Dávková forma obsahujúca ako účinnú zložku pantoprazol

Je ešte 17 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka oblasti farmaceutickej technológie a opisuje dávkovú fonnu orálneho podávania horečnatej soli pantoprazolu. Vynález sa navyše týka spôsobov výroby dávkovej formy.0002 Všeobecne sa pozná poťahovanie perorálnych podávacích foriem, napríklad tabliet alebo granúl, ktoré obsahujú v kyseline nestabilnú (kyslo-labilnú) účinnú zlúčeninu s enterosolventným poťahom, ktorý sa po prechode žalúdkom rýchlo rozpúšťa v alkalickom médiu čreva. Príklady takýchto kyslo-labilných účinných zlúčenln sú kyslo-labilné inhibitory protónovej pumpy (H/K ATPase inhibitory), konkrétne pyridín-2-ylmetylsulfinyl-1 H-benzimidazoly. ako sú uvedené napríklad v EP A-O 005 129, EP A-O 166 287, EP A-O 174 726 a EP A-O 268 956. Kvôli svojmu H/K ATPáza-inhibičnému pósobeniu sú dôležité pri liečbe chorôb, ktoré sú vinou zvýšenej sekrécii gastrických kyselín. Príklady účinných zlúčenín tejto skupiny, ktoré sa komerčne dodávajú. sú 5-metoxy-2-(4-n 1 etoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metylsulñnylj-1 H-benzimidazol (medzinárodný nechránený názov (INN) omeprazol), 5-difluórmeto×y-2-(3.4-dimetoxy-2-pyridinyl)metylsultinyl-1 Hbenzimidazol (INN pantoprazol), 2-3-metyI-4-(2,2,2-trifluóretoxy)-2-pyridinyI)metylsuItinylj-1 Hbenzimidazol (INN Ianzoprazol) a 2-(4-(3-metoxypropo×y)-3-metylpyridin-Z-ylj-metylsulñnylj-1 Hbenzimidazol (INN rabeprazol).0003 Kvôli svojej silnej tendencii rozkladat sa v neutrálnom a konkrétne v kyslom prostredí, kde sa taktiež vytvárajú silne zafarbené produkty rozkladu. pri orálnych prípravkoch je taktiež nevyhnutné v tomto prípade chrániť účinné zlúčeniny pred pôsobením kyselín. V prípade silno kysIo-labilných pyridín-2-ylmetyIsulñnyI-1 H-benzimidazolov, je navyše nevyhnutné ich spracovávať v jadre tabliet alebo granúl vo forme ich alkalických solí, napríklad ako sodné soli, alebo spolu s alkalickými látkami. Pretože látky vhodné pre enterosolventné poťahy sú tie, ktoré majú voľné karboxylové skupiny, vzniká problém, že enterosolventný poťah sa čiastočne rozpustl alebo sa dokonca rozpúšťa zvnútra, pretože alkalické médium vo vnútri a volné karboxylové skupiny podporujú rozklad účinných zlúčenín. Preto môže byt nevyhnutné zabezpečiť oddelovaciu medzivrstvu (spodný poťah) medzi enterosolventným poťahom a alkalickým jadrom tablety alebo granuly. V EP A-O 244 380 sa navrhuje potiahnuť jadrá. ktoré obsahujú účinnú zlúčeninu spolu s alkalickými zlúčeninami, alebo ako alkalickú soľ. najmenej jednou vrstvou nekyslých inertných farmaceutický akceptovatelných látok, ktoré sú rozpustné vo vode, alebo sa vo vode rýchlo rozkladajú, skor než sa nanesie enterosolventná vrstva. Medzivrstva alebo medzivrstvy pôsobia ako pH pufrujúce zóny, ktorých vodíkové ióny difundujúce zvonku môžu reagovať s hydroxylovými iónmi difundujúcími z alkalického jadra. Aby sa zvýšila pufrovacia kapacita medzivrstvy, navrhuje sa do medzivrstvy (medzivrstiev) zabudovať pufrovacie látky. V praxi je možné týmto spôsobom získať trošku stabilné prípravky. Avšak sú treba relatívne hrubé medzivrstvy, aby sa vyhlo nevzhľadným sfarbeniam, ktoré nastávajú dokonca v prípade len slabého rozkladu. Navyše treba vynaložiť značné úsilie pri príprave, aby sa zabránilo stopám vlhkosti.0004 V EP A-0 519 365 sa navrhuje formulácia na princípe alkalického jadra, potiahnutého vodou rozpustnou medzivrstvou a enterosolventným poťahom pre účinnú zlúčeninu pantoprazol, V ktorom sa dosahuje zlepšená stabilita pomocou polyvinylpyrolidónu a / alebo hydroxypropylmetylcelulózy ako spojiv alkalického jadra. Uvádza sa, že ako spojivo sa používa polyvinylpyrolidón vyššej mole kulovej hmotnosti. 