Oligonukleotidy a kompozície, ktoré ich obsahujú, na liečbu neoplázie lymfocytov B

Číslo patentu: E 15492

Dátum: 13.02.2006

Autori: Bao Mu-sheng, Yu Yong-li, Wang Li-ying

Je ešte 17 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Oligonukleotidy a kompozície, ktoré ich obsahujú, na liečbu neoplázie lymfocytov B0001 Zverejnený vynález poskytuje oligonukleotid so sekvenciou, ako je znázomená v SEQ ID N 021 na použitie v liečbe neoplázie lymfocytov B v cicavčom subjekte, kompozíciu, ktorá ich obsahuje a metódu spustenia apoptózy neoplastických buniek lymfocytov B in vitro, upregulácie CD 40 na neoplastické bunky lymfocytov B in vitro aprivodenia neoplastických buniek lymfocytov B k produkcii IL-10 in vitro. Oligonukleotid môže byt V liečbe neoplázie lymfocytov B použitý samostatne alebo v kombinácii s chemoterapeutikami,imunoterapeutikami a radiácíou.0002 Na základe klasiñkačného systému WHO (American Journal of Surgical Pathology,1997, 2 l(1) 114-121) sú Iymfoidné neoplázie rozdelené do troch hlavných tried neopláziu radu B, neopláziu radu T/NK buniek a Hodgkinove lymfómy.0003 Neoplázia lymfocytov B sa ďalej delí na dve skupiny neopláziu prekurzorových lymfocytov B a neopláziu periférnych lymfocytov B. Neoplázia prekurzorových lymfocytov B zahŕňa akútnu B-lymfoblastovú/lymfocytickú leukémiu (B-ALL) a B-lymfoblastový lymfóm (B-LBL). Neoplázia periférnych lymfocytov B zahŕňa chronickú B-lymfocytovú leukémiu (B-CLL), malobunkový lymfocytový lymfóm, B-bunkovú prolymfocytovú leukémiu, lymfoplazmocytový lymfóm/imunocytóm, lymfóm zbuniek plášťovej zóny,folikulámy lymfóm, kožný folikulámy lymfóm, extranodálny lymfóm z B-buniek marginálnej zóny MALT, nodálny lymfóm z buniek marginálnej zóny (/- monocytoidné Iymfocyty B),splenický lymfóm buniek marginálnej zóny (/- lymfocyty klkov), hairy cell leukémiu,plazmocytový myelóm /plazmocytóm, difúzny veľkobunkový B-lymfóm, mediastinálny0004 Chronická lymfocytová leukémia (B-CLL) a akútna lymfoblastová leukémia (B-ALL) sú dva typy leukémií B lymfocytov. B-CLL bunky exprimujú CD 19, CD 5 a CD 23 (Nicholas Chiorazzi, MD., et al. N Engl J Med 2005352804-15). B-ALL bunky exprimujú CDl 9 CDl 0 markery.0005 Malobunkový lymfocytový lymfóm je neopláziou lymfocytov B. Monoklonálna populácia lymfocytov B v malobunkovom lymfocytovom lymfóme exprimuje CD 19, CD 5 a CD 23 (Catherine ThieblemonLet al. Blood. 2004 l 03 2727-2737).0006 Vzávislosti od diagnostikovanej neoplázie lymfocytov B súčasné možnosti liečby pozostávajú z chemoterapie, rádioterapie a imunoterapie.0007 CD 40 exprimovaný na povrchu buniek normálnych lymfocytov B adendritických buniek je členom skupiny receptorov tumor nekrotizujúcich faktorov (TNFR). CD 40 L(CD 154) exprimované na lymfocytoch T je členom patrí do skupiny tumor nekrotizujúcich faktorov Castle BE, et al. J Immunol 1993 151 1777-1788). Interakcia CD 40 L aCD 4 O podporuje proliferáciu, diferenciáciu adodávanie antigénov lymfocytov B, dendritických buniek a monocytov s (Ranheim EA, et al. J Exp Med 1993 177 925-935 Yellin MJ, et al. J Immunol 1994 153 666-674 Banchereau J, et al. Anhu Rev Immunol 1994 12 881-922 M.von Bergwelt- Baildon MS, et al. Blood 2002 99 3319-3325).0008 CD 40 sa tiež exprimuje na neoplastických bunkách lymfocytov B. Bolo preukázané že posilnenie expresie CD 40 podporuje apoptózu neoplastických buniek lymfocytov B (Peter Chu, et al. PNAS, March 19, 2002, vol. 99, no 6 3854-3859 Frank Dicker, et al. BLOOD,15 April 2005 Volume 105, Number 8 3193-3198).0009 Tak in vitro, ako aj in vivo experimenty indikovali, že stimulácia a up-regulácia CD 40 spôsobovala ínhibíciu rastu neoplastických buniek lymfocytov B (Funakoshi et al., Blood 83 2787-2794,1994 Murphy et al., Blood 86 1946-1953,199 S Eliopoulos, A. G., et al. 1996. Oncogene 132243 Hirano, A.,et al. 1999. Blood 932999 Tong, A. W., M et al. 200 l.Clin. Cancer Res. 71691).0010 Ukázalo sa, že podpora expresie CD 40 na neoplastických bunkách lymfocytov B posilňuje antigenicitu neoplastických buniek lymfocytov B avdôsledku toho podporuje generáciu cytotoxických lymfocytov T (CTL) špecifických pre bunky. CTL môžu účinne kynožiť neoplastické bunky lymfocytov B (Dilloo D, et al. Blood. 1997901927-1933 Kato K, et al. J Clin Invest. 19981011133-114 l Wierda WG, et al. Blood. 20009629 l 7-2924 Takahashi S, et al. Hum Gene Ther. 200112659-670 Takahashi S, et al. Cancer Gene Ther.20018378-387). Vprítomnosti CD 40 L môžu byť bunky chronickej lymfocytovej leukémie exprimujúce CD 40 zabíjane CD 4 cytotoxickými lymfocytmi T (Frank Dicker, et al. Blood, 15 April 2005 Vol 105, Num 8 3193-3198). Interakcia D 40 L aCD 4 O na bunkách Burkettovho lymfómu môže posporiť bunku aby dodávala nádorové antigény do špecifických CTL (Khanna, R.et al. 1997. J. Immunol. 15925782). In vivo experimenty a klinické testy tiež ukázali, že aktivácia CD 40 môže posilniť imunogenicitu chronickej lymfocytickej leukémie lymfocytov B av dôsledku toho podnietiť generáciu CTL buniek špecifických pre bunky0011 Spoločne tieto dáta indikujú to, že posilnenie expresie CD 40 na neoplastických bunkách lymfocytov B môže stimulovať protinádorovú imunitu proti neoplázii lymfocytov B. Protinádorová imunita zahŕňa, ale neobmedzuje sa na nasledujúce1. podpora apoptózy neoplastických buniek lymfocytov B 2. inhibícia rastu neoplastických buniek lymfocytov B3. posilnenie imunogenicity neoplastických buniek lymfocytov B a následná podpora generácie CTL buniek špecifických pre bunky.0012 Interleukin-IG (IL-l 0) je homodimémy cytokín produkovaný určitými lymfocytmi T,monocytmi, makrofágmi a niektorými neoplastickými bunkami ktoré sa vyvinul z lymfocytov B, lymfocytov T alebo NK buniek (Kitabayashi et al., 1995 Masood et al., 1995 Sjoberg et al., 1996 Beatty et al., 1997 Boulland et al., 1998 Jones et al., 1999). Aktivita Il-10 je sprostredkovaná jeho špecifickým receptorom na povrchu bunky. Receptor sa exprimuje na antigćn dodávajúcich bunkách, lymfocytoch a tiež na bunkách chronickej lymfocytickej leukémie lymfocytov B (B-CLL). Bolo zistené, že pridanie exogénneho 1 L-10 inhibovalo proliferáciu B-CLL buniek čerstvo izolovaných z pacientov (Jesper Jurlander, Chun-Fai Lai,Jimmy Tan, at al. Characterization of interleukin-10 receptor expression on B-cell chronic lymphocytic leukemia cells. Blood, Vol 89, No ll (June l), 1997 pp 4146-4152). Bolo tiež publikované, že IL-1 O inhibuje proliferáciu B-CLL buniek a zvyšuje apoptózu B-CLL buniek(Anne-Catherine Fluckiger, Isabelle Durand, and Jacques Banchereau. Interleukin 10 Induces Apoptotic Cell Death of B-Chronic Lymphocytic Leukemia Cells. J. Exp. Med. Volume 179 January 1994 91-99). Imunostimulačné protirakovinove vlastnosti IL-10 boli rozoberané v štúdii, v ktorej sa uvažuje o tom, že nadmemá expresia IL-10 v rámci nádorového mikroprostredia môže katalyzovať rakovinové imunitné odmietnutie. (Simone Mocellin,Francesco M. Marincola and Howard A. Young. Interieukin-IO and the immune response against cancer a counterpoint. Journal of Leukocyte Biology. 2005 7821043-1051).0013 V zverejnenom vynáleze poskytujeme oligonukleotid so sekvenciou, ako je znázornená V SEQ ID N 021 na použitie v liečbe neoplázie lymfocytov B v cicavčom subjekte. Oligonukleotid spúšťa apoptózu neoplastických buniek lymfocytov B, podporuje expresiu CD 40 na neoplastických bunkách lymfocytov B a stimuluje produkciu IL-10 neoplastickými bunkami lymfocytov B.0014 Vjednom aspekte vynález poskytuje oligonukleotid so sekvenciou SEQ ID NO 1 na použitie v liečbe neoplázie lymfocytov B v cicavčom subjekte.0015 Vjednom aspekte vynález poskytuje oligonukleotid so sekvenciou SEQ ID NO 1 na použitie V liečbe neoplázie lymfocytov B ktorý je obsiahnutý vo farmaceutickej kompozícii.0016 V ďalšom aspekte vynález poskytuje metódu podnietenia apoptózy neoplastických buniek lymfocytov B in vitro pozostávajúcu