Benzazolové deriváty na liečenie sklerodermie

Číslo patentu: E 1391

Dátum: 06.12.2002

Autori: Chvatchko Yolande, Gotteland Jean Pierre, Gaillard Pascale

Je ešte 17 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka použitia benzazolových derivátov vzorca l na liečenie sklerodermie a jej terapeutických implikácií, ako je napriklad systémová skleróza, poruchy typu sklerodennie alebo napríklad sklerodermia sine, ako aj farmaceutických prípravkov, ktore ich obsahujú.sklerodermia je vzicna choroba so stabilným výslqtom približne 19 prípadov na 1 milión ľudí. Príčina sklerodennie je neznáma. Dôležitá je však genetická predispozícia. Abnormality zahmujú autoimunitu a zmeny endotelových buniek a funkcie fibroblastov. Systémová skleróza je teda pravdepodobne najťažšia z auto~imunitných chorôb s 50-nou mortalitou za 5 rokov od diagnózy.sklerodermia je choroba spojivového tkaniva charakterizovaná ñbrózou kože a vnútomých orgánov, čo vedie k zlyhaniu orgánov a smrtí. sklerodermia má široké spektrum prejavov a viaceré rôzne terapeutické implikácie. Zahmnjú lokalízované sklerodennie, systémovú sklerózu, poruchy typu sklerodennie a sklerodermiu sine. Kým lokalizovaná sklerodermia je vzácna kožná choroba spojená s fibrózou a prejavmi obmedzenými na kožu, systémová skleróza je multisystémová choroba s variabilným rizikom pre účasť vnútomých orgánov a s variabilným rozsahom kožnej choroby. Systémová skleróza môže byť difúzna alebo obmedzená. Obmedzená systémová skleróza sa tiež nazýva CREST (kalcinóza, Raynaudova disfunkcia ezofágu, sklerodermia prstov a palcov, teleangiektáza). Systémová skleróza zahmuje sklerodermickú chorobu pľúc,sklerodermickú obličkovú krízu, kardiálne prejavy, slabosť svalov vrátane únavy alebo obmedzený CREST, gastrointestinálnu dysmotilitu a kŕče, a abnorrnality v centrálnom, perifémom a autonómnom nervovom systéme. S ohľadom na abnonnality nervového systému sú najbežnejšírni syndróm karpálneho kanálu nasledovaný neuralgiou trojklarmého nervu. Poruchy typu sklerodennie sa považujú za poruchy spojené s expozíciou priemyselným prostredím. Pri chorobe sklerodermia sine sú zahrnuté vnútomé orgány bez mien pokožky.Hlavné prejavy sklerodennie a zvlášť systémovej sklerózy sú nadmemá syntéza a depozicía kolagénu, endotelová dysfunkcía, kŕče, kolaps a obliterácia spôsobené ñbrózou. V zmysle diagnózy je dôležitým klinickým parametrom zhrubnutie pokožky proximálne k metakarpofalangeálnym klbom. Raynaudov jav je častou takmer univerzálnou zložkou sklerodennie. Diagnostikuje sa podľa farebných zmien kože po expozícii ohladom. Ischémia a zhrubnutie pokožky sú symptómami Raynaudovej choroby.Vo vyvolani, rozsahu a rozvoji choroby sú základom viaceré biologické procesy a zahmujú vaskulámu dysfunkciu, aktiváciu a poškodenie endotelových buniek, akumuláciu leukocytov, tvorbu auto-protilátok a hlavne nekontrolovanú ñbrotickú odozvu, ktorá môže viesť k smrti. F ibroblasty majú vedúcu úlohu v patogenéze tejto choroby. Primáme fibroblasty získané od pacientov so skleroderrniou vykazujú mnohé z charakteristických vlastností choroby, ktoré vidieť in vivo, najmä zvýšenú syntézu a depozíciu extracelulámej matrice, najmä kolagénu a ñbronektinu, a zmenenú tvorbu rastového faktora a cytokínov, ako napriklad TGFB a CT GF (Increased collagen synthesis by sclerodenna skin ñbroblasts in vitro J. Clin. Invest. 