Farmaceutická kompozícia na parenterálnu aplikáciu ultra krátko pôsobiaceho antagonistu beta-adrenoreceptora

Číslo patentu: E 13034

Dátum: 22.12.2008

Autor: Widmann Rudolf Stefan

Je ešte 17 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka farmaceutických kompozícii na parenterálnu aplikáciu ultra krátko pôsobiaceho antagonistu B-adrenoreceptora vo forme roztoku podľa nárokov a použitia cyklodextrínu a/alebo funkčného derivátu cyklodextiinu na zvýšenie stability ultrakrátko pôsobiaceho antagonistu Š-adrenoreceptora vo vodnom roztoku stabilnompočas skladovania určeného na parenterálnu aplikáciu podľa nárokov.Ultra krátko pôsobiaci antagonista B-adrenoreceptora ako je esmolol-hydrochlorid,landiolol-hydrochlorid (dva kardio-selektívne Bpblokátory), a flestolol-hydrochlorid sa zdôvodu ich veľmi krátkeho polčasu eliminácie používajú vo forme parenterálnychformulácií predovšetkým v anestézií ako aj v úrazovej a intenzívnej medicíne.Ako ultra krátko pôsobiaca sa pre účely predloženého vynálezu rozumie účinná látka, ktorej polčas eliminácie je nižší ako polčas eliminácie Bl-blokátora metoprololu (polčas premeny tm 90 minút). Predovšetkým je polčas eliminácie antagonistu B-adrenoreceptorapoužitého podľa vynálezu kratší ako 20 minút.Na jednej strane je tu jedným zproblémov nízka stabilita týchto účinných látok vo vodných roztokoch, pretože tieto sa hydrolyticky štiepia na voľnú kyselinu aalkohol(v prípade esmololu na čistú kyselinu a metanol) napriklad Baaske DM, Dykstra SD,Wagenknecht DM, Karnatz NN Stability of esmolol hydrochloride in intravenous Solutions. Am .I Hosp Pharm. 1994 Nov l 5 l(2 l)2693-6. Tamotsu Yasuda, Hiroyuki Kamiya, Yoko Tanaka, Go Watanabe, Ultra-short-acting cardioselective beta-blockade attenuates postischemic cardiac dysfunction in the isolated rat heart, Eur J Cardiothorac Surg 200119647-652.Na druhej strane je koncentrácia účinnej látky používaná na aplikáciu napríklad esmololu taká vysoká, že sú tieto roztoky často hypertonické. Okrem toho sa na stabilizáciu týchto roztokov vmnohých prípadoch pridáva aj alkohol vkoncentráciách okolo 25 . Z dôvodu týchto technických problémov pri fonnulovaní je použitie esmololu v intenzívnejKomerčne dostupný landiolol je na rozdiel od tohto v súčasnosti dostupný výlučne len vpevných formuláciách, ktoré je pred použitím vintenzívnej medicíne potrebné najskôr rozpustiť, čo môže viesť k nežiaducej strate času. Lyoñlizované zmesi obsahujúce landiolol sú známe z CN 1827109 A.Pokusy o vyriešenie uvedených problémov esmololu zahŕňajú prídavok dextrózy Wiest DB, Gamer SS, Childress LM., Stability of esmolol hydrochloride in 5 dextrose injection. Am J Health Syst Pharm. 