0005 EPAO 342 522 uvádza formuláciu na kyslo-citlivé benzimidazoly, v ktorých sa medzialkalické jadro a enterosolventný poťah umiestni medzivrstva, ktorá je tvorená z iba mieme rozpustného, tenké vrstvy tvoriaceho materiálu, ako je etylcelulóza a polyvinyl acetát, a v ňom sa suspenduje mierne vo vode rozpustný, jemne granulovaný anorganický alebo organický materiál,ako napríklad oxid horečnatý, oxid kremičitý alebo sacharózové estery mastných kyselín.0006 EP A-O 277 741 opisuje sférické granuly ktoré majú jadro, ktoré je potiahnuté nastriekaným práškom, ktorý obsahuje nizko substituovanú zlúčeninu hydroxypropylcelulózy a benzimidazolu,ktorá má protivredový účinok. Tieto granuly možno potiahnuť enterosolventným poťahovým činidlom.0007 EP A-1 213 015 uvádza orálnu farmaceutickú kompozíciu s oneskoreným uvolňovaním-2 0008 Ako ukazuje vyššie spomenutý doterajší stav techniky, výroba perorálnych podávacích foriem pre kysIo-labilné účinné zlúčeniny si vyžaduje technicky komplikovaná spôsoby.0009 Medzinárodná patentová prihláška W 0 97 / 41114 opisuje špecifický spôsob prípravy horečnatých soli pyridín-2-yImetyIsulfInyl-1 H-benzimidazolov. Medzi iným, ako priklad je oplsaná príprava horečnatej soli pantoprazolu. Podľa uvedených analytických dát je pripravená horečnatá soľ pantoprazolu v bezvodej fomie (anhydrid).0010 Medzinárodná patentová prihláška W 0 00 / 10995 opisuje dihydrát horečnatej soli pantoprazolu. Uvádza sa, že dihydrát horečnatej soli pantoprazolu má medzi iným zlepšené vlastnosti stability v porovnaní so samotným pantaprazolom alebo seskvihydrátom sodnej soli pantoprazolu.0011 Je cieľom tohto vynálezu uviesť dávkovú formu orálneho podávania horečnatej soli pantoprazolu, pričom dávkové forma sa môže vyrobiť bez veľkej technickej komplikovanosti, ktorá do úvahy berie kyslú labilitu pantoprazolu a ktorá telu poskytuje horečnatú sol pantoprazolu efektlvne takým spôsobom, že sa dosiahne optimálny profil účinnej látky a takto profil pôsobenia.0012 0 orálnej farmaceutickej dávkovej fonna horećnatej soli pantoprazolu, dodávanej ako formy s oneskoreným uvoľňovaním, sa in vitro zistilo, že majú predĺžené doby rozpustnosti v porovnani so zodpovedajúcimi dávkovými fonnami, ktoré obsahujú sodnú soľ pantoprazolu. Z fannakokinetického hľadiska možno takto očakávať, že orálne dávkové formy horečnatej soli pantoprazolu môžu mat klinické nevýhody, napriklad oneskorený začiatok pôsobenia v porovnaní s orálnymi dávkovými formami sodnej soli pantoprazolu. Prekvapujúco sa teraz zistilo. že orálne dávkové formy hcrečnatej soli pantoprazolu majú neočakávané profily uvoľňovania účinnej látky a klinické výhody. 