54, str. 880 - 89 LeRoy (1974.Neexistuje spôsob liečenia sklerodennie. Novátorská, ale vysoko riskantná terapia,navrhuje transplantáciu autológnych kmeňových buniek. Konkrétne v súčasnosti neexistuje liečenie sklerodennie zamerané na ñbrotický proces.Identifikácia génov spojených s rizikom choroby a rozvojom sklerodennie môže viesť k vývoju účinných stratégii pôsobiacich v rôznych štádiách choroby.Hoci nateraz neexistuje liečenie sklerodennie, vsúčasnosti sa používajú viaceré látky alebo postupy liečenia symptómov sklerodennie. Takéto anti-sklerodermické látky, ktoré sa môžu použiť ako kombinovaná terapia podľa tohto vynálezu, sú uvedene napríklad v Leighton C. (Drugs 6 l (3) str. 419 - 27 (2001 alebo Wigley a Sule (Expert opinion an Investigational Drugs l 0(1) str. 3148 (2001 , ktoré sú úplne začlenené v tomto dokumente ako odkaz.-2 Nedávna publikácia B. A. Hocevar a ďalší (The EMBO Journal Vol.l 8 No.5 str. 1345 56 (1999 uvádza, že TGF-š-sprostredkovaná indukcia génov zahmuje aktiváciu JNK, pretože sa ukázalo, že JNK vykazuje modulovanie promotórov obsahujúcich aj AP-l (transkňpčný faktor tvorený z heterodiméru produktov proto-onkogenézy fos a jun a CRE polôh cez ich fosforyláciu a aktiváciu c-Jun) aj ATF-2, čo je c-Jun transkrípčný faktor, ktorý sa zúčastňuje na transkrípčnej aktivácii c-.lun génu.c-Jun je proteín, ktorý tvorí homodiméry a heterodiméry (napriklad s c-Fos), čím sa tvorí transaktivačný komplex AP-l, ktorý sa vyžaduje pri aktivácii mnohých génov (napriklad matrícove metaloproteinázy) zahmutých v zápalovej odozve. JNK-látky (c-Jun N-tenninálne kinázy) boli objavené, keď sa zistilo, že viaceré rôzne stimuly, ako napríklad UV svetlo a TNF-or, stimulovali fosforyláciu c-J un na špecifických serínových zvyškoch N-zakončenia proteínu. JNK látky sú tiež zahmuté pri spúšťaní stres-typu extramolekulových signálov, ERK (extraceluláme regulované kinázy) mechanizmus je primáme zodpovedný za prevod mitogenických/diferenciačných signálov na bunkové jadro.JNK inhibítory sú opísané v rôznych patentových prihláškach. Napríklad, EP 1110957 opisuje benzazolové deriváty konkrétne na liečenie alebo prevenciu porúch spojených s abnormálnou expresiou alebo aktivitou JNKZ alalebo 3, vrátane autoimunitných chorôb, ako je napríklad skleróza multiplex, reumatoidná artritída alebo astma.Nedávno Anania F. A. a ďalší (Free Radical Biol. Med., 30(8), str. 846 - 57 (2001 uviedol, že JNK aktivácia sa javí ako kritické v signálnej kaskáde oxidačných metabolitov poškodenia pečene spojeného s chronickým alkoholizmom a pri aktivácii kolagěnového génu, čovedie k fibróze pečene pred cirhózou. WO 9855110, Dalhousie University uvádza použitie látok, ako je napríklad l-(S oxohexyD-BJ-dimetylxantin (pentoxifylín) alebo ich funkčných derivátov, na zníženie efektu PDGF-indukovanej expresie c-Jun génu na liečenie fibróznych chorôb, vktorých je PDGFPoužitie ďalších látok, ako sú napriklad 5-chlór-2(3 