Kondenzované azepíny ako vazopresínové agonisty, ich použitie a farmaceutický prostriedok s ich obsahom

Je ešte 17 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A je bicyklický alebo tricyklický azepínový derivát, použitie týchto zlúčenín na výrobu liekov a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny, pričom tieto prostriedky sú užitočné na liečenie močovej úplavice, nočnej enurézy a noktúrie. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú agonisty vazopresínového V2 receptora, a preto je ich možné využiť ako antidiuretické a prokoagulačné činidlá najmä pri liečení nočnej enurézy, noktúrie, polyúrie, močovej úplavice, urinárnej inkontinencie a porúch spojených s krvácaním.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka skupiny nových chemických entít, ktoré pôsobia ako agonisty peptidového hormónu vazopresínu. Znížujú výdaj moču z ľadvín a sú teda užitočné na liečenie istých chorôb u ľudí, pre ktoré je charakteristická polyúria. Tiež sú užitočné na zdolávanie urinámej inkontinencíe a porúch spojených s krvácaním.Doteraj ší stav technikyVazopresín je peptidový hormón vylučovaný zadným lalokom hypofýzy (mozgového podvesku). Pôsobí na ľadviny tak, že dochádza k zvýšeniu zadržovania vody a teda sa znižuje výdaj moču. Z toho dôvodu je tiež vazopresín altematívne označovaný ako antidiuretícký hormón. Tiež pôsobí na vaskulatúru, kde jeho pôsobením dochádza k hypersenzitívnemu účinku. Bunkové receptory, ktoré sprostredkovávajú tieto dva účinky,boli charakterizované a bolo ukázané, že sú odlišné. Antidiuretícký účinok je sprostredkovaný vazopresínovým receptorom typu-2, ktorý je všeobecne nazývaný ako V receptor. Činidlá, ktoré môžu interagovať s V receptorom a aktivovať rovnakým spôsobom ako vazopresín, sa nazývajú V receptorové agonisty (alebo jednoduchšie V agonisty). Takéto činidlá majú antidiuretický účinok. Ak tieto činidlá interagujú selektívne s V receptorom a nie svazopresínovými receptorovýmí podtypmi, potom nemajú hypertenzný účinok vazopresínu. To by mohlo zodpovedať dôležitej požiadavke a tieto činidlá by mohli byť atraktívne na liečenie stavov ochorení u ľudí, pre ktoré je charakteristická polyúría (čo je označenie pre nadmerné močenie).Naozaj je tiež už takéto činidlo používané na liečenie ľudí. Desmopresín (inak tiež l-desamino, D-Arg 8 vazopresín, Minirinn, DDAVPTM) je peptid, ktorý je analogický vazopresínu, ktorý je selektívne agonistický k V 2 receptoru. Používa sa na liečenie močovej úplavíce, čo je stav, ktorý je dôsledkom poruchy vylučovania vazopresínu. Tiež sa ďalej používa na ovládanie či zdolávaníe nočného pomočovania. Predsa len nie je desmopresín ideálnym činidlom vo všetkých ohľadoch. Aj tíe najlepšie súčasné spôsoby syntézy tohto činidla sú zdĺhave a desmopresín nie je prispôsobiteľný väčšine konvenčných puriñkačných spôsobov, ako je lcryštalizácia. Má veľmi nízku orálnu biologickú dostupnosť a dochádza pri ňom k variabilitám pri tomto parametri.Vcelku teda existuje potreba selektívneho vazopresínového V 2 receptorového agonistu, ktorého príprava a purifikácía by bola ľahká a ktorý by mal vysokú a predpovedateľnú orálnu biologickú dostupnosť. Takéto vlastnosti môžu byť najskôr získané pri nepeptidovej zlúčenine. Tieto požiadavky viedli ku skúmaniu iných skupin nepeptidových vazopresínových V agonistov a ich výsledky sú uvedené napríklad v medzinárodných patentových spísoch W 0 97/22591, W 0 99/06403, W 0 99/06409, W 0 00/46224, W 0 00/46225, W 0 00/46227 a W 0 00/46228. Zlúčeniny uvedene v týchto dokumentoch sú však menej než ideálne. Predovšetkým však majú veľmi slabú hiologíckú dostupnosť, čo je pravdepodobne spôsobené ich nízkou rozpustnosťou vo vode. Tu predložený vynález však poskytuje zlúčeniny so zlepšenou rozpustnosťou a biologickou dostupnosťou.Okrem svojich antidiuretíckých účinkov je desmopresín používaný na zvýšenie koncentrácie v krvi pri koagulačných proteínoch, známych ako Faktor VH a von