N-Benzylindoly a farmaceutické prostriedky ich obsahujúce

Číslo patentu: 279197

Dátum: 18.03.1992

Autori: Todd Alec, Gilmore Jeremy

Je ešte 17 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

N-Benzylindoly všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 je vodík, halogén, skupiny C1-4alkyl, C1-4alkoxy, skupina kyano, karboxy, tetrazolyl, trihalogénmetyl, hydroxy-C1-4alky, formyl, skupina -CH2Z, - CH=CH-Z, alebo -CH2CH2Z, kde Z je karboxy alebo tetrazolyl, R2 je halogén, skupina kyano, karboxy, tetrazolyl alebo skupina -CON7R8, kde R7 a R8 znamená jednotlivo vodík alebo C1-4alkyl, R3 a R4 znamenajú vodík, C1-4alkyl, fenyl, prípadne substituovaný alebo substituovaný C1-4alkyl, C1-4alkoxy, R5 znamená skupina vzorca (a), (b), (c) alebo (d), kde W je -CH=CH-, -CH=N-, -N=CH-, -O- alebo -S-, R9 je vodík, halogén, C1-4alkenyl, C1-4alkoxy alebo trihalogénmetyl a R10 je vodík, C1-4alkyl, C2-6alkenyl, C3-6cykloalkyl alebo C1-4alkyl-C3-6cykloalkyl, R6 je vodík alebo C1-4alkyl, X je -O-(CH2)nCR11R12-, -CR11R12-, -CR11R12.(CH2)n.CR13R14- alebo -CR11=CR12-, kde R11, R12, R13 a R14 znamenajú vodík alebo C1-4alkyl a n je 0, 1 alebo 2, a Y je -O-CR15R16-, -CR15=CR16- alebo - CR15R16.CR17R18-, kde R15, R16, R17 a R18 znamenajú vodík alebo C1-4alkyl, ich soli a farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú ako účinnú látku N-benzylindoly podľa vynálezu. Zlúčeniny v nechránenej forme sú aktívne ako antagonisty leukotriénu.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka farmaceutický účinných N-benzylindolov a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú. Uvedené zlúčeniny v nechránenej forme a ich farmaceuticky prijateľné soli sa používajú pri liečení chorôb, ktorých príčinnými mediátormi sú leukotriény.Indolové zlúčeniny s farmaceutickými vlastnosťami sa opisujú napr. v európskych patentových prihláškach 0 290 145 a O 179 619 a tiež vo W 0 prihláške 8 905 294.Predmetom vynálezu sú benzylindoly všeobecného vzorca (I), V ktoromR znamená vodík, halogén, skupiny C 14 alkyl,C 14 alkoxy, kyano, karboxy, tetrazolyl, trihalogénmetyl,hydroxy-C.4 alky, formyl, skupinu -CHZZ, -CHCH-Z,alebo -CHZCHZZ, v ktorom Z je karboxy alebo tetrazolyl,R 2 znamená halogén, skupiny kyano, karboxy, tetrazolyl alebo skupinu -CON 7 R 3 , v ktorom R 7 a R 3 znamená jednotlivo vodík alebo C 14 alkyl, R 3 a R 4 znamenajú jednotlivo vodík, skupiny C 14 alkyl,fenyl, ktorý môže byť substituovaný skupinami C.4 alkyl,C 14 alkoxy, hydroxy, nitro, kyano, halogénom, trihalogénmetylom, karboxy, C 14 alkoxykarbonylom alebo triazolylom, alebo C 14 alkyl substituovaný skupinoukde W je -CHCH-, -CHN-, -NCH-, -O- alebo -S-, R 9 znamená vodík, halogén, skupiny C 1.4 alkenyl,C 14 alkoxy alebo trihalogénmetyl aR 10 je vodík, skupiny C 14 alkyl, C 25 alkenyl,C 3.6 cykloalky 1 alebo C 14 alkyl-C 36 cykloalkyl, x je -O-(CH 2)CR 1 ĺR 12-,CRĺ 1 R 12-,-cR 11 R 12.(cH 2).cR 13 R 14- alebo -CR 1 ĺCR 12. kde R 1 l, R 12, R 13 a 14 znamenajú jednotlivo vodík alebo Cj.4 alkyl a nje O, l alebo 2, aY je -o-CRISRIÓ., -CR 15 CRĺ 5- alebo cRl 5 R 16.cR 17 R 18, kde R 15, R 16, R 17 a R 18 mmm. najú jednotlivo vodík alebo C 14 alkyl alebo ich soli.Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické prostriedky proti chorobám, pri ktorých sú leukotriény príčinnými mediátormi. Ako účinnú zložku obsahujú tieto farmaceutické prostriedky N-benzylindoly podľa vynálezu v nechránenej forme alebo vo forme ich farmaceutický prijateľný/ch soli,spolu s farmaceutický prijateľným riedídlom alebo nosičom.Zlúčeniny podľa vynálezu sú antagonistami leukotriénu.V uvedenom všeobecnom vzorci (I) môže byť halogénovým substituentom chlór, bróm a fluór a výhodne ehlór. Alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka zahrnuje metyl,etyl, propyl, izopropyl, butyl a terc.butyl a výhodne je to metyl alebo etyl s C 14 alkoxyskupina je takáto alkylová skupina pripojená cez kyslík. Hydroxy-C 14 alky 1 ová skupina je hydroxy-substituovaná C 14 alkylová skupina, výhodne vzorca HO/CHg/n- kde n má hodnotu 1 až 4, príkladom výhodnej skupiny je hydroxymetyl. C 36 cykI 0 alkylová skupina zahmuje napríklad cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl a výhodne je to cyklopropyl. C 35 cykloalkylová skupina môže byť substituovaná C 14 alkylom. C 25 alkenylovou skupinou je výhodne propenyl alebo izopropenyl. Trihalogénmetylovou skupinou je výhodne trifluórmetyl, Prípadne substituovanou fenylovou skupinou je samotný fenyl alebo fenyl substituovaný jednými alebo viacerými, výhodne l až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí C 1-4 a 1 kyl, najmä metyl,C 1.4 alkoxy, najmä metoxy a etoxy, vodík, nitro, kyano,halogén, najmä chlór alebo fluór, trihalogénmetyl, najmä trifluórmetyl, karboxy, C 14 alkoxy-karbonyl a pripadne chránený tetrazolyl.Acidoskupinou môže byť acidoskupina obvykle použivaná vo farmaceutickej chémii a tento Výraz zahmuje napríklad tetrazolyl /lH-tetrazol-5-yl/, karboxy l-COOI-lĺ,fosfonát /-P 0/OH/2/, sulfonát l-SOZOHJ, acylsulfonamido/-CONHSO 2 R, kde R je výhodne C 1.4 alkyl alebo pripadne substituovaný fenyll, alebo kyanoquanidinyl/-NHC/NH 2/NCN/. Zvlášť výhodné sú tetrazolyl a karboxy.zahmuje skupiny nasledujúceho typuR 1 výhodne znamená vodík alebo halogén a najmä vodík. Ak je iný než vodík, je výhodne pripojený k indolovému jadru v polohe 4.Skupina vzorca Rz-X- je pripojená k indolovému jadru v polohe 6- alebo 7- a ak X je -O-/CHZ/WCR 1 R 12, je pripojená cez atóm kyslíka. R 2 je výhodne acídoskupina,najmä tetrazolyl alebo karboxy.Skupiny R 3 a R 4 môžu byť vodík, C 1.4 alky alebo prí padne substituovaný fenyl a výhodne R 3 a R 4 sú oba vodík alebo R 3 je vodík a R 4 je C 14 alky 1 alebo prípadne substítuovaný fenyl a R 3 a R 4 sú každý Cl 4 alkyl, výhodne metyl alebo etyl. Ďalším výhodným uskutočnením sú tie prípady, V ktorých R 3 je C 1.4 alkyl substituovaný acidoskupinou a R 4 je vodík alebo C 14 alkyl. R 5 skupina je výhodne chinolín-2-yl, kde substituent R 9,ktorým je výhodne vodík alebo halogén, je pripojený v polohe 7. Skupina vzorca R 5-Y- môže byť pripojená v polohách 2-, 3- alebo 4- k fenylovému jadru a keď Y je skupina vzorca -0-CR 15 R 1 Ó- je pripojená cez atóm kyslíka. R 5-Y- je výhodne pripojená v polohe 3.R 6 skupina je výhodne vodík a ked znamená C| 4 alkyl, je výhodne pripojená V polohe 3.Mostíkovou skupinou X je výhodne skupina vzorca-o-cR 11 R 12- alebo CR 11 R 