1995 Apr l 52(7)7 l 6-8., nastavenie hodnoty pH na 6 Rosenberg LS, Hostetier CK, Wagenknecht DM, Aunet DA., An accurate prediction of the pH change due to degradation correction for a produced Secondary buffering system. Pharm Res. 1988 Aug 5(8)5 l 4-7. ako aj pridavok propylénglykolu vo vysokých koncentráciách |hmxl/www.rxlist.com/cgi/genericĺł/esmololhtm|.W 0 85/04580 opisuje roztoky esmololu s hmotnostným podielom od 0,1 do 30 ,ktoré okrem iného obsahujú pufer a etanol V podiele od 5 do 60 .EP 0 403 578 B 1 nárokuje v nároku 1 ínjektovateľné, vodné kompozície na liečbu srdcových stavov, ktoré obsahujú efektívne množstvo esmololu (hydrochloridu) v podiele od 1 mg do 250 mg esmololu/ml roztoku a od 0,01 do 0,04 M pufru ako aj vykazujú hodnotu pH v rozsahu od 4,5 do 5,5.Medzinárodná prihláška W 0 02/076446 opisuje roztok esmololu, ktorý obsahuje od 0,1 do 500 myrnl esmolol-hydrochloridu, od 0,0 l do 2 M pufru aod l do 500 mg/mlprostriedku na nastavenie osmózy.Európska patentová prihláška EP 1 417 962 Aopisuje farmaceutické kompozície,ktoré pozostávajú z 30 ml až 70 ml zriedenia s podielom od 1500 mg do 3500 mg esmololualebo jej farmaceutický prijateľnej soli. Pokusy o vyriešenie uvedených problémov pre landiolol nie sú známe.Úloha predloženého vynálezu spočíva V nájdení kompozície na parenterálnu aplikáciu ultra krátko pôsobiaceho antagonistu B-adrenoreceptora, predovšetkým na injektovanie prípadne infúziu, ktorá na jednej strane vykazuje vysokú stabilitu počas skladovania ana druhej strane vykazuje osmolaritu vhodnú na aplikáciu. Kompozicia má mať okrem toho vlastnosti čo najšetrnejšie k cíevam, čo je zvlášť dôležité pri vysokých koncentráciách účinnejPrekvapujúco bolo nájdené, že použitie cyklodextrínu a/alebo funkčného derivátu cyklodextrínu zvoleného zo skupiny obsahujúcej a-cyklodextrín, B-cyklodextrín,y-cyklodextrín, (Z-hydroxypropyl-B-cyklodextrín a (sulfobutyléter)-7 B-cyklodextrín na zvýšenie stability ultra krátko pôsobiaceho antagonistu B-adrenoreceptora, zvolenéhozo skupiny obsahujúcej esmolol, landiolol, flestolol, a/alebo ich farmaceutický prijateľnú solvo vodnom roztoku stabilnom počas skladovania vhodnom na parenterálnu aplikáciuvynikajúcim spôsobom rieši úlohu vynálezu.Vtomto aspekte predloženého vynálezu môže roztok obsahovať ešte aj ďalšie pomocné látky, predovšetkým pufer, konzervačné prostriedky, rozpúšťadlá miešateľné s vodou, soli, cukrové alkoholy a/alebo cukry.Vďalšom aspekte sa predložený vynález týka farmaceutických kompozícii na parenterálnu aplikáciu ultra krátko pôsobiaceho antagonistu B-adrenoreceptora vo forme roztoku stabilného počas skladovania, v podstate pozostávajúcích z a) ultra krátko pôsobiaceho antagonistu B-adrenoreceptora zvoleného zo skupiny obsahujúcej esmolol, landiolol, tlestolol a/alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ, b) vodyac) cyklodextrínu a/alebo funkčného derivátu cyklodextrínu zvoleného zo skupiny obsahujúcej a-cyklodextrín, B-cyklodextrín, y-cyklodextrín, (2-hydroxypropyl-3 cyklodextrín a (sulfobutyléter)-7 B-cyklodextrín.DE 42 07 922 Al a US 2004/0053894 všeobecne opisujú použitie cyklodextrínu vo farmaceutických kompozíciách. Ďalej je použitie cyklodextrínu vo farmaceutických kompozíciách opísané vo W 0 2003/033025 A 2, US 2003/0216349 A a v Ikeda et al.,J Pharm Sci. 2004, 93(7), 1659-1671.Ďalej bolo nájdené, že prídavok cyklodextrínu a/alebo ñmkčného derivátu cyklodextrínu môže rozhodujúco zvýšiť stabilitu ultra krátko pôsobiaceho antagonistuPrekvapujúco sú okrem toho roztoky ultra krátko pôsobiacich antagonistov B-adrenoreceptora, ktoré pozostávajú len z ultra krátko pôsobiacich antagonistov B-adrenoreceptora, cyklodextrínu a vody, sú dostatočne stabihié počas skladovania aj bez prítomnosti ďalších pomocných látok (ako sú napríklad pufry alebo prostriedky na nastavenie osmolarity známe zo stavu techniky) asú na základe svojích osmolárnych vlastností vhodné na aplikáciu. Toto výhodne platí vrozsahu pH od 3 do 7,5 prípadne výhodnejšie od 5 do 7.Pod pojmom stabilný počas skladovania sa pre účely predloženého vynálezu rozumie vodný roztok, ktorý na rozdiel od roztoku, ktorý sa pripraví rozpustenímlyoñlizovaných produktov, je možné uchovávať počas dlhšieho časového obdobia bez toho, aby pri tomto nastalo významnejšie odbúranie obsiahnutej účinnej látky. Ako stabilný počas skladovania sa rozumejú predovšetkým vodné roztoky, pri ktorých sa po jednom mesiaciodbúra menej ako 5 účinnej látky.Hodnota pH roztoku je - ako už bolo uvedené - výhodne od 3 do 7,5, výhodnejšie od 5 do 7.Koncentrácia cyklodextrínu prípadne derivátu cyklodextrínu v roztoku je tu výhodne od 0,1 do 20 (hmotn./obj.), výhodnejšie od 0,25 do 7 (hmotn./obj.), najvýhodnejšie od 0,5 do 4 .Cyklodextrín prípadne funkčný derivát cyklodextrínu je zvolený zo skupiny obsahujúcej u-cyklodextrín, B-cyklodextrín, y-cyklodextrin, ich funkčné deriváty a ich zmesi.Pod pojmom funkčné deriváty cyklodextrinu sa rozumejú (2-hydroxypropy 1-3 cyklodextrín a (sulfobutyléter)-7 B-cyklodextrín.Vkornpozícii podľa vynálezu použitý ultra lcrátko pôsobiaci antagonista B-adrenoreceptora je účinná látka zvolená zo skupiny obsahujúcej esmolol, landiolol a Ílestolol.Koncentrácia ultra krátko pôsobiaceho antagonistu B-adrenoreceptora prípadne jeho soli v roztoku je v závislosti od použitého antagonistu B-adrenoreceptora v rozsahu od 0,1 do 30 .Výhodné koncentrácie v prípade esmololu prípadne soli esmololu sú od 1 do 20 . Výhodné koncentrácie vprípade landiololu prípadne soli landiololu sú od l do 20 . Výhodné koncentrácie v pripade flestololu prípadne soli flestololu sú od 0,1 do 10 .Roztok výhodnejšie vykazuje osmolaritu v rozsahu od 270 mosmol/l do 310 mosmol/l, zvlášť výhodnejšie od 280 mosmol/l do 300 mosmol/l. Toto zodpovedá izotonickému roztoku.V pripade esmololu je kompozícia podľa vynálezu výhodnejšie vo forme predajnej jednotky zvolenej zo skupiny obsahujúcej- l ml roztoku obsahujúceho 10 až 20 mg esmololu alebo jeho soli- 2 ml roztoku obsahujúceho 10 až 100 mg esmololu alebo jeho soli- 5 ml roztoku obsahujúceho 50 až 500 mg esmololu alebo jeho soli- 10 ml roztoku obsahujúceho 50 až 5000 mg, predovšetkým 2500 mg esmololu alebo jeho

MPK / Značky

MPK: A61P 9/00, A61K 31/24, A61K 31/724, B82Y 5/00, A61K 47/48, A61K 9/00, A61K 47/40, A61K 31/5377

Značky: krátko, farmaceutická, pôsobiaceho, parenterálnu, kompozícia, aplikáciu, antagonistu, ultra, beta-adrenoreceptora

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/25-e13034-farmaceuticka-kompozicia-na-parenteralnu-aplikaciu-ultra-kratko-posobiaceho-antagonistu-beta-adrenoreceptora.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutická kompozícia na parenterálnu aplikáciu ultra krátko pôsobiaceho antagonistu beta-adrenoreceptora</a>

Podobne patenty