H)-benzoxazolón-(chlóizoxazón) a oxazolamín, ako farmakologických aktivátorov intermediátovou vodivosťou Cab-aktivovaného K kanála, je opísané ako terapeuticky výhodne pri cystickej ñbróze a vaskulárnych chorobách (Am. J. Physiol., 278(3, Pt.l), C 570 - C 581 (English) 2000).JP 11080155 opisuje benzoxazolove deriváty na liečenie Raynaudovej choroby. Látky nenesú pyrimidinylovú skupinu.Tento vynález je založený na zistení, že benzazolové deriváty vzorca I, ktoré sú inhibítormi JNK (c-Jun kináZy), sú vhodné na liečenie a/alebo prevenciu sklerodcrmie a jejTento vynález má teda za cieľ poskytnúť spôsob liečenia pacientov trpiacich sklerodemiiou. Dalej sa podľa tohto vynálezu uvádza príprava lieku, tento liek je užitočný na liečenie a/alebo prevenciu sklerodcrmie, konkrétne systérnovej sklerózy.Prehľad obrázkov na ýkresochObr. l až 4 ilustrujú vhodnosť zlúčenín podľa tohto vymálezu na liečenie sklerodcrmie. Ako príklad sa testovaná zlúčenina označená ako (A) (t.j. 1,3-benzotíazol-2-yl-(2-f 4 ~(morfolín-4-3 ylmetyl)benzyl-oxy)pyrimidin-4-yl)acetonitril) podrobí skúške bleomycínom vyvolanej pľúcnej fibrózy. Uvedené údaje sú založené na in vivo skúške, kde sa zápal pľúc indukuje pomocou bleomycínu. Bleomycín je antibíotikum tvorené Streptomyces verticullis, používané na liečenie nádorov. Jeden z pozorovaných vedľajších efektov liečiva je vyvolanie pľúcnej ñbrózy. Bleomycin sa preto všeobecne používa v tomto odbore na umelé vyvolanie pľúcnej fibrózy u zvierat, aby sa poskytol model pľúcnej fibrózy a sklerodermie (pozri PNAS, vol. 97, str. 1778 - 83 (2000) od Kaminského a spo|.)Obr. l je grafická prezentácia ilustrujúca účinok testovanej zlúčeniny (A) na telesnú hmotnost rôznych skupin liečených myší, u ktorých je vyvolaná pľúcna łibróza. Je tu uvedený pokles straty telesnej hmotnosti po 17 dňoch podávania (d l až l 7) testovanej zlúčeniny (A) a bleomycinu myšiam.Obr. 2 je grafická prezentácia ilustrujúca zníženie bleomycínom vyvolaného zápalu pľúc po podávaní testovanej zlúčeniny (A) myšiam. Je tu ukázaný pomer vlhké/vysušené skúmaných pľúcnych lalokov myši, po liečení rôznymi dávkami testovanej zlúčeniny.Obr. 3 je grafická prezentácia histologického skúmania myších pľúc ovplyvnených bleomycínom vyvolaným zápalom. Prezentácia ilustruje pokles rozvoja fibrózy u myší trpiacich bleomycínom vyvolanou pľúcnou ñbrózou po podávaní testovanej zlúčeniny (A).Obr. 4 je grafická prezentácia ilustrujúca kvantifikácia hydroxyprolínu pomocou merania impulzov O.D. (optická hustota) pri rôznych dávkach testovanej zlúčeniny (A).Nasledujúce odseky poskytujú definície rôznych chemických skupín, ktoré vytvárajú zlúčeniny podľa tohto vynálezu a budú použité aj v rámci opisu aj v patentových nárokoch, ak to nie je definované vyslovene inak v širšej definícii.Cg-Cg-alkyl označuje monovalentné alkylové skupiny, ktoré majú l až 6 uhlikových atómov. Príkladom skupín podľa tohto pojmu sú napriklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl,izobutyl, terc-butyl, n-hexyl a podobne. jAryl označuje nenasýtenú aromatickú karbocyklickú skupinu zo 6 až 14 uhlikových atómov, ktorá má jediný kruh (napríklad fenyl) alebo viacnásobné kondenzované