0013 V jednom aspekte sa vynález preto týka orálnej farmaceutickej dávkovej formy, obsahujúcej horečnatú soľ pantoprazolu spolu s fannaceuticky akceptovateľnými exipientmi.0014 Prekvapujúco sa taktiež teraz zistilo, že orálne dávkové formy horečnatej soli pantoprazolu,ktoré ako exipient obsahujú polyvinylpyrolidón s nízkou molekulovou hmotnosťou, vykazujú stabilitu a zreteľne vylepšujú profil uvoľňovania účinnej látky v porovnani s orálnymi dávkovými formamihorečnatej soli pantoprazolu, známej z techniky. 0015 vynález sa preto taktiež týka dávkovej fonny pre orálne podávanie horečnatej solipantoprazolu, ktorá obsahuje terapeuticky účinné množstvo horečnatej soli pantoprazolu, spolu spolyvinylpyrolidónom s nízkou molekulovou hmotnosťou a jednu alebo viac ďalších vhodných fannaceutických exipientov.0016 Dávková fonna znamená konkrétne lekársku dávkovú formu ako je tableta, potiahnutá tableta, mnohočasticovú fonnu ako granuly, alebo granuly a mikrotablety v kapsule. alebo viacjednotkovú tabletovú dávkovú formu (ako je uvedená v W 0 96/ 01623), pričom dávkové forma je výhodne navrhnutá tak, aby sa horečnatá soľ pantoprazolu uvoľňovala, alebo sa účinne sprístupnila telu takým spôsobom, že sa dosiahne optimálny profil účinnej látky a tým profil pôsobenia. Jednotka v spojeni s viacjednotkovou tabletovou dávkovou formou sa týka jednotlivej jednotky obsahujúcej horečnatú soľ pantoprazolu, pričom jednotlivá jednotka môže byť malá guľôčka, častica, granula alebo peleta, v súvislosti s vynálezom sa taktiež označuje ako granula. Vhodné dávkové formy sú napríklad uvedené v EP A-O 519 365, EP A-0 244 380, EP A-1 213 015, EP A-1 105 105, EP A 1 037 634, EP A-1 187 601 a EP A-1 341 528.0017 Orálna dávková forma podľa vynálezu je výhodne dávková forma s modifikovaným uvoľňovanim účinnej látky, konkrétne s oneskoreným uvoľňovaním účinnej látky. Zvlášť výhodnáje enterosolventná potiahnutá dávková fonna, obsahujúca najmenej jednu enterosolventnú potiahnutú vrstvu ktorá je stabilná a neuvoľňuje účinnú látku v kyslých podmienkach, ale rýchlo sa rozpúšťa v neutrálnych podmienkach a konkrétne v alkalickom médiu čreva. Vďalšom výhodnom uskutočnení vynálezu dávkové fonna podľa vynálezu, okrem enterosolventnej poťahovej vrstvy, obsahuje jednu alebo viac medzivrstiev (spodných poťahových vrstiev). Vďalšom uskutočnení vynálezu dávková forma podľa vynálezu obsahuje najmenej jednu enterosolventnú poťahovú vrstvu. avšak neobsahuje medzivrstvu.0018 Pantoprazol je medzinárodný nechránený názov (INN - International Nonproprietary Name) zlúčeniny 5-difluórmeto×y-2-(3,4-dimetoxy-2-pyridinyI)metylsuItinyI-1 H-benzimidazol. Horečnatá soľ pantoprazolu je chemická zlúčenina magnézium-bis 5-difIuórmetoxy-2-3,4-dimetoxy-2 pyridinyImetyI-suIfinyl-1 H-benzimidazoIid. V súvislosti s vynálezom horečnatá sol pantoprazolu môže byť taktiež prítomná vo forme hydrátu (napríklad monohydrát, seskvihydrát alebo dihydrát). Zvlášť výhodný hydrát v súvislosti s vynálezom je dihydrát horečnatej soli pantoprazolu schemickým názvom dihydrát magnézlum-bis 5-difluórrneto×y-2-3,4-dimetoxy-2-pyridinylmetyIsultinylj-lH-benzimidazoliduj. Syntéza horečnatej soli pantoprazolu je oplsaná napríklad v medzinárodnej patentovej prihláška W 0 97 / 41114 a syntéza dihydrátu horečnatej soli pantoprazolu je uvedená v medzinárodnej patentovej prihláška W 0 00/ 10995.0019 Kvôli velkej