce, ktoré trpia takýmito chorobami alebo stavmi. V predloženom vynáleze, aj ked je peptid na použitie, najmä, pri (a) zvyšovaní kontraktilnej sily srdca vsrdcovom tkaniva, ktoré je podrobené alebo sa zotavuje po ischémii, u subjektu, ktorý to potrebuje, alebo pri (b) inhiblcii kardiálneho stuhnutia v srdcovom tkanive, ktoré je podrobené alebo sa zotavuje po ischémii, u subjektu, ktorý to potrebuje,pričom aromatický-katiónový peptid má vzorec D-Arg-26-Dmt-Lys-Phe-NH 2.0027 Ischémia v tkanive alebo orgáne u cicavcov je mnohotvárny patologický stav, ktorý je spôsobený nedostatkom kyslíka (hypoxiou) a/alebo nedostatkom glukózy (napr. substrátu). Nedostatok kyslíka a/alebo glukózy v bunkách tkaniva alebo orgánu vedie ku zníženiu alebo úplnej strate kapacity výroby energie a následnej strate funkcie aktívneho transportu iónov cez bunkové membrány. Nedostatok kyslíka a/alebo glukózy vedie k patologickým zmenám v dalších bunkových membránach, vrátane zmeny priepustnosti mitochondriálnych membrán. Okrem toho môžu aj ďalšie molekuly, ako sú napríklad apoptotické proteíny, ktoré sú obvykle rozčlenené v mitochondriách, unikať do cytoplazmy a spôsobiť apoptotickú bunkovú smrť. Prvotná ischémia tak môže viesť k nekrotickej bunkovej smrti.0028 Ischémia alebo hypoxia v určitom tkanive alebo orgáne môže byť spôsobená stratou alebo závažným znížením prívodu krvi do tkaniva alebo orgánu. Strata alebo výrazné zníženie prívodu krvi môže byt napríklad vyvolané tromboemboliokou mŕtvicou, koronárnou aterosklerózou alebo ochorením periŕérnych ciev. Tkanivo postihnuté ischémiou alebo hypoxiou je obvykle sval, ako je napríklad srdcový sval, kostrový sval alebo hladká svalovina.0029 Orgánom postihnutým ischémiou alebo hypoxiou môže byt akýkoľvek orgán, ktorý podlieha ischémii alebo hypoxii. Príklady orgánov postihnutých ischémiou alebo hypoxiou sú mozog, srdce, obličky a prostata. Napríklad ischémia alebo hypoxia srdcového svalu je často spôsobená aterosklerotickými alebo trombotickými blokádami, ktoré vedú k zníženiu alebo strate dodávky kyslíka do srdcového tkaniva krvným zásobovaním srdcovými artériami a kapilárami. Taká srdcová ischémia alebo hypoxia môže spôsobiť bolest a nekrozu postihnutého srdcového svalu a v konečnom dôsledku može viesť k zlyhaniu srdca.0030 Ischémia alebo hypoxia v kostrovom svale alebo hladkej svalovine môžu vzniknúť z podobných príčin. Napriklad ischémia alebo hypoxia v hladkom svale čreva alebo v kostrových svaloch končatín môže byt spôsobená aterosklerotickými a trombotickými blokádami.0031 Reperfúzia je obnovenie prietoku krvi do ktoréhokoľvek orgánu alebo tkaniva, v ktorom je prietok krvi znížený alebo zablokovaný. Napríklad prietok krvi môže byt obnovený v každom orgáne alebo tkanive postihnutom ischémiou alebo hypoxiou. Obnovenie prietoku krvi (reperŕúzia) môže byt uskutočnené akýmkoľvek spôsobom známym v odbore. Napríklad reperfúzia íschemických srdcových tkanív môže byť uskutočnené angioplastikou, koronárnym arteriálnym bypassom alebo použitím trombolytických liekov.0032 Peptid môže byt tiež použitý pri liečení alebo profylaxii neurodegeneratívnych ochorení spojených s MPT. Neurodegeneratívne ochorenia spojené s MPT zahŕňajú napríklad Parkinsonovu chorobu, Alzheimerovu chorobu, Huntingtonovu chorobu a amyotrofickú Iaterálnu sklerózu (ALS, tiež známa ako Lou Gherigovachoroba). Peptid podľa predloženého vynálezu môže byt použitý pre oddialenie nástupu alebo spomalenie progresie týchto a iných neurodegeneratívnych ochorení spojených s MPT. Peptid podľa predloženého vynálezu je zvlášt vhodný na liečenie ľudí, ktorí trpia skorými štádiami neurodegeneratívnych ochorení spojených s MPT,a ľudí s preddispozíciou k týmto ochoreniam.0033 Peptid môže byt tiež podávaný cicavcovi, ktorý užíva liek na liečbu stavu alebo ochorenia. Ak nežiaduce účinky lieku zahŕňajú MPT, pre cicavca užívajúceho taký liek by bol peptid podľa tohto vynálezu veľmi prospesny.0034 Príkladom lieku, ktorý indukuje bunkovú toxicitu ovplyvnením MPT, je chemoterapeutikum adriamycín.0035 Peptid na použitie podľa predloženého vynálezu môže byt chemicky syntetizovaný akýmkoľvek zo spôsobov dobre známych v odbore. Vhodné spôsoby syntézy proteínu zahŕňajú napríklad tie, ktoré opisali Stuart a Young v práci Solid Phase Peptide Synthesis, 2. vydanie, Pierce Chemical Company (1984) a Solid Phase Peptide Synthesis, Methods Enzymol. 