3-Substituovaná zlúčenina [1,2,3]-benzotriazinónu na zlepšenie glutamátergických synaptických odoziev

Číslo patentu: E 10901

Dátum: 28.12.2007

Autori: Rogers Gary, Cordi Alexis, Mueller Rudolf

Je ešte 17 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predložený vynález sa týka zlúčeniny, farmaceutíckých kompozícii a spôsobov použitia pri prevencii a liečení cerebrálnej insufrciencie, vrátane zvýšenia ñmkčnosti receptora na synapsiách v mozgových sieťach, zodpovedných za vyšší rád chovania. Tieto mozgové siete, ktoré sa podieľajú na kognitívnych schopnostiach, súvisia s poruchou pamäti,pozorovanou napriklad pri starnutí a rôznych demenciách a pri poruchách neuronálnej aktivity medzi rôznymi oblasťami mozgu, ako sa predpokladá pri poruchách, ako je napríklad Parkinsonova choroba, schizoñ-énia, deficit pozornosti a afektívne poruchy alebo poruchy nálady a pn chorobách, v ktorých je implikovaný deficit neurotropných faktorov. Konkrétne sa predložený vynález týka zlúčenín, ktoré sú použiteľné pri liečení takých stavov a spôsobovpoužitia týchto zlúčenín pre takéto ochorenia. Príbuzné prihlášky0002 Táto prihláška si nárokuje úžitok z priority US dočasných prihlášok US 60/878,503,podanej 3. januára 2007 a US 60/921 ,433, podanej 2. apríla 2007.0003 Uvoľňovanie glutamátu V synapsiách na mnohých miestach predného mozgu cicavcov stimuluje dve triedy postsynaptických ionotropných receptorov. Tieto triedy sú obvykle označované ako AMPA/Q (quisqualate) receptory a receptory NMDA (N-metyl-Daspartovej kyseliny). AMPA/Q (quisqualate) receptory sprostredkovávajú rýchlu zložku excitačného postsynaptického prúdu (rýchla zložka EPSC) nezávislú od napätia, zatiaľ čo receptory NMDA generujú od napätia závislý pomalý excitačný prúd. Štúdie uskutočnené na rezoch zhipokarnpu alebo kortexu naznačujú, že AMPA receptorom sprostredkovávaný rýchly EPSC je značne domínujúcou zložkou pri väčšine glutamátergických synapsií za0004 AMPA receptory nic sú rovnomeme distribuované po celom mozgu, ale miesto toho sú prevažne obmedzené na telencefalón a cerebelum. Bolo zistené, že tieto receptory sa vo vysokých koncentráciách nachádzajú V povrchových vrstvách neokortexu, v každej z hlavných synaptických zón hipokampu a striatálnom komplexe, ako opisujú Monagham et al. V Brain Research 324 160-164 (1984). Štúdie na zvieratách a ľuďoch ukazujú, že tieto štruktúry organizujú zložité perceptuálne-motorické procesy a poskytujú substráty pre chovanie vyššieho rádu. AMPA receptory teda sprostredkovávajú prenos v tých mozgovýchsieťach, ktoré sú zodpovedné za veľké množstvo kognitívnych aktivít.0005 Z hore uvedených dôvodov lieky, ktoré modulujú, a tým zvyšujú fungovanie AMPA receptorov, môžu mať výrazné blahodáme účinky na kognitívne a intelektuálne chovanie. Takéto lieky by mali tiež uľahčovať funkčnosť pamäti. Experimentálne štúdie, ako tie, ktoré publikovali Arai a Lynch, Brain Research 598 173-184 (1992), ukazujú, že vzrastanie veľkostí synaptickej odozvy/synaptických odozíev sprostredkovávanć/ných AMPA receptonni, zvyšuje indukciu dlhodobej potenciácie (LTP). LTP je stabilný prírastok sily synaptických kontaktov, ktorý nasleduje po opakujúcej sa fyziologickej aktivite typu, o0006 Z 1 účeniny, ktoré zvyšujú činnosť AMPA formy glutamátových receptorov uľahčujú indukciu LTP a akvizíciu naučených úloh u hlodavcov a ľudí, meraných počtom paradigiem. Viď. napr. Granger et al., Synapse 15 326-329 (1993) Staubli et al., PNAS 91 777-781(1996) Lynch et al., Intemat. Clin. Psychopharm. ll 13-19 (1996) Lynch et al., Exp. Neurology 145 8962 (1997) Ingvar et al., Exp. Neurology 146 553-559 (1997) Hampson et al., J . Neurosci. 