Willebrandov faktor. V klinickom kontexte to znamená, že môže byť desmopresín užítočný na liečenie hemoñlie A a von Willebrandovej choroby. Podobné aplikácie budú teraz uvedené pri nepeptidových agonistoch podľa tohto vynálezu.Predložený vynález sa týka rady zlúčenín, ktoré sú nepeptidove agonísty vazopresínu a ktoré sú selektív ne pre V 2 receptorový podtyp. zlúčeniny sú opísané všeobecným vzorcom (I)kde A je bicyklícký alebo tricyklický azepínový derivát, vybraný zo skupiny, ktorú tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (II) až (VII)(Vl (VI) (V 11), kde Al, A 4, A 7 a A 10 je každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí CHz, O a NRS A 2, A 3, A 9, A, A, A a A je každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí CH a Nbud Asžje kovalentná väzba a A 6 je S, alebo A 5 je NCH a A 6 je kovalentná väzbaA 8 a A je každý nezávisle vybraný zo skuľiny, ktorú tvorí NH a SAlősa A sú obidva CHz, alebo jeden z Al a A je CH a druhý je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí O, SO, a NRX a X 2 sú obidva H, alebo spolu znamenajú O alebo SZ je S alebo -CHCH R, R 2, R 3 a R 4 je každý nezávisle Vybraný zo skupiny, ktorú tvorí H, Cl-Cô alkyl, Cl-Có alkoxy, F, Cl alebo BrR 5 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí H a Cl-Cő alkylR 6 a R je každý nezávisle vybraný zo skup y, ktorú tvorí H, Cl-Cñ alkyl, alebo spolu znamenajú -(CH 2)R je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí H a Cl-Cg alkylPredložený vynález ďalej obsahuje farmaceutické prostriedky, V ktorých sú začlenené tieto vazopresínové agonísty, pričom sú uvedené prostriedky obzvlášť užitočné na liečenie močovej úplavice, enurézy (nočného pomočovania) a noktúrie (nočného močenia).Predložený vynález obsahuje N-benzylkarbarnylpyrolídínové deriváty definované všeobecným vzorcomV tomto všeobecnom vzorci (A) znamená bicyklíckú alebo tricyklickú azepínovú skupinu podľa jedného z týchto všeobecných vzorcov (II) až (VII)A 1, A, A 7 a A znamenajú dívalentrlé skupiny, ktoré sú vybrané z metylénu (-CH 2-), kyslíku (-o) a substituovaného dusíka (-NR 3-). A 2, A 3, A 9, A, A, A a A každý znamená bud atóm dusíka (-N) alebo metinovú skupinu (-CH). A 5 je kovalentná väzba, kde v prípade, že A 6 znamená atóm síry (-S-), potom je kruh, ktorý obsahuje tieto dve skupiny, tiofenový kruh. Alternatívne môže A 5 reprezentovať skupinu -NCH-,kde v prípade, že A 6 reprezentuje kovalentrlá väzba, potom je kruh, ktorý obsahuje tieto dve skupiny, pyridinový kruh. A 8 a A reprezentuje bud -NH- alebo atóm síry (-S-). A a A reprezentujú divalentné skupiny. Obidva môžu byť metylenové skupiny (-CI-I 2-) alebo jeden z A a A je metylenová skupina a druhý je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí hydroxymetylén (-CH(OH)-), dílluórmetylén (-CH), ďalej kyslík (-O-), substituovaný dusík (-NR 8) a síra alebo oxídovaná síra (-S-, -S 0-, alebo S 02).V a V 2 sú obidva vodík, metoxy alebo fluór, alebo jeden z V 1 a V 2 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí brórn, chlór, fluór, hydroxy, nižší alkoxy, benzyloxy, fenoxy, acyloxy, azido, amino, benzylamino a acylamino (zBr, Cl, OH, O-nižší alkyl, OBn, OPh, O-acyl, NHz, NHBn a NH-acyl) s tým, že druhý je vodík, alebo V 1 a V spolu znamenajú vodíkový atóm tak, že fragment CVIVZ je karbonylová skupina (CO). V a V 2 môžu tiež znamenať spolu etylén- alebo propylén-dioxy alebo -ditío reťazec (-O(CH 2)zO-, -0(CH 2)3 O-, ďalej-S(CH 2)2 S-, -S(CH 2)3 S tak, že CVlV tvorí LS-dioxolanový, l,3-dioxanový, l,3-dítiolanový alebo l,3-ditianový kruh.W je buď atóm kyslíku alebo atóm síry.X a X 2 sú bud obidva atóm vodíku, alebo spolu znamenajú atóm kyslíku alebo atóm síry tak, že fragment CXIXZ je karbonylová skupina alebo tiokarbonylová skupina (CO alebo CS).Y je bud skupina -ORS alebo NR°R 7.Z znamená bud atóm síry tak, že kruh, ktorý ho obsahuje je tiofenový kruh, alebo reprezentuje skupinu-CHCH- tak, že daný kruh je benzénový kruh.R, R 2, R 3 a R 4 je každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí vodík, nižšie alkylové skupiny, nižšie alkoxylové skupiny a halogénny Íluór, chlór a brómR 5 je bud atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina.R a R 7 je každý nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, nižšie alkylové skupiny, alebo spolu môžu tvoriť reťazec o troch až šiestich metylenových skupinách tak, že spolu s atómom dusíka, ku ktorému môžu byť pripojené, potom tvoria azetidínový, pyrolidinový, piperidínový alebo perhydroazepínový kruh.R je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina.V kontexte podľa predloženého vynálezu sa pojem nižší alkyl týka alkylových a cykloalkylových skupín s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka. Napríklad metyl, etyl,izopropyl, terc-butyl, neopentyl a cyklohexyl sú všetky obsialmuté v rozsahu tohto pojmu nižší alkyl. Pojem acyl znamená nižšie alkylkarbonylové skupiny, ako je acetyl, pivaloyl, cyklopropylkarbonyl a podobne. Forlnyl je tiež považovaný za acylovú skupinu.Isté zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú schopné tvoriť soli s kyselinami alebo so zásaditými látkami. Napríldad zlúčeniny, ktoré obsahujú jeden atóm sodíka alebo niekoľko atómov dusíka, môžu tvoriť adične soli s minerálnymí kyselinami a s organickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová,kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina metánsulfónová, kyselina citrónová a kyselina benzoová. zlúčeniny obsahujúce kyslé skupiny môžu tvoriť soli so zásaditými látkami. Medzi takéto solí patria napríklad sodné, draselné, vápenaté, trietylamónne a tetraetylamónne soli. Navyše potom zlúčeniny, ktoré majú tak kyslé, ako aj zásadite skupiny, môžu tvoriť vnútomé soli (zwitteriony, dvojaké soli). Pokiaľ sú tieto soli famlaceuticky prijateľné, môžu byť zahmuté do obsahu tohto vynálezu.zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú aspoň jedno stereogénne centrum (tetraedrický uhlíkový atóm,ktorý nesie štyri odlišné substituenty) a tak môže existovať vo forme optických ízomérov ako enantioméry a diastereoizoméry. Takéto izoméry a ich zmesi, sú všetky zahrnuté do rozsahu tohto vynálezu.Pri výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je A skupina všeobecného vzorca (II). Pri inom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je A skupina všeobecného vzorca (III). Pri ďalšom inom výhodnom uskutočnení predloženého vynáleze je A skupina všeobecného vzorca (IV). Pri inom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je A skupina všeobecného vzorca (V). Pri výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je A skupina všeobecného vzorca (VI).Pri inom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je A skupina všeobecného vzorca N 11). Pri výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je A teuahydro-l-benzazepin-l-ylová skupina, t. j. skupina všeobecného vzorcaPri výhodnom uskutočnení je jeden z R 1 a R 2 chlór alebo metylová skupina a druhý je vodík s tým, že obidva R 3 a R 4 môžu tiež znamenať vodík.Pri inom výhodnom uskutočnení je jeden z V 1 a V 2 metoxy alebo benzyloxy skupina a druhý je vodík.Pri ešte inom výhodnom uskutočnení X 1 a X 2 spolu znamenajú atóm kyslíka a Y je skupina -NRGRĺObzvlášť výhodné uskutočnenia tohto vynálezu sú také, kde sú kombinované dva alebo viac uvedených výhodných vlastností a rysov.

MPK / Značky

MPK: C07D 498/00, C07D 403/00, A61P 13/00, C07D 495/00, C07D 487/00, C07D 471/00, A61K 31/55

Značky: farmaceutický, použitie, obsahom, agonisty, azepíny, prostriedok, vazopresínové, kondenzované

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/25-287005-kondenzovane-azepiny-ako-vazopresinove-agonisty-ich-pouzitie-a-farmaceuticky-prostriedok-s-ich-obsahom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kondenzované azepíny ako vazopresínové agonisty, ich použitie a farmaceutický prostriedok s ich obsahom</a>

Podobne patenty