289, Academic Press, Inc, New York (1997).0036 Peptid podľa predloženého vynálezu je podávaný cicavcovi v množstve, ktoré je účinné pre zníženie počtu mitochondril, u ktorých došlo k MPT, alebo pre prevenciu MPT. Účinné množstvo sa určuje v priebehu predklinických štúdii a klinických štúdií spôsobmi, ktoré sú lekárom a klinickým lekárom známe.0037 Ućinné množstvo peptidu podľa predloženého vynálezu, výhodne vo farmaceutickom prostriedku, môže byt v pripade jeho potreby podávané cicavcovi akýmkoľvek z radu dobre známych spôsobov na podávanie fannaceutických zlúčenín.0038 Peptid môže byť podávaný systémovo alebo lokálne, V jednom uskutočnení je peptid podávaný intravenózne. Napríklad aromatický-katiónový peptid podľa predloženého vynálezu môže byť podávaný prostredníctvom rýchlej intravenóznej bolusovej injekcie. Výhodne je však peptid podávaný ako intravenózna infúzia konštantné rýchlosti.0039 Peptid môže byt aplikovaný priamo do koronárnej tepny, napriklad v priebehu angíoplastiky alebo chirurgickej aplikácie koronárneho bypassu, alebo môže byt aplikovaný do koronárnych stentov.0040 Peptid môže byť tiež podávaný orálne, lokálne, intranazálne, intramuskulárne, subkutánne alebo transdermálne. Vo výhodnom uskutočnení je transdermálne podávanie aromatických-katiónových peptidov spôsobmi podľa predloženého vynálezu uskutočňované iontoforézou, v ktorej je nabitý peptid dodávaný cez kožu elektrickým prúdom.0041 Ďalšie spôsoby podávania zahŕňajú intracerebroventrikulárne alebo intratekálne podávanie. intracerebroventikulárnym podávanim sa označuje podávanie do komorového systému mozgu. lntratekálnym podávanim sa označuje podávanie do priestoru pod arachnoidálnou membránou miechy. intracerebroventrikulárne alebo intratekálne podávanie môže byť teda výhodné pre lie ochorenia a stavy, ktoré postihujú orgány alebo tkanivá centrálneho nervového systému. Vo výhodnom uskutočnení sa intratekálne podanie používa pre traumatické poranenie miechy.0042 Peptid podľa tohto vynálezu môže byt tiež podávaný cicavcom postupom nepretržitého uvoľňovania, ako je v odbore známy. Podávanie nepretržitým uvoIňovaním je spôsob podávania liekov, ktorým sa dosahuje určitej hladiny liečiva v priebehu určitého časového obdobia. Hladina sa obvykle meria koncentráciou v sére alebo plazme.0043 Na podávanie aromatického-katiónového peptidu podľa tohto vynálezu je vhodná akákoľvek formulácia známa v odbore farmácia. Na orálne podávanie môžu byt použité kvapalné alebo tuhé formulácie. Niektoré príklady formulácií zahmujú tablety, želatínové kapsule, pilulky, pastilky, tinklúry, suspenzie, sirupy, tobolky,žuvačky a podobne. Peptid može byt zmiešaný s vhodným fannaceutickým nosiöom (vehikulom) alebo excipientom, čo je praktickým lekárom zrejmé. Príklady nosičov a exciplentov zahŕňajú škrob, mlieko, cukor,určité druhy ílu, želatínu, kyselinu mliečnu, kyselinu stearovú alebo ich soli, vrátane stearanu horećnatého alebo vápenatého, mastenec, rastlinné tuky alebo oleje, gumy a glykoly.0044 Pre systémové, intracerebroventrikulárne, intratekálne, lokálne, intranazálne, subkutánne alebo transdermálne podávania môžu forrnulácie aromatického-katiónového peptidu podľa predloženého vynálezu využívat bežné riedidlá, nosiče alebo excipienty atď., o ktorých je v odbore známe, že môžu byt použité pre dodávanie peptidov. Napríklad formulácia môžu zahŕňať jednu alebo viac z nasledujúcich činidiel stabilizátor, povrchovo aktívne činidlo, výhodne neiónové povrchovo aktívne činidlo, pripadne soľ a/alebo pufrovacie činidlo. Peptid môže byť podávaný vo forme vodného roztoku alebo v Iyofilizovanej forme.0045 Stabilizátorom môže byt napríklad aminokyselina, ako je napríklad glycln alebo oligosacharid, ako sú napríklad sacharóza, tetralóza, Iaktóza alebo dextran. Alternatívne môže byl Stabilizátorom cukrový alkohol, ako je napríklad manitol, alebo ich kombinácia. Stabilizátor alebo zmes stabilizátorov výhodne predstavuje približne 0,1 až približne 10 hmotnJhmotn. peptidu.0046 Povrchovo aktívnym činidlom je výhodne neiónové povrchovo aktívne činidlo, ako je napriklad polysorbát. Niektoré príklady vhodných povrchovo aktívnych činidiel zahŕňajú Tween 20, Tween 80 polyetylénglykol alebo polyoxyetylén polyoxypropylén glykol, ako je napríklad Pluronic F-68 v množstve približne 0,001

MPK / Značky

MPK: A61K 38/07, C07K 5/10, C07K 5/117, A61K 38/03, C07K 5/11, C07K 5/103, C07K 5/107, C07K 5/00

Značky: peptidov, použitie, aromatických, katiónových

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/25-e19283-pouzitie-aromatickych-kationovych-peptidov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie aromatických katiónových peptidov</a>

Podobne patenty