Derivát chinoxalínu, farmaceutický prostriedok obsahujúci tento derivát a použitie

Číslo patentu: 286084

Dátum: 20.02.2008

Autori: Persons Paul, Myers Michael, Maguire Martin, Spada Alfred

Je ešte 17 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Derivát chinoxalínu, N-oxid, hydrát, solvát alebo farmaceuticky prijateľná soľ odvodená od tejto zlúčeniny. Do rozsahu tiež patrí farmaceutický prostriedok obsahujúci túto zlúčeninu a farmaceuticky prijateľný nosič. Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné na použitie ako liečivo na inhibovanie bunkovej proliferácie, diferenciácie alebo uvoľňovania mediátora v prípade jedincov s poruchami bunkovej proliferácie a/alebo diferenciácie, a/alebo uvoľňovania mediátora, najmä restenózy, zápalov, najrôznejších druhov rakoviny, glioblastómu, psoriázy, ochorení kostí, fibrotického ochorenia, artritídy, fibrózy pľúc, obličiek alebo pečene, aterosklerózy, reumatickej artritídy, roztrúsenej sklerózy, systematického lupus erytematodes, ťažkostí štep-hostiteľ a zápalového ochorenia čriev alebo pankreatitídy.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka derivátov chinoxalinu, ktoré inhibujú od doštičiek odvodený rastový faktor a/alebo P 56 °k tyrozínkinázu, farmaceutického prostriedku obsahujúceho tento derivát a použitia uvedených derivátov. Vynález je zameraný na inhibovanie proliferácie buniek a/alebo produkcie bunkovej matrice, a/alebo pohybu buniek (chemotaxia), a/alebo aktivácie a proliferácie T-buniek použitím uvedených derivátov chinoxalínu,ktoré sú užitočnými inhibítorrni proteintyrozínkinázy (TKI). Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné pri modifikácii a/alebo inhibícii bunkovej signalizácie, proliferácie buniek, produkcie extracelulárnej matríce,chemotaxie, ovplyvňovani abnormálneho rastu buniek a bunkovej zápalovej reakcie. Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú selektívnu inhíbíciu diferenciácie, proliferácie alebo uvoľňovania mediátora účinnou inhibíciou tyrozínkinázovej aktivity a/alebo Lck tyrozínkinázovej aktivity receptora rastového faktora odvodeného od krvných doštičiek (PDGF-R).Bunková signalizácia je sprostredkovávaná systémom interakcií, medzi ktoré patrí styk bunka-bunka alebo bunlta-matrica, alebo kontakt extracelulámy receptor-substrát. Extracelulámy signál je často prenášaný na ostatne časti buniek cestou fosforylačného deja sprostredkovaného tyrozínkinázou, čo ovplyvňuje signalizačný komplex viazaný na prestup proteínov substrátu bunkovýrni membránami. Špeciñcký súbor receptorových enzýmov, ako je receptor inzulínu, receptor epidermálneho rastového faktora (EGF-R) alebo receptor rastového faktora odvodeného od doštičiek (PDGF-R) sú príklady enzýmov tyrozínkinázy, ktoré sa podieľajú na bunkovej signalizácii. Autofosforylácia enzýmu je žiaduca na účinnú enzýmom sprostredkovávanú fosforyláciu substrátu proteínov obsahujúcich tyrozínové zvyšky. Je známe, že tieto substráty sú zodpovedné za množstvo bunkových dejov vrátane napríklad bunkovej proliferácie, produkcie bunkovej matrice, migrácie buniek a apoptózy.Je zrejmé, že veľké množstvo chorobných stavov je spôsobované bud neriadenou reprodukciou buniek alebo nadprodukciou rnatrice alebo zle riadeným programovaným zánikom buniek (apoptóza). Medzi tieto chorobné stavy patrí rad chorôb bunkových typov, pričom zahmujú také poruchy, ako je leukémia, rakovina,glioblastóm, lupienka, zápalové ochorenia, kostné choroby, fibroticke choroby, ateroskleróza a restenóza, vyskytujúce sa po angioplastike koronámych, femorálnych alebo obličkových artérií, alebo ako sú fibroproliferativne choroby, ako je