kruhy (napríklad naftyl). Výhodný aryl zahmuje fenyl, naftyl, fenantrenyl a podobne.Cl-Cg-alkylaryl označuje Q-Cg-alkylové skupiny, ktoré majú arylový substituent,vrátane benzylu, fenetylu a podobne.Alkenyl označuje alkenylové skupiny, ktoré výhodne majú od 2 do 6 uhlikovýchatómov a ktoré majú najmenej l alebo 2 miesta alkenylového nenasýtenia. Výhodne alkenylovéskupiny zahmujú etenyl (-CHCH), n-2-propenyl (alyl, ~CH 2 CHCH 2) a podobne.Alkinyl označuje alkinylové skupiny, ktoré výhodne majú od 2 do 6 uhlikových atómov a ktoré majú najmenej 1 až 2 miesta alkinylového nenasýtenia, výhodné alkinylové skupiny zahmujú etínyl (CECH), propargyl (-CH 2 CECH), a podobne.Acyl označuje skupinu -C(O)R, kde R zahmuje Q-Cg-alkyl, aryl, heteroaryl,Cl-Cg-alkyl-aryl alebo Cl-Cg-alkyl-heteroaryl.Acyloxyskupina označuje skupinu -0 C(O)R, kde R zahmuje C|~Cg-alkyl, aryl,heteroaryl, Cycg-alkyl-aryl alebo Cl-Cg-alkylheteroaryl.Alkoxyskupina označuje skupinu -O-R, kde R zahrnuje Cg-Cg-alkyl alebo aryl alebo heteroaryl alebo Cl-Cg-alkyl-aryl alebo Cpcg-alkyl-heteroaryl. Výhodne alkoxylové skupiny zahmujú ako príklad, metoxyskupinu, etoxyskupinu, fenoxyskupinu a podobne.Alkoxykarbonyl označuje skupinu -C(O)OR, kde R zahmuje Cl-Cs-alkyl alebo aryl alebo heteroaryl alebo Cl-Cg-alkyl-aryl alebo Cx-Có-alkyl-heteroaryl.Aminokarbonyl označuje skupinu -C(O)NRR, kde každý R, R zahmuje nezávisle vodík alebo Cl-Cg-alkyl alebo aryl alebo heteroaryl alebo Cpcő-alkyl-aryl alebo Cl-Cg-alkylhetcroaryl.4 Acylaminoskupina označuje skupinu -NR(CO)R, kde každý R, R je nezávisle vodík alebo Q-Có-alkyl alebo aryl alebo heteroaryl alebo Q-Có-alkyl-aryl alebo Ci-Có-alkylheteroaryl. . iEnantiomémy prebytok (ee) označuje produkty, ktoré sa ziskali vpodstate enantiomémou syntézou alebo syntézou zahmujúcou enantioselektívny krok, kde sa získa prebytok jedného enantioméru najmenej asi 52 ee.Halogén označuje atómy fluóru, chlóru, brómu a jódu.Sulfonyl označuje skupinu -SO-R, kde R je vybraný zo substituentov H, aryl,heteroaryl, Cl-Cg-alkyl, Cl-Cg-alkyl substituovaný halogénmi napríklad -soycr, skupinu,Cj-Cć-alkyl-aryl alebo Cl-Cs-alkyl-heteroaryl.Sulfoxyskupína označuje skupinu -S(O)-R, kde R je vybraný zo substituentov H,Cl-Cg-alkyl, Cl-Cg-alkyl substituovaný halogénmi, napriklad skupina -SO-CF 3, aryl, heteroaryl, Cl-Cg-alkyl-aryl alebo Cl-Cs-alkyl-heteroaryl.Tioalkoxyskupina označuje skupinu -S-R, kde R zahmuje Cl-Cg-alkyl alebo aryl alebo heteroaryl alebo Cl-Cg-alkyl-aiyl alebo Cl-Có-alkyl-heteroaryl. Výhodné tíoalkoxylové skupiny zahrnujú tiometoxyskupinu, tioetoxyskupinu a podobne.Substítuovaný alebo nesubstituovaný Ak to nie je podmienené inak deñníciou individuálneho substituenta, vyššie uvedené skupiny, ako napríklad alkyl, alkenyl, alkinyl,aryl a heteroaryl atď. skupiny, môžu voliteľne byt substituované 1 až 5 substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej zo substituentov Crcg-alkyl, Cl-Cg-alkyl-aryl, Cl-Cealkyl-heteroaryl, Cz-Cg-alkenyl, Cz-Cg-alkinyl, prímáma, sekundáma alebo terciáma aminoskupina alebo kvartéma amóniová