12.cR 13 R 14. a R 11, R 12,R 13 a R 14 znamenajú výhodne vodík. Mostíkovou skupinou Y je výhodne skupina vzorca -O-, CR 15 Rl 5- aleboAk acidické substituenty zlúčenín všeobecného vzorca(I) vyžadujú počas prípravy ochranu, môžu byť chránené obvyklými chrániacimi skupinami. Takéto chránené zlúčeniny sú taktiež zahrnuté v rozsahu vynálezu, pričom výhodnými zlúčeninami s optimálnymi biologickými vlastnosťami sú zlúčeniny nechránené, odvodené od uvedených chránených zlúčenín. Karboxylová skupina môže byť chránená skupinami, ktoré zahmujú dobre známe esterotvorné skupiny, používané na ochranu kyslých skupin karboxylových kyselín. Prikladmi takýchto skupín, ktoré majú všeobecné použitie sú ľahko hydrolyzovateľnć skupiny, ako sú arylmetylskupiny, halogěrialkylově skupiny, trialkylsilylové skupiny, alkylove skupiny, alkenylové skupiny. Výhodnou chrániacou skupinou karboxyskupiny je C 14 alkoxykarbonyl. Ďalšie chrániace skupiny karboxyskupiny sú opísané E. Haslamom V Protetice Groups in Organic Chemistry. Takéto chrániace skupiny sú tiež vhodne pre chránenie fosfonátov a sulfonátov ako substituentov. Ďalej je obvykle nevyhnutné počas prípravy chrániť akúkoľvek tetrazolylovú skupinu a vhodné a dobre známe chrániace skupiny pre tento cieľ zahrnujú skupiny vzorca -CRRR, kde R a R sú vodík, Cl-4 alkyl alebo fenyl prípadne substituovaný jednou alebo viacerými elektrón-donorovýrni skupínami ako sú napr. Cl 4 alkoxy a R je fenyl prípadne substituovaný jednou alebo viacerými elektrón-donorovými skupinami. Výhodnými skupinami sú trityl a benzhydryl.Výhodnou skupinou zlúčenín podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca, kde R 1 je vodík, halogén, C 14 alkyl, C 14 alkoxy, nitril,prípadne chránené karboxy, trihalogěnmetyl, hydroxymetyl, aldehydo, -Cl-lCH-Z alebo -CH 2 CH 2 Z, kde Z je prípadne chránená karboxy, R 2 je prípadne chránený tetrazolyl, nitril, prípadne chránená karboxy alebo -CONR 7 R 8,kde R 7 a R 8 sú každý vodík alebo C 14 alkyl, R 3 a R 4 sú každý vodík, C 14 alkyl, alebo prípadne substituovaný fenyl, R 5 je skupina vzorca, ĺ I § 17 R 5 Uma ą/ ýkde R 9 je vodík, halogén, Cj 4 alkyl, C 14 alkoxy alebo trihalogénmetyl, a RlO je vodík, C 14 alkyl, C 25 alkenyl alebo C 35 cykloalky 1, R 5 je vodík alebo Cj 4 alkyl, X je skupina vzorca -O-CRl lR 12- -CRl 1 R 12-,-cR 1 1 Rl 2/CH 2/nCRl 3 R 14- alebo -cR 11 cR 12-, kde R 11, Rlĺ, R 13 a R 14 znamenajú každý vodík alebo C 14 alkyl a n má hodnotu 0, 1 alebo 2 a Y znamená skupinu .o.cR 15 R 16-, -cR 15 cR 16- alebo.CRl 5 Rl 6 cRl 7 R 18, kde R 15, R 16, R 17 a R 18 maj-jnnajú každý vodík alebo C 14 allyl a ich soli.Ďalšia skupina zlúčenín podľa vynálezu má všeobecný vzorec, v ktorom Rl je vodík, halogén, C 14 a 1 kyl, C 14 alkoxy,nitril, karboxy, C 14 a 1 koxykarbonyl alebo trihalogénmetyl,R 2 je tetrazolyl, nitril, karboxy, C 14 alkoxy-karbonyl alebo -C 0 NR 7 R 3, kde R 7 a R 8 znamenajú každý vodík alebo C 14 alkyl, R 5 je skupina vzorca, SK 279197 B 6kde R 9 je vodík, halogén, Cj 4 alky 1, C 14 alkoxy alebo trihalogénmetyl, X je skupina vzorca -O-CR 1 1 Rl 2-,-CR 11 R 12-CR 13 R 14- alebo -cR 11 cR 12-, kde R 11, R 12,R 13 a RM sú každý vodík alebo C 14 alkyl a Y je skupina