arlritída, pľúcna, obličková a pečeňová ñbróza. Okrem toho ide o neriadené bunkové proliferatívne stavy po bypasovom koronárnom chirurgickom zákroku. Predpokladá sa, že inhibícia tyrozínkinázovej aktivity je využiteľná pri riadení nekontrolovanej reprodukcie buniek alebo nadprodukcie matrice,alebo zle ríadeného programovaného zániku buniek (apoptóza).Z doterajšieho stavu techniky je tiež známe, že niektoré inhibítory tyrozínkinázy sa môžu dostávať do interakcie s viac ako jedným typom enzýmu tyrozínkinázy. Mnohé tyrozínkinázové enzýmy sú rozhodujúce pre normálnu funkciu tela. Bolo by napríklad nežiaduce bránit pôsobeniu inzulínu vo väčšine normálnych okolností. Preto by mohli zlúčeniny, ktoré inhibujú PDGF-R tyrozínkinázovú aktivitu pri koncentráciách menších, ako koncentrácie účinné na inhíbíciu kinázy inzulínového receptora, poskytovať užitočné činidlá na selektívne liečenie chorôb vyznačujúcich sa proliferáciou buniek a/alebo produkciou bunkovej matrice, a/alebo pohybu buniek (chemotaxia), ako je restenóza.inhibítory tyrozínkinázy, ktoré sú selektívne na enzýmy tyrozínkinázových receptorov, ako sú EGF-R alebo PDGF-R, alebo enzýmy nereceptorových cytosolických tyrozínkináz, ako sú v-abl, p 56 lck alebo c-src,sú opisované v mnohých publikáciách podľa doterajšieho stavu techniky. Najnovšie publikácie, ktorých autormi sú Spada a Myer (Exp. Optn. Ther. Patents 5 (8), str. 805, 1995) a Brídges (Exp. Optn. T her. Patents 5 (12), str. 1245, 1995) zhrnujú literatúru o inhibítoroch tyrozínkinázy a o selektívnych inhibítoroch EGF-R. Okrem toho Law a Lydon publikovali súhm protirakovinového potenciálu inhibítorov tyrozínkináz (Emerging Drugs The Prospect For hnproved Medicines, str. 241 až 260, 1996).Známe inhibítory aktivity tyrozínkinázy PDGF-R zahmujú inhibítory na báze chinolínu, ktoré sú uvedené v publikácii Maguíre a kol. (J. Med. Chem. 37, str. 2129 (1994 a Dolle a kol. (J. Med. Chem. 37, str. 2627,1994). Informácie o skupine inhibítorov na báze fenylaminopyrimidinu bola uvedená autormi Traxler a kol. v nedávno publikovanom európskom patentovom spise číslo EP 564409 a ďalej Zimmermann J., Traxler P. a kol. (Bíorg. Med. Chem. Lett. 6 (11), str. 1221 až 1226) a Buchdunger E. a kol. (Proc. Nat. Acad. Scí. 92,str. 2558, 1995). I napriek pokroku v tejto oblasti neexistujú činidlá z tejto triedy zlúčením, ktoré boli schválené na použitie pri liečení proliferatívneho ochorenia v pripade ľudských jedincov.Vzťah medzi multifaktoriálnym ochorením restonózou a PDGF a PDGF-R je vo vedeckej literatúre dobre dokumentovaný. Ale posledné výskumy poznatkov fibrotických ochorení pľúc taktiež uvádzajú významnosť PDGF a PDGF-R (Antoniades H. N. a kol. (J. Clin. Invest. 86, str. 1055, 1990), obličiek a pečene (Peterson T. C. Hepatology 17, str. 486, 1993). Napriklad glomerulonefritída je hlavnou príčinou zlyhania obličiek, 10pričom PDGF bol identifikovaný ako potenciálny mitogén pre mezangiálne bunky in vitro, čo je doložené v publikácii Schulz a kol. (Am. J. Physiol. 255, F 674, 1988) a Floege a kol. (Clin. Exp. Immun. 86, str. 334,1991). V publikácii Thornton S, C. a kol. (Clin. Exp. Immun 86, str. 79, 1991) sa uvádza, že TNF-a a PDGF(získané od pacientov postihnutých reumatoidnou artritídou) sú hlavnými cytokínami podieľajúcimi sa na proliferácii synoviálnych buniek. Okrem toho boli identiñkované špecifické typy nádorových buniek (Silver B. J., BioFactars 3, str. 217, (1992, ako glioblastóm a Kaposiho sarkóm, ktorý preexprimuje bud proteín alebo receptor PDGF, čo vedie k neriadenćmu rastu rakovínových buniek autokrinovým alebo paralcrinovým mechanizmom. Predpokladá sa teda, že inhíbítor PDGF tyrozínkinázy by bol vhodný na liečenie radu zdanlivo nesúvisiacich ľudských chorobných stavov, ktoré môžu byť charakterizované zapojenim PDGF a PDGFR do ich etiológie.