zuvedenia daných neoplastických buniek lymfocytov B do kontaktu s kompozíciou obsahujúcou oligonukleotid so sekvenciou SEQ ID NO 1.0017 V ďalšom aspekte vynález poskytuje metódu zvýšenia expresie CD 40 na neoplastických bunkách lymfocytov B skompozíciou obsahujúcou oligonukleotid so sekvenciou SEQ ID NO l.0018 V ďalšom aspekte vynález poskytuje metódu podnietenia neoplastických buniek lymfocytov B, aby produkovali IL-IO pozostávajúcu z uvedenia daných neoplastickýchbuniek lymfocytov B do kontaktu in vitro skompozíciou obsahujúcou Oligonukleotid so sekvencíou SEQ ID NO l.0019 V ďalšom aspekte vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu na použitie v liečbe neoplázie lymfocytov pozostávajúcu z (l) oligonukleotidu so sekvencíou SEQ ID NO l a (2) anti-lymfocyt B neoplazmatického činidla.0020 V ďalšom aspekte sa vynález vzťahuje k používaniu oligonukleotidu so sekvencíou SEQ ID NO l na výrobu liečiva na liečbu neoplázie lymfocytov B.0021 Je zverejnený oligonukleotid so sekvencíou STCGTCGACGTCGTTCGTTCTC-T(nazvaný Oligo 2 alebo označovaný ako SEQ ID N 021 alebo jeho funkčný homológ. Oligonukleotid alebo jeho funkčný homológ môže mať modifikáciu fosfátovou kostrou, ktorá je modiñkáciou tiofosfátom alebo ditiofosfátom, úplným alebo čiastočným. Oligonukleotid alebo jeho funkčný homológ môže mať chemické modifikácie alebo mať substitúcie so zriedkavými nukleobázami. Oligonukleotid alebo jeho funkčný homológ môže byť funkčnou súčasťou akéhokoľvek iného oligonukleotidu alebo fragmentu DNA alebo môže byť naklonovaný na plazmid, bakteriálny Vektor, Virálny Vektor alebo DNA vakcínu. Oligonukleotid so sekvencíou SEQ ID NO l môže byť modiñkovaný pridaním jednej alebo viacerých báz (prednostne l až 10 bázový) na každý zjeho koncov alebo zmenením báz v ňom. Osoby zručné V odbore môžu použiť Oligonukleotid so sekvencíou SEQ ID NO l alebo jeho ñmkčný homológ alebo DNA fragment, jedno- alebo dvoj- závitový, zahŕňajúci jednu alebo viacero kópií oligonukleotidu so sekvencíou (SEQ ID NOl) na dosiahnutie predmetu tohto zverejnenia na základe odbomosti V tejto oblasti a obsahu tohto zverejnenia.0022 Metóda liečby neoplázie lymfocytov B s použitím oligonukleotidu alebo jeho funkčného homológu podľa zverejneného vynálezu alebo kompozícia, ktorá ho obsahuje je tiež zverejnená. Subjekt je ľudský alebo živočíšny. Neoplázia zahŕňa, ale nie je obmedzená na leukémiu lymfocytov B, B-lymfoidný lymfóm a myelóm.0023 Metóda liečby neoplázie lymfocytov B spoužitím oligonukleotidu alebo jeho funkčného homológu podľa zverejneného vynálezu alebo kompozícia, ktorá ho obsahuje,podnietením apoptózy neoplastických buniek lymfocytov B je tiež zverejnená.0024 Metóda liečby neoplázie lymfocytov B s použitím oligonukleotidu alebo jeho funkčného homológu podľa zverejneného vynálezu alebo kompozícia, ktorá ho obsahuje, upreguláciou CD 40 na neoplastických bunkách lymfocytov B je tiež zverejnená.0025 Metóda liečby neoplázie lymfocytov B spoužitím oligonukleotidu alebo jeho funkčného homológu podľa zverejneného vynálezu alebo kompozícia, ktorá ho obsahuje,stimuláciou neoplastických buniek lymfocytov B, aby produkovali IL-10, je tiež zverejnená.0026 V ďalšom aspekte toto zverejnenie poskytuje kompozíciu zahŕňajúcu terapeuticky účinné množstvo oligonukleotidu alebo jeho funkčného homológu podľa zverejneného vynálezu samostatne alebo v/s farmaceutický akceptovateľnými nosičmi. Kompozícia môže byť podávané enterálne, parenterálne, topicky alebo inhaláciou.

MPK / Značky

MPK: A61P 35/00, A61K 31/7088, C12N 15/117

Značky: neoplázie, lymfocytov, kompozície, oligonukleotidy, obsahujú, liečbu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/25-e15492-oligonukleotidy-a-kompozicie-ktore-ich-obsahuju-na-liecbu-neoplazie-lymfocytov-b.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Oligonukleotidy a kompozície, ktoré ich obsahujú, na liečbu neoplázie lymfocytov B</a>

Podobne patenty