vzorca -O-CR 15 R 15- alebo -cR 15 cR 16-, kde R 15 a R 16 sú každý vodík alebo C 14 alkyl a ich soli.Výhodné skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu majú všeobecný vzorec, v ktorom R 1 znamená vodík alebo halogěn, RZX- je tetrazolyl-CHgO- alebo tetrazolyl-CHZCHQ- a R 5 Y - znamená, R 5 H xa R 9 je vodík alebo halogén a 2/ všeobecného vzorca, lx) v ktorom R 1 je vodík alebo halogén, RŽX- je tetrazolyl-CH 2. a R 5 Y- je skupina vzorca, R 5 H x z CCZlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať jeden alebo viac asjnnetrických atómov uhlíka, ktore potom poskytujú izoméry. Zlúčeniny sú obvykle pripravené ako racemické zmesi a obvykle môžu byť prevedené na individuálne izoméry obvyklými technikami alebo môžu byť použité samy osebe. Tieto racemícké zmesi a individuálne optické izoméry tvoria súčasť predloženého vynálezu a je výhodné použiť enentioméme čistú formu. Zlúčcniny, v ktorých jedna alebo obe mostíkové skupiny sú nenasýtené, poskytujú geometrické izoméry a napríklad, ak X je nenasýtený,sú výhodné trans zlúčeniny, ktoré sú teplome stabilnejšie.Je tiež samozrejme možné pripraviť soli zlúčenín podľa vynálezu a takéto solí sú tiež zahmutć do rozsahu vynálezu. Môžu to byť ľubovoľné dobre známe adičnć soli so zásadami alebo kyselinami. Príklady zásaditých solí sú odvodené od hydroxidu amónneho a hydroxidov alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ich uhličitanov alebo hydrouhlíčitanov ako i od soli odvodených od alifatických a aromatických aminov, alifatických díamínov a hydroxyalkylamínov. Zvlášť vhodné zásady na prípravu takýchto soli zahmujú hydroxid amónny, uhličitan draselný, hydrouhličitan sodný, hydroxid litny, hydroxid vápenatý, metylamín, dimetylamín, etyléndiamín, cyklohexylamín a etanolamín. Zvlášť výhodné sú soli sodné, lítne a draselné.Kysle adičnć soli sú výhodne farmaceuticky prijateľné,nctoxicke adičnć soli s vhodnými kyselinami, ako sú anorganické kyseliny, napriklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková, dusičná, sírová alebo fosforečná, alebo s organickými kyselinami ako sú organické karboxylové kyseliny, napríklad kyselina glykolová, rnaleinová, hydroxymaleínová, fumárová, jablčná vínna., citrónová, salicylová,o-acetoxybenzoová alebo organické sulfónové kyseliny ako Z-hydroxyetánsulfónová, toluén-p-sulfónová alebo nattalén-Z-sulfónová kyselina.Okrem farmaceuticky prijateľných solí sú do rozsahu vynálezu zahmuté aj iné soli. Tieto môžu slúžiť ako medziprodukty pri čistení zlúčenín alebo pri ich príprave, napriklad pri príprave farmaceuticky prijateľných kyslých adičných solí, alebo sú použiteľné pre identifikáciu, charakterízácíu alebo čistenie.Vynález tiež zahmuje spôsoby prípravy zlúčenín (l) uvedeného všeobecného vzorca, ktore sa vyznačujú tým, že l/ sa nechá reagovať índol všeobecného vzorca (Il)so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), ą) z . - / i Ťr-ŕ a (111)kde Z je odštiepíteľná skupina, 2/ sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorcaso zlúčeninou všeobecného vzorca, SK 279197 B 6V ktorom Z je -OH a Z je -CRl 5 R 16 Z, kde Z je odštiepiteľná skupina, alebo z je -cR 15 o a z je metyl alebo skupina Wittígovho typu, 3/ sa