Farmaceuticky prijateľné kokryštály N-[2-(7-metoxy-1-naftyl)etyl]acetamidu a spôsob ich prípravy

Je ešte 17 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Vynález sa týka nových pevných foriem agomelatínu, konkrétne jeho nových farmaceuticky prijateľných kokryštálov, ako aj spôsobov ich prípravy0002 N-2-(7-Metoxy-l-nañyl)etylacetamid, známy tiež ako agomelatín, vzorca I Oje melatogérmy agonista melatonínového receptora 1 (MT-l) a melatonínového receptora 2(MT-2) a 5-HT 2 C antagonista, ktorý je povolený ako liečba depresie alebo rekurentnej0003 Fyzikálno-chemické vlastnosti, dodávané štruktúrou v pevnom stave, predstavujú kritický parameter vo vývoji pevných liekových foriem liečiv, keďže tieto vlastnosti môžu ovplyvniť biodostupnosť, stabilitu alebo spracovateľnosť účinnej farmaceutickej zložky. Je známe, že pevná farmaceutické účinná zložka môže potenciálne existovať ako v amorfnej, tak v kryštalíckej forme. Ďalej je známe, že pri kryštalíckej pevnej látke sú možné rôzne polymorfy a solváty.0004 Polymorñzmus vzniká pri kryštalízácii látky vo viac než jednej kryštalíckej forme,pričom všetky formy sú identícké, pokial ide o chemické zloženie systému, ale líšia sa usporiadaním molekúl vkryštalickej mriežke. Do kryštalíckej štruktúry môžu byť okrem molekúl účinnej liečivej látky rovnako zahmuté molekuly rozpúšťadla za vzniku kiyštalického solvátu, alebo, ak je rozpúšťadlom konkrétne voda, kryštalického hydrátu. Je uznávanýmprincípom, že rôzne polymorfy, solváty alebo hydráty účinnej farmaceutickej molekuly môžu mať rôzne fyzikálne-chemické vlastnosti v dôsledku rozdielov v počte, type a sile intermolekulárnych interakcií medzi molekulami v rôznych kryštalických formách. Ukázalo sa napnk 1 ad, že sa rôzne polymorfy a solváty líšia rozpustnosťou, stabilitou, hygroskopicitou a rôznymi mechanickými vlastnosťami súvisiacimi so schopnosťami ako je ñltrovateľnosť a0005 Pre farmaceuticky aktívne molekuly obsahujúce kyslú alebo zásadítú funkčnú skupinu môže byť tento princíp využitý na prípravu rôznych kxyštalických solí farmaceutickej účinnej zložky na moduláciu a optimalizáciu fyzikálne-chemických vlastností získanej kryštalickej pevnej látky pre konkrétnu aplikáciu. Zmeny fyzikálne-chemických vlastností vyplývajúce zo zavedenia protiiónu do kryštalickej štruktúry sú dôsledkom ako molekulárnej štruktúry a vlastností farmaceutický účinnej molekuly a prottiiónu, tak intermolekulárnych interakcií medzi molekulami v kryštalickej štruktúre. Je teda možné meniť fyzikálne-chemické vlastnosti kryštalickej pevnej látky zahmutím rôznych protiiónov za vzniku kryštalických solí s rôznymi fyzikálno-chernickými vlastnosťami. Jedná sa o uznávanú a významnú techniku vo farmaceutickom vývoji a štandardnú prax pri vývoji nových pevných foriem farmaceutický0006 Typickými protiiómni používanými na tvorbu farmaceutických solí sú kyslé alebo bázické molekuly alebo ióny, ktoré sa považujú za farmaceutický prijateľné pre svoju nízku toxieitu, tradičné použitie ako prísady do potravín alebo ich prirodzený výskyt v ľudskom organizme. Medzi typické príklady používaných protiiónov patria karboxylové kyseliny,sulfónové kyseliny, hydroxykyseliny, aminokyseliny a