18 2748-2763 (1998) Porrino et al., PLoS Biol 3(9)1-14 (2006) a Lynch a Rogers, patent US 5 747 492. Existuje rad dôkazov, ukazujúcich, že LTP je základom pamäti. Napríklad zlúčeniny, ktoré blokujú LTP, interferujú s tvorbou pamäti u živočíchov a určité liečivá, ktoré narušujú učenie sa u ľudí, pôsobia proti stabilizácii LTP, ako uvádzajú del Cerro a Lynch, Neuroscience 49 1-6 (1992). Učenie sa jednoduchých úloh indukuje LTP v hipokampe, ktorý okluduje LTP generovaný vysokofrekvenčnou stimuláciou (Whitlock et al., Science 31321093-1097 (2006 a mechanizmus, ktorý udržuje LTP, si udržuje priestorovú pamäť (Pastalkova, et al., Science 31321141-1144 (2006. Zvlášť dôležité, pokiaľ ide oučenie je zistenie, že in vivo ošetrenie pozitívnym modulátorom glutamátového receptora typu AMPA obnovuje stabilizáciu bazálneho dendritického LTP u živočíchov stredného veku0007 Excitačná synaptická transmisia poskytuje dôležitú cestu, ktorou sú neurotropné faktory zvýšené V špecifických oblastiach mozgu. Bolo zistené, že takéto zosílnenie funkcie receptora AMPA modulátonni zvyšuje úrovne neurotropínov, najmä neurotropného faktora,ktorý má pôvod v mozgu alebo BDNF. Viď napr., Lauterbom, et al., J. Neurosci. 208-21(2000) Gall, et al., U.S. Patent 6,030,968 Lauterborn, et al., JPET 307297-305 (2003) a Mackowiak, et al., Neuropharmacology 431-10 (2002). Ďalšie štúdie spájajú úrovne BDNF s radom neurologických chorôb, ako je Parkinsonova choroba, porucha hyperaktivity s deficitom pozornosti (ADHD), autizmus, syndróm Fragile-X, a Rettov syndróm (RTT). Viď napr. 0 Nei 11, et al., Eur. J. Pharmacol. 486163-174 (2004) Kent, et al., Mol. Psychiatry 102939-943 (2005) Riíkonen, et al., J. Child Neurol. 182693-697 (2003) a Chang, et al.,Neuron 492341-348 (2006). Tak zosilňovače receptora AMPA môžu byť užitočné na liečbu týchto a taktiež ďalších neurologických chorôb, ktoré sú výsledkom glutamátergickej nerovnováhy alebo deficitu neurotropných faktorov.0008 Prvý model zlúčeniny, ktorá zvyšuje funkciu AMPA receptora, bol opísaný Itoem et al., J . Physiol. 424533-543 (1990). Títo autori zistili, že nootropné liečivo aniracetam (Nanizoyl-2-pyrolidinón) zvyšuje prúdy sprostredkované AMPA receptonni mozgu exprimovanými v Xenopus oocytes bez ovplyvnenia odpovedí y-aminobutánovou kyselinou(GABA), kaínovou kyselinou (KA), alebo NMDA receptormi. Tiež sa ukázalo, že infúzia aniracetamu do rezov hipokampu výrazne zvyšuje veľkosť rýchlej zložky synaptických potenciálov bezo zmeny zostávajúcich vlastností membrány. Bolo už potvrdené, že aniracetam zvyšuje synaptické odpovede na niekoľkých miestach v hipokampe a nemá vplyv na potenciály sprostredkované receptorom NMDA (Staubli et al., Psychobiology l 8 z 377-38 l0009 Bolo taktiež nájdené, že aniracetam má extrémne rýchly začiatok a výplach a môže byť aplikovaný opakovane bez zjavných trvalých účinkov to sú cenné vlastností pre liečivá relevantné na chovanie. Avšak aniracetam má niekoľko nevýhod. Jeho periférne podávanie pravdepodobne neovplyvňuje mozgové receptory. Liek pôsobí iba vo vysokýchkoncentráciách (cca 1000 M) a okolo 80 liečiva sa po perifémom podávaní u ľudíkonvertuje na anízoyl-GABA (Guenzi aZanetti, J. Chromatogr. 530 397-406 (1990. Pre metabolit anízoyl-GABA bolo nájdené, že má menšiu synaptickú aktivitu než aniracetam. Okrem toho, aniracetam má predpokladané účinky na množstvo ďalších neurotransmiterových a enzymatických cieľov V mozgu, čo činí neistým mechanizmus akéhokoľvek nárokovaného terapeutickćho liečivého účinku. Viď. napríklad Himori, et al.,Pharmacology Biochemistry and Behavior 472219-225 (1994) Pizzí et al., J. Neurochem. 6 l 683-689 (1993) Nakamura and Shirane, Eur. J. Pharmacol. 380 81-89 (1999) Spignoli and Pepeu, Pharmacol. Biochem. Behav. 2749-495 (1987) Hall and Von Voigtlander,Neuropharmacology 26 l 573-1579(1987) a Yoshimoto et al., J. Pharmacobiodyn. l 0 z 730 735(1987).0010 Bola opísaná trieda AMPA receptor-modulujúcich zlúčenín, ktoré nemajú nízku účinnosť a inherentné nestabilné charakteristiky aniracetamu (Lynch and Rogers, US Patent 5,747,492). Tieto zlúčeniny označované Ampakines®, môžu byť substituované benzamidmi,ktoré zahŕňajú napr. 1-(chinoxalín-6-ylkarbony 1)piperidín (CX 5 l 6 Ampalex®). Typicky sú chemicky stabilnejšie než aniracetam a vykazujú zlepšenú biologickú dostupnosť. CX 516 je aktívny pri testoch na zvieratách využívaných na detekciu účinnosti liečiv na ošetrenie porúch pamäti, schizofrénie a depresie. V troch oddelených klinických testoch bol CX 516 účinný pri zlepšení rôznych foriem ľudskej pamäti (Lynch et al., Intemat. Clin. Psychopharm. 1113-190011 Bolo objavené, že ďalšia skupina Ampakinov, benzoxazíny, má veľmi vysokú aktivitu v in in vitro a in vivo modeloch stanovenia pravdepodobnosti zvýšenia kognitívnej zložky(Rogers and Lynch US Patent č. 5,736,543). Substituované benzoxazíny sú rigídnébenzamidové analógy s receptor-modulujúcimi vlastnosťami, ktoré sú iné než u flexibilného0012 Bolo zistené, že určité Substituované benzofurazánové a benzotiadiazolové zlúčeniny sú prekvapivo a výrazne účinnejšie na zvieracích modeloch schizofrénie než predchádzajúce zlúčeniny a sú tiež účinné pri zlepšení kognitívnej zložky. Tieto zlúčeniny sú štruktúme podobné zlúčeninám uvedeným v Lynch and Rogers, US patente č. 5,736,543. Hore uvedené štruktúry, ktoré obsahovali 1,3-benzoxazín-4-ónové farmakologickć jadro boli Substituovanéna benzénovej časti heteroatómami, napr. dusíkom alebo kyslíkom (US patenty č. 5,736,543 a

MPK / Značky

MPK: A61K 31/53, A61P 25/16, C07D 498/04, A61P 25/28, A61P 25/18

Značky: zlúčenina, odoziev, zlepšenie, synaptických, 1,2,3]-benzotriazinónu, glutamátergických, 3-substituovaná

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/25-e10901-3-substituovana-zlucenina-123-benzotriazinonu-na-zlepsenie-glutamatergickych-synaptickych-odoziev.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">3-Substituovaná zlúčenina [1,2,3]-benzotriazinónu na zlepšenie glutamátergických synaptických odoziev</a>

Podobne patenty