tendencii rozkladať sa v neutràlnom a hlavne kyslom prostredí, čo taktiež vedie k vysoko sfarbeným produktom rozkladu, pn orálnych kompozlclách sa uprednostňuje na jednej strane uchovať horečnatú soľ pantoprazolu v alkalickom prostredi a na druhej strane chrániť ju pred ohrozením kyselinami. Je všeobecne známe pokrývať tablety alebo granuie, ktoré obsahujú kyslolabilnú účinnú látku, enterosolventným poťahom, ktorý po prechode žalúdkom sa rýchlo rozpúšťa v alkalickom médiu v čreve. V prípade pantoprazolu, ktorý je velmi kyslo-labilný. sa uprednostňuje ho spracovať do jadra tablety alebo do granúl vo forme jeho alkalických solí a výhodne spolu s aikalickými látkami. Pretože látky vhodné pre enterosolventné poťahy obsahujú volné karboxylové skupiny vzniká problém, ked sa enlerosolventný poťah čiastočne alebo dokonca úplne rozpustí zvnútra, pretože alkalické médium vo vnútri a volné karboxylové skupiny podporujú rozklad účinných látok. Preto sa uprednostňuje zabezpečiť tesniacu medzlvrstvu (spodný poťah) medzi enterosolventným poťahom a alkallckým jadrom tablety alebo granuly. EPA 0244380 navrhuje poťahovať jadrá, ktoré obsahujú účinnú látku spolu s aikalickými zlúčeninami alebo ako alkalickú sol s najmenej jednou vrstvou ktorá je rozpustná vo vode, alebo sa vo vode rýchlo rozkladá, z nekyslej inertnej famiaceulicky akceptovateínej látky skôr než sa nanesie enterosolventná vrstva. 0020 Medzivrstva alebo medzivrstvy pôsobia ako pH pufrujúce zóny. v ktorých vodlkové ióny,ktoré difundujú zvonku, sú schopné reagovať s hydroxylovými iónmi. ktoré difundujú z alkalického jadra. Aby sa zvýšila pufrovacie kapacita medzivrstvy, navrhuje sa zabudovat do medzivrstvy(medzivrstiev) pufrovaciu látku. V praxi je možné týmto spôsobom získať skor stabilné kompozicie. 0021 Vynález sa preto taktiež týka orálnej dávkovej formy v tvare granúl alebo tabliet pre horečnatú soľ pantoprazolu, obsahujúcu terapeuticky účinné množstvo horečnatej soli pantoprazolu spolu s jednou alebo viacerými dalšími farmaceutickými exipientmi v jadre granuly alebo tablety,najmenej jedného spodného poťahu (medzivrstvy) a vonkajšej enterosolventnej vrstvy, ktorá je rozpustná v tenkom čreve.0022 Vynález sa dalej týka orálnej dávkovej fonny v tvare granuly alebo tablety pre horečnatú soľ pantoprazolu, obsahujúcu terapeuticky účinné množstvo horečnatej soli pantoprazolu spolu s jednou alebo viacerými dalšími farrnaceutickými exipientmi v alkalickom jadre granuly alebo tablety,najmenej jedného spodného poťahu (medzivrstvy) a vonkajšej enterosolventnej vrstvy, ktorá je rozpustná v tenkom čreve.0023 V ďalšom uskutočnení sa vynález taktiež týka orálnej dávkovej formy v tvare granuly alebo tablety pre horečnatú sol pantoprazolu, obsahujúcu terapeuticky účinné množstvo horečnatej soli pantoprazolu spolu s polyvinypyrolidonom (PVP, povidón) a voliteľne jednou alebo viacerými dalšími farmaceutickými exipientmi v alkalickom jadre granuly alebo tablety. najmenej jedného spodného poťahu (medzivrstvy) a vonkajšej enterosolventnej vrstvy, ktorá je rozpustná v tenkom čreve.0024 V ďalšom uskutočnení sa vynález taktiež týka orálnej dávkovej formy v tvare granuly alebo tablety pre horečnatú sol pantoprazolu, obsahujúcu terapeuticky účinné množstvo horečnatej soli pantoprazolu spolu s PVP 90 a voliteľne s jednou alebo viacerými dalšími farmaceutickými exipientmi v alkalickom jadre granuly alebo tablety. najmenej jedného spodného poťahu(medzivrstvy) a vonkajšej enterosolventnej vrstvy, ktorá je rozpustná v tenkom čreve.0025 V ďalšom uskutočnení sa vynález taktiež týka orálnej dávkovej formy v tvare granuly alebo tablety pre horečnatú sol pantoprazolu, obsahujúcu terapeuticky účinné množstvo horečnatej soli pantoprazolu spolu s polyvinypyrolidonom nízkej molekulovej hmotnosti a voliteľne s jednou alebo viacerými dalšími farrnaceutickými exipientmi v alkalickom jadre granuly alebo tablety, najmenej jedného spodného poťahu (medzivrstvy) a vonkajšej enterosolventnej vrstvy, ktorá je rozpustná v tenkom čreve.0026 V jednom uskutočnení vynálezu je orálna dávková forma viacjednotková tabletová dávková forma s jednotlivými vrstvenými jednotkami enterosolventného poťahu, ktoré obsahujú horečnatú soľ pantoprazolu a voliteľne dalšie exipienty.0027 Ďalšie vhodné farmaceutické exipienty, ktoré možno použiť v dávkovej forme podľa vynálezu, sú také farmaceutické exipienty ako plnivá, (dodatočné) spojivá, dezintegračné činidlá,alebo inak lubrikanty a uvoľňovacle činidlá. Ďalšie vhodné exipienty, ktoré môžu byť prítomné v dávkovej forme podľa vynàlezu, sú napriklad ochucovacie látky (ako sú arómy a sladidlá),pufrovacie látky, konzervačné látky, farbivá (ako je žltý alebo červený oxid železitý), zmáčadlá,-4 povrchovo aktívne látky (ako je Iaurylsulfát sodný), alebo emulzifikátory. Arómy sa zvyčajne pridávajú v pomere od 0,05 do 1 hmotn. Ako príklad iné ochucovacie látky sú kyseliny ako kyselina citrónová, sladidlá ako sacharín. aspartám, cyklamát sodný alebo maltol, ktoré sa pridávajú podľa požadovaného výsledku.0028 Vhodné spojiva, ktoré možno použiť na pripravu jadra tablety alebo granuly, sú polyvinylpyrolidón (PVP), hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná.želatína, pričom výhodné je PVP. 0029 Vo výhodnom uskutočnení sa vynález taktiež týka dávkovej formy orálneho podávaniahorečnatej soli pantoprazolu, obsahujúcej terapeuticky účinné množstvo horečnatej soli pantoprazolu spolu spolyvinylpyrolidónom (PVP) ako spojivom a s jedným alebo viacerými dalšími vhodnými farrnaceutickými exipientmi.0030 Polyvinylpyrolidón (PVP) používaný podľa vynálezu ako spojivo, môže mať molekulovú hmotnosť v rozsahu od 2 000 do 1 500 000. Vjednom uskutočnení vynálezu možno ako výhodné spomenúť PVP 90 (priemerná molekulová hmotnosť okolo 1 000 000 - 1 000 500) alebo PVP v rozsahu od 600 000 do 700 000. V ďalšom uskutočnení vynálezu PVP je PVP rozpustné vo vode s nízkou molekulovou hmotnosťou a výhodne sa používa ako spojivo v dávkovej forme. Nízka priemerná molekulová hmotnosť v súvislosti s vynálezom sa týka PVP s priemernou molekulovou hmotnosťou pod 300 000, výhodne pod 100 000, zvlášť výhodne pod 70 000, zvlášť výhodnejšie pod 60 000, zvlášť najvýhodnejšie pod 40 000. Príklady, ktoré možno spomenúť sú Kollidon 12 PF0031 Pomer (v percentách hmotnostných na základ hotovej dávkovej formy) PVP ako spojiva (ak je to vhodné dodatočných iných spojív), môže byť výhodne podľa vynálezu od 0,5 do 15 hmotn. Pomer PVPje výhodne od 1 do 5 hmotn., zvlášť výhodne