anorganické kyseliny pre bázické farmaceutický aktívne molekuly a amíny, alkalické kovy, kovy alkalických zemín aaminokyseliny pre kyslé farmaceutický aktívne látky.0007 Hlavné obmedzenie pre tvorbu solí spočíva vtom, že nie je aplikovateľná na neutrálne API. Ďalej môže byť rozsah možných protiiónov pre slabo kyslé alebo slabo bázické API limitovaný ionizačnou konštantou kyslých alebo bázických skupín v molekule. Konečne bolo preukázané, že zloženie kryštalíckých molekulámych solí môže byť veľmi nepredvídateľné, hlavne s ohľadom na tvorbu hydrátov a solvátov.0008 Vkonfrontácíí stýmíto obmedzeniarni ponúka tvorba farmaceutický prijateľných kokryštálov farmaceutický aktívnych molekúl alternatívny pristup kvytváraniu nových pevných foriem účinnej látky. Vtomto kontexte je treba kokryštál, alebo alternatívne kokryštál, chápať ako binámy molekulámy kryštál, obsahujúci molekuly API spolu sďalšími molekulárnymi jednotkami vdeñnovanom stechiometrickom pomere, kde obe zložky sú vo svojom neutrálnom stave. V tomto prípade sa termíny kokryštál a ko-kryštál všeobecne chápu ako synonymické názvy pre taký systém. Druhá zložka kokryštálu (zložka iná než farmaceutický aktívna zložka) sa obvykle označuje ako kokryštalizačný partner. Medzi farmaceutický príjateľných kokryštalizačných partnerov patria všetky molekuly, považované zaprijateľné ako protiióny pre farmaceutickú soľ alebo známe ako farmaceutické excípienciá.0009 Široko prijímaná definícia farmaceutického kokryštálu je kryštalický systém,obsahujúci farmaceutický aktívnu molekulu a kokryštalizačného partnera, ktorý je za teploty a tlaku okolia pevný, v deñnovanom stechiometrickom pomere, aj keď kokryštál nie je obmedzený na iba dve zložky. Zložky kokryštálu sú spojené vodíkovými väzbami a inými nekovalentnými a neiónovými interakciami (Aakeroy and Salmon, CrystEngComm, 2005, 439448). Táto definícia odlišuje kokryštály od kryštalických solvátov, v ich prípade je jedna zo zložiek pri teplote a tlaku okolia kvapalná.0010 Má sa taktiež za to, že rovnako ako pri jednozložkových kryštalických systémoch a solí môžu kokryštály obsahovať tiež molekuly rozpúšťadla alebo vodu a tvoriť solváty alebo hydráty kokryštálov. Ďalej sa má za to, že rovnako ako pri všetkých ďalších typoch kryštalických systémov môžu kokryštály existovať v rôznom zbalenom usporíadaní tých istýchmolekulámych komponentov za vzniku polymorfných foriem konkrétneho kokryštálu.0011 Rovnako ako pri iných typoch kryštalických systémov, najmä kryštalických solí, nie je V súčasnosti možné od počiatku predvídať, ktorá kombinácia farmaceutický aktívnej zlúčeniny a kokryštalizačného partnera bude krystalizovať ako kokryštál alebo jeho kryštalickú štruktúru. Nie je ďalej možné predpovedať fyzíkálno-chemické vlastnosti kokiyštálu ani z molekulámych štruktúr jednotlivých molekúl, ani z kryštalickej štruktúry kokryštálu, ak je známa. Nájdenie a výber vhodnej kokiyštalickej formy farmaceutický aktívnej zlúčeniny, aby spĺňala konkrétne požiadavky na fyzikálne-chemické vlastnosti, teda nie je triviálny proces a ideálnakokryštalická forma nie je zo vstupu zrejmá.0012 N-2-(7-Metoxy-1-nañyl)etylacetamid je klasiñkovaný ako silne rozpustné liečivo podľa klasiñkačného