Úloha rôznych nereceptorových tyrozínkináz, ako je p 56 lk (ďalej len Lck) v zápalových stavoch zahrnujúcich aktiváciu a proliferáciu T-buniek bola opísaná v publikáciách Hanke a kol. (Inflamm. Res. 44, str. 357, (1995 a Bolen a Brugge (Ann. Rev. Immunol. 15, str. 371, 1997). Tieto zápalové stavy zahrnujú alergie, autoimunitné ochorenia, reumatoidnú artritídu a odmietnutie transplantátov. Iný nedávny prehľad zhrnuje rôzne triedy inhibitorov tyrozínkinázy vrátane zlúčenín majúcich inhibičný účinok na Lck (Groundwater a kol. Progress in Medicína Chemistry 33, str. 233, 1996). Inhibitory tyrozinkinázy Lck zahmujú niekoľko prírodných produktov, ktoré sú obvykle neselektivnymi inhibítormi tyrozínkinázy, ako sú staurosporín, genisteín, niektoré flavóny a erbstatín. V poslednom čase bolo publikované, že damnacantol predstavuje inhibítor Lck pri nízkej nM koncentrácii (F altynek a kol. Biochemistry 34, str. 12404, 1995). Medzi príklady syntetických inhibítorov Lck patri rad dihydroxyizochinolinových inhibítorov, o ktorých sa uvádza, že majú nízku mikromolárnu a submikromolámu aktivitu (Burke a kol., .1. Med. Chem. 36, str. 425, 1993), a chinolínove deriváty, o ktorých bolo zistené, že sú oveľa menej aktívne majúce 610 rnikromolárny Lck IC 5 o. Výskumom bol tiež objavený rad 4-substituovaných chinazolínov, ktoré inhibujú Lck v mikromolámom a submilqomolárnom rozsahu (Myers a kol., publikovaná medzinárodná patentová prihláška W 0 95/15758 a Myers a kol. Biaorg. Med. Chem. Lett. 7, 417, 1997). Výskum spoločnosti Pfizer (Hanka a kol., J. BioI. Chem. 271, str. 695, 1996) objavil dva špeciñcké pyrazolopyrimídínové inhibítory známe ako PPI a PP 2, ktoré majú nízky nanomolárny potenciál oproti Lck a Fyn (ďalšia skupina Src-kináz). Čo sa týka derivátov na báze chjnolínu a chinoxalinu, je potrebné poznamenať, že v publikáciách podľa doterajšieho stavu techniky nie sú uvedené žiadne hodnoty týkajúce sa Lck inhibície. Predpokladá sa teda, že inhibítory Lck tyrozínkinázovej aktivity na báze chinolínu a chinoxalinu by mohli byt vhodné na liečenie rôznych zdanlivo nesúvisiacich ľudských chorobných stavov, ktoré môžu byť charakterizované pôsobením Lck tyrozinkinázy, signalizovaných ich etiológiou.Vynález sa týka derivátov chinoxalinu vybraných zo súboru zahmujúceho 2-anilin-6-chinoxalinol,2-R)-0 L-metylbenzylamino)-óJ-dietoxychinoxalín,2-anilino-ő-izopropoxychinoxalin,2-fenoxy-ő-metoxychinoxalín,(3-chlórfenyl)-(ÓJ-dimetoxychinoxalin-Z-ýl)amín,alebo N-oxid, hýdrát, solvát alebo famiaceutický prijateľné sol odvodená od tejto zlúčeniny.Z tejto skupiný derivátov chinoxalínu sú výhodné zlúčeniny vybrané zo súboru zahmujúceho fenýl-6-(tetrahýdrofurán-3(R)-yloxý)chinoxalin-2-ýlamín,benzýl-(6,7-dimetoxýchinoxalin-2-ýl)amin,2-S)-ot-metýlbenzýlaminoyó,7-dietoxýchinoxalin,2-benzýlamino-óJ-dietoxychinoxalín,(6-metoxýchinoxalin-2-ýl)-(3-metýlfenyl)amin, 6-metoxý-2-fenýlan 1 ínochinoxalín, 2-anilín-ó-etoxýchinoxalín, 2-(3-metoxyfenýlamino)-6,7-dietoxýcłiinoxalín,2-(4-fluórfenylamino)-óJ-dietoxýchinoxalín, alebo N-oxid, hydrát, solvát alebo famíaceuticky prijateľné sol odvodená od tejto zlúčeniny.Výhodným derivátom chinoxalínu podľa predmetného vynálezu je fenyl-ó-(tetrahydrofurán-S(R)-ýloxy)chinoxalin-2-ýlarnin alebo N-oxid, hýdrát, solvát alebo farmaceutický prijateľné soľ odvodená od tejto zlúčeniny.Ďalším Výhodným derivátom chinoxalínu podľa predmetného vynálezu je benzýl-(6,7-dimetoxychinoxalin-2-yl)aínin alebo N-oxid, hýdrat, solvát alebo farmaceutický prijateľná soľ odvodená od tejto zlúčeniny.