od 1,5 do 3,5 hmotn.0032 Vhodné plnivá v súvislosti s vynálezom sú manitol, laktóza, škrob, celulóza a fosforećnan vápenatý, pričom manitol je výhodný. Vjednom uskutočnení vynálezu je manitol výlučným plnivom použitým pre orálne dávkové fonny podľa vynálezu.0033 Pre zásaditú reakciu jadra granuly alebo tabliet ( alkalické jadro tablety alebo granuly) sa mieša (ked sa požadovaný nárast pH nedosiahne jednoducho použitím soli účinnej látky) s anorganickou zásadou. Možno spomenúť v tejto súvislosti napríklad farmakologicky vhodné(tolerovateíné) soli alkalických kovov, kovov alkalických zemln alebo kovov zemln slabých kyselín a farrnakologicky vhodných hydroxidov a oxidov kovov alkalických zemln a kovov zemín. Spomenúť možno uhlićitan sodný ako zásadu, aby sa zdôraznil ako príklad.0034 Okrem plniva a spojiva sa vo výrobe jadier tabliet používajú iné pomocné látky, konkrétne Iubrikanty a nelepivé činidlá a dezintegraćné činídlá tabliet. Príklady lubrikantov a nelepivých činidiel ktoré možno spomenúť, sú vyššie mastné kyseliny a ich soli alkalických kovov a kovov alkalických zemln, ako je stearan vápenatý. Vhodne dezintegračné činidlá sú konkrétne chemicky inertné činidlá. Dezintegračné činidlá tabliet, ktoré možno spomenúť ako výhodné, sú zosietovaný polyvinylpyrolidón, zosieťované sodné soli karboxymetylcelulózy, glykolát sodného škrobu apredželatinovaný škrob. 0035 V jednom uskutočnení vynálezu orálna dávková forma podľa vynálezu je tableta a obsahujeako exipienty jadra tablety uhličitan sodný. manitol, krospovidón, polyvinylpyrolidón a stearan vápenatý.0036 V ďalšom uskutočnení vynálezu orálna dávková fonna podla vynálezu je v tvare granuly na báze guróčok a zárodočných kryštálov a jadro granuly obsahuje ako exipient škrob. Prekvapujúco sa zistilo, že používaním škrobu ako exipienta v jadre granuly (na báze guíôěok a zárodočných kryštálov) je uvoľňovanie horečnatej soli pantoprazolu z jadra granuly rýchlejšie a zvyšuje sa v porovnaní s granulami bez škrobu v jadre granuly. Vhodné typy škrobu, ktoré možno použiť v tejto súvislosti sú také typy škrobu, ako kukuričný škrob, zemiakový škrob, ryžový škrob, pšeničný škrob,výhodne predželatinovaný škrob a zvlášť predželatinovaný kukuričný škrob (Starch 1500). Vo výhodnom uskutočnení je podľa vynálezu množstvo predželatinovaného škrobu prltomného v jadre granuly v rozsahu od 0,5 do 4 hmotn. (na základe celkovej hmotnosti jadra granuly). zvlášť výhodne v rozsahu od 1 do 3 hmotn.0037 Jadro granuly môže obsahovať dodatočné exipienty látky než tie ktoré sú spomenuté vyššie a tie, ktoré sú spomenuté v súvislostí s jadrami tabliet (napríklad spojiva, stabilizátory,dezintegračné činidlá, povrchovo aktívne látky a zmáćadlá). Zmáćadlá v tejto súvislosti sa výhodne týkajú syntetických tenzidov (ako sú polysorbát Span a Brij), sulfátového a sulfonátove soli

MPK / Značky

MPK: A61K 47/32, A61K 9/16, A61K 31/4439, A61K 9/50, A61K 9/32, A61K 9/26

Značky: zložku, dávková, účinnú, forma, obsahujúca, pantoprazol

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/25-e12505-davkova-forma-obsahujuca-ako-ucinnu-zlozku-pantoprazol.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Dávková forma obsahujúca ako účinnú zložku pantoprazol</a>

Podobne patenty