systému BCS a kritériom na výber vhodnej kokryštalickej formy bude, či vykazuje bioekvivalenciu s jednozložkovou formou N-2-(7-metoxy-1-naftyl)etylacetan 1 idu,ktorá je na trhu. Nový kokryštál, či ide o nový polymorf, soľ alebo hydrát, môže byť obdarený fyzikálno-chemickými vlastnosťami, ktoré ponúkajú výhodu oproti súčasnej pevnej forme,ktorá je na trhu, pokiaľ nový kokryštál vykazuje lepšiu stabilitu chemickej alebo pevnej formy za podmienok skladovania, reprodukovateľnosť a čistotu získanej pevnej formy na zaistenie konzistencie účinnosti vyrábaného liekového produktu alebo mechanické vlastnosti alebo fyzikálne charakteristiky, ktoré zlepšujú spracovateľnosť alebo vyrobiteľnosť pevnej formy.0013 Identifikácia kryštalických foriem nemusí byť triviálny proces a na jednoznačnú identiñkáciu získanej kryštalickej formy je vhodné použiť doplnkové techniky, ako je röntgenová prášková difrakcia (XRPD), diferenciálna skenovacia kalorimetria (DSC) a vibračná spektroskopia (napríklad Ramanova spektroskopia). Röntgenová prášková difrakcia je rutinná metóda na jednoznačnú charakterizáciu kxyštalických fáz a po vhodnej kalibrácii na hodnotenie čistoty fáz. Optimálnou metódou na charakterizáciu kryštalickej pevnej látky je röntgenové difrakcia jedného kryštálu (SXRD), ktorá umožňuje stanovenie kryštalografickej jednotkovej bunky a chemickej identity, molekulárnej konforrnácie a stechiometrie molekúl v kryštalickej štruktúre a ich intermolekulárnych interakcií. Jej požiadavky na relatívne veľké a vysoko kvalitné monokryštály však obmedzujú použitie tejto techniky na systémy schopnéprodukovať vhodný kryštalický materiál, a teda nejde o rutinne používanú metódu.0014 Nedávna práca (Crystal Growt and Design, 2011, str. 466-471) opisuje dva bináme kryštalické systémy, obsahujúce agomelatín skyselinou octovou a etylénglykolom. Keďže etylénglykol aj kyselina octová sú pri teplote a tlaku okolia kvapaliny, nespĺňajú tieto dva opísané systémy vyššie uvedené kritériá pre kokryštály a ide zrejme o solváty. Vkaždom prípade majú oba tieto systémy nevýhody na použitie vo farmaceutickej formulácii. Etylénglykol sa nepovažuje za farmaceuticky prijateľný. Aj keď kyselina octová farmaceuticky prijateľná je, kryštalizácía systému v článku bola uskutočňovaná pomalou difúziou pary. Hoci je táto metóda účelná pre kryštalizáciu monokryštálov difrakčnej kvality vlaboratómom meradle, nie je aplikovateľná na kryštalizáciu materiálu v množstvách, rutinne potrebných pre farmaceutickú produkciu. Navyše sú ich teploty topenia dosť nízke, aby mohli spôsobiťproblémy pri farmaceutickej výrobe. Je preto žiaduce vyvíjať ďalšie stabilné farmaceutický

MPK / Značky

MPK: A61K 31/185, A61K 31/194, C07C 59/265, C07C 233/18, A61P 25/24, A61K 31/165, C07C 309/29, C07C 57/145

Značky: n-[2-(7-metoxy-1-naftyl)etyl]acetamidu, přípravy, kokryštály, farmaceutický, prijateľné, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/25-e15070-farmaceuticky-prijatelne-kokrystaly-n-2-7-metoxy-1-naftyletylacetamidu-a-sposob-ich-pripravy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceuticky prijateľné kokryštály N-[2-(7-metoxy-1-naftyl)etyl]acetamidu a spôsob ich prípravy</a>

Podobne patenty