Ďalším Výhodným derivátom chinoxalínu podľa predmetného vynálezu je (6,7-dimetoxýchinoxalin-Z-ýl)-(3-fluórfenyl)arnín alebo N-oxid, hýdrát, solvát alebo farmaceutický prijateľné soľ odvodené. od tejto zlúčeniný.Ďalším Výhodným derivátom chinoxalínu podľa predmetného vynálezu je (3-brómfenýl)-(6,7-dimetoxýchinoxalin-Z-yhamín alebo N-oxid, hýdrát, solvát alebo farmaceutický prijateľné soľ odvodené od tejto zlúceniny.Ďalším Výhodným derivátom chinoxalínu podľa predmetného vynálezu je (3-chlórfenýl)-(6,7-dimetoxýchinoxalin-2-ýl)amín alebo N-oxid, hydrát, solvát alebo farmaceutický prijateľná soľ odvodená od tejto zlúcenmy.Do rozsahu predmetného vynálezu tiež patri farmaceutický prostriedok, ktorého podstata spočíva vtom,že obsahuje niektorú z uvedených zlúčenín a farmaceutický prijateľný nosič.Do rozsahu predmetného vynálezu tiež patrí použitie niektorého zhora uvedených derivátov chinoxalínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli ako liečiva na inhibovanie bunkovej proliferácie, diferenciácie alebo uvoľňovanía mediátora v pripade jedincov s poruchami bunkovej proliferácie a/alebo diferenciácie,a/alebo uvoľňovanía mediátora v prípade jedincov s poruchami bunkovej proliferácie a/alebo diferenciácie,a/alebo uvoľňovanía mediátora.Do rozsahu predmetného vynálezu tiež patri použitie niektorého z uvedených derivátov chinoxalínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli ako liečiva na ošetrovanie jedincov s patológiou spojenou s hýperproliferatívnou poruchou.Do rozsahu predmetného vynálezu tiež patrí použitie niektorého z uvedených derivátov chinoxalínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli ako liečiva na ošetrovanie restenózy.Do rozsahu predmetného vynálezu tiež patrí použitie niektorého z uvedených derivátov chinoxalínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli ako liečiva na ošetrovanie zápalov.Do rozsahu predmetného vynálezu tiež patrí použitie niektorého z uvedených derivátov chinoxalínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli ako liečiva aplikovaného vo forme povlaku na stente.Do rozsahu predmetného vynálezu tiež patrí použitie niektorého z uvedených derivátov chinoxalínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli ako liečiva na ošetrovanie patológií spojených s hyperproliferatívnou poruchou, ako je rakovina citlivá na ošetrenie inhibiciou PDGF tyrozínkinázy.D 0 rozsahu predmetného vynálezu tiež patrí použitie niektorého z uvedených derivátov chinoxalínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli ako liečiva na ošetrovanie rakoviny mozgu, vaječníkov, hrubého čreva,prostaty, pľúc, Kaposiho sarkómu alebo maligneho melanómu.Do rozsahu predmetného vynálezu tiež patri použitie niektorého z uvedených derivátov chinoxalínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli ako liečiva na ošetrovanie leukémie, rakoviny, glioblastómu, psoriázý,zápalového ochorenia, ochorenia kostí, ñbrotického ochorenia, artritídý, ñbrózý pľúc, obličiek alebo pečene,aterosklerózy alebo restenózý vyskýtujúcej sa pri angioplastike koronámých, femorálnych alebo obličkových artćrií.Do rozsahu predmetného vynálezu tiež patrí použitie niektorého z uvedených derivátov chinoxalínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli ako liečiva na ošetrovanie reumatickej artritídý, roztrúsenej sklerózý, systemického lupus erytematodes, ťažkostí štep-hostiteľ, zápalového ochorenia čriev alebo pankreatitídý.Zlúčeniný podľa vynálezu patria do širšej skupiny derivátov chinolínu a chinoxalínu všeobecného vzorcaR 1., prípadne substituovanú alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, acyloxyskupinu, pripadne substituovanú alkoxyskupinu, prípadne substituovanú cykloalkyloxyskupinu, prípadne substituovanú oxaheterocyklyloxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklylkarbonyloxyskupinu alebo atóm halogénuR 1., znamená atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, acyloxyskupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinu, prípadne substituovanú cykloalkyloxyskupinu, prípadne substituovanú oxaheterocyklyloxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklylkarbonyloxyskupinu alebo atóm halogénuR 10 znamená atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu, prípadne substituovanú heteroarylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, acyloxyskupinu, prípadne substituovanú alkoxyskupinu, prípadne substituovanú cykloalkyloxyskupinu, prípadne substituovanú heterocyklyloxyskupinu, prípadne substituovanú aryloxyskupinu, prípadne substituovanú heteroaryloxyskupinu,prípadne substituovanú heterocyklylkarbonyloxyskupinu, atóm halogćnu, kyanoskupinu, skupinu všeobecneho vzorca RjRóN alebo acylR 5 N R 2 znamená skupinyR 3 znamená atóm vodíka alebo atóm fluóru v orto alebo V para polohe, nižšiu alkylovú skupinu v meta polohe, nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu alebo karbamoylovú skupinuR 4 znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, R 5 a R 6 navzájom od seba nezávisle každý jednotlivo znamenajú atóm vodika alebo alkylovú skupinu, alebo R 5 a R 6 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú azaheterocyklylovú skupinu, Z, znamená atóm dusíka alebo skupinu CH aZ., znamená iminoskupinu NH alebo atóm kyslíka alebo N-oxid, hydrát, solvát, prekurzor liečiva alebo soľ tejto zlúčeniny, s tou podmienkou, že R 1, a R 1., neznamenajú oba prípadne substituovanú alkylovú skupinu.Jednotlivé používané terminy majú v celom opise nasledujúci význam, pokiaľ nie je uvedené inak.Termínom pacien sa vždy myslí cicavec vrátane ľudských jedincov.Termínom účinné množstvo sa vždy myslí množstvo zlúčeniny podľa vynálezu účinne na inhibíciu aktivity PDGF-R tyrozínkinázy a/alebo Lck tyrozínkinázy, pri ktorom sa dosiahne požadovaný terapeutický účinok.Termínom alkyl, resp. alkylová skupina sa vždy myslí alifatická uhľovodíková skupina s priamym alebo s rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka. Výhodnými alkylovýrni skupinami sú nižšie alkylové skupiny, čo sú alkylové skupiny obsahujúce l až 3 atómy uhlíka, pričom najvýhodnejšia je metylová skupina. Rozvetvením sa myslí to, že jedna alebo viac nižších alkylových skupín, napríklad metylová skupina, etylová alebo propylová, je viazaných na lineárny alkylový reťazec. Alkylová skupina je tiež prípadne substimovaná skupinou zo súboru zahmujúceho alkoxyskupinu, atóm halogénu, karboxyskupinu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca R 5 R 6 N- (kde R 5 a R 6 navzájom od seba nezávisle jednotlivo znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo R 5 a R 6 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú

MPK / Značky

MPK: A61K 31/00, A61P 43/00, A61K 31/495, A61K 31/498, C07D 241/00, C07D 403/00, A61P 35/00, A61P 9/00, A61P 19/00, A61P 29/00

Značky: použitie, chinoxalínu, derivát, prostriedok, farmaceutický, obsahujúci

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/25-286084-derivat-chinoxalinu-farmaceuticky-prostriedok-obsahujuci-tento-derivat-a-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Derivát chinoxalínu, farmaceutický prostriedok obsahujúci tento derivát a použitie</a>

Podobne patenty