skupina, acyl, acyloxyskupina, acylaminoskupina, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryl, heteroaryl, karboxyl, kyanoskupina, halogén, hydroxy,merkaptoskupina, nitroskupina, sulfoxyskupina, sulfonyl, alkoxyskupina, tioalkoxyskupina,trihalogénmetyl a podobne. Altematívne táto substitúcia môže tiež zahmovať situácie, kde susediace substítuenty podstúpili uzavretie kruhu, najmä ked sú zahmuté vicinálne funkčné substituenty, čím sa tvoria napríklad laktámy, laktóny, cyklickě anhydridy, ale tiež acetály,tioacetály, arninály tvorené uzavretím kruhu, napríklad s cieľom získať ochrannú skupinu.Pojem farmaceutický prijateľné soli alebo komplexy označuje soli alebo komplexy nižšie uvedených zlúčenín vzorca I, ktoré si udržujú požadovanú biologickú aktivitu. Príklady takých solí zahmujú, ale nie sú na ne obmedzené, kyslé adičné soli tvorené s anorganíckými kyselinami (napriklad kyselinou chlorovodikovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou,kyselinou fosforečnou, kyselinou dusičnou a podobne) a soli tvorené s organickými kyselinami ako napríklad kyselinou octovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou vinnou, kyselinou jantárovou,kyselinou jablčnou, kyselinou fumárovou, kyselinou maleinovou, kyselinou askorbovou, kyselinou benzoovou, tanínom, kyselinou embónovou, kyselinou algínovou, kyselinou polyglutámovou,kyselinou naftalénsulfónovou, kyselinou naftaléndísulfónovou a kyselinou polygalakturónovou. Tieto zlúčeniny môžu tiež byť podávané ako fannaceuticky prijateľné kvartéme soli známe odbomíkom v tomto odbore, ktoré špecificky zahmujú kvartérnu amóniovú soľ vzorca -NR,R,R Z , kde R, R, R je nezávisle vodík, alkyl, alebo benzyl, a Z je protiión, vrátane chloridu, bromidu,jodídu, -O-alkylu, toluénsulfonátu, metylsulfonátu, sulfonátu, fosfátu alebo karboxylátu (ako je napríklad benzoát, jantaran, octan, glykolát, maleát, malát, fumarát, citrát, vinan, askorbát, cinamát,mandelát a difenylacetát). Príklady zásaditých adičných solí zahmujú soli odvodené od hydroxidov sodíka, draslika, amónia a kvartémeho amónia, ako je napríklad tetrametylamóniumhydroxid.Pojem farmaceuticky aktívny derivát označuje akúkoľvek zlúčeninu, ktorá po podávaní prijemcovi je schopná poskytnúť, priamo alebo nepriamo, aktivitu opísanú v tomto dokumente.Pojem liečenie označuje akékoľvek oslabenie, zmenšenie, alebo čiastočné, podstatné alebo úplne zablokovanie vzniku, rozvoja alebo pokračovania choroby, alebo vzniku, rozvoja alebo pokračovania ktoréhokoľvek jedného alebo viacerých alebo všetkých symptómov choroby.Pojem sklerodermía označuje sklerodermíu v akejkoľvek klasifikácii a definícii, ako aj jeden alebo viaceré symptómy sklerodermie, ako sú opisane podrobne v úvode. Tento pojem sa ďalej týka chorôb známych spojením so sklerodermiou, ako napriklad chorôb opísaných Smithom

MPK / Značky

MPK: A61P 13/00, A61P 17/00, A61P 21/00, A61K 31/4164, A61K 31/423, A61K 31/506, A61P 9/00, A61P 11/00, A61K 31/428

Značky: benzazolové, deriváty, sklerodermie, liečenie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/25-e1391-benzazolove-derivaty-na-liecenie-sklerodermie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Benzazolové deriváty na liečenie sklerodermie</a>

Podobne patenty