alkyluje zlúčenina všeobecného vzorcaso zlúčeninou všeobecného vzorca R 2 CR 11 Rl 2/CH 2/Z,kde Z je odštiepiteľná skupina, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorej X je skupina vzorca-O-/Cl-Ig/CRI 1 R 12-, 4/ sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorcali- 5 j -a s izokyanidovým činidlom alebo činidlom Wittigovho typu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom x znamená -CHRIL a R 2 je -CN alebo zlúčeniny, v ktorých x je -CR 11 CR 12-, alebo5/ sa prípadne uskutoční konverzia jednej alebo viacerých skupín R 1, R 2, R 3 a R 4 v rámci uvedených významov týchto substituentov.Ak ide o hlavné spôsoby prípravy zlúčenín podľa vynálezu /reakcia 1/ sa uskutoční výhodne za prítomnosti organickěho rozpúšťadla pri teplote od O °C do 50 °C. Je výhodné využiť zásadu ako je napríklad hydrid sodný,bis/trimetylsilyl/azid sodný alebo hydroxid draselný. Odštiepiteľnou skupinou Z je výhodne halogćn a najmä chlór..Te však možno využiť aj iné odštiepiteľné skupiny ako je napríklad tosylàt alebo mesylát. Niekedy je nutné počas spôsobu prípravy na tieto ciele, ktore sú známe a opísané,chrániť kyslé skupiny. Napríklad v prípade tetrazolylovej skupiny zahmujú chrániace skupiny trityl a benzhydryl,vytvorený reakciou s vhodným halogenidom V prítomnosti zásady, napríklad reakciou tetrazolylového reaktarltu s tritylchloridom. Iné kyslé skupiny, ako sú karboxy, fosfoná tová a sulfonátová skupina môžu byť chránené tvorbou esterov obvyklým spôsobom.Medziprodukty všeobecného vzorca (II) môžu byť obvykle pripravené nasledujúcimi spôsobmi. Najprv, ak je to žiaduce na prípravu zlúčeniny, v ktorej X je skupina-O-/CHg/n-CRĺ 1 R 12- pripojená cez atóm kyslíka k polohe 7 fenylového jadra, môže byť vhodnou východískovou látkou orto-nítrofenol, ktorý sa najprv chráni napríklad benzyláciou a redukciou sa získa derivát anilínu. Tento môže reagovať s Z-metyltioacetaldehydom a získaný produkt bude potom cyklizovaný nasledovneOdstránenie metyltiosubstituenta Raney-niklom a redukcia vodíkom a paládiom poskytuje medziprodukt hydroxyindol, ktorý bez toho, aby ho bolo nutné izolovať, môže reagovať za prítomnosti vhodnej zásady s vhodnými činidlalni vzorca BrlCHglnCRl 1 R 12 cN alebo Br/CHglnCRĺ 1 R 12 CO 2 R, kde R je C 14 a 1 kyl, nasledujúcim spôsobomZlúčcniny všeobecného vzorca (II), v ktorých je X pripojený v polohe 7 môžu altematívne byť pripravené zo zlúčenín všeobecného vzorcareakciou s troma ekvivalentami vinylického Gringardovho čínidla podobnou reakciou chráneného orto-nitro-fenolu,chráneného benzaldehydom alebo benzoátom, a nasledujúcou alkyláciou alebo modiflkáciou Wittigovou reakciou, ako je opísane ďalej.Ak je žiaduce pripraviť medziprodukty všeobecného vzorca (Il), v ktorých Xje -CRl Rlĺ, -CRĺ Rĺĺą

MPK / Značky

MPK: C07D 401/10, C07D 401/12, C07D 403/14, C07D 401/14, C07D 403/10, A61K 31/33, C07D 417/14, A61K 31/40, C07D 403/12, C07D 417/10, C07D 417/12

Značky: obsahujúce, n-benzylindoly, prostriedky, farmaceutické

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/25-279197-n-benzylindoly-a-farmaceuticke-prostriedky-ich-obsahujuce.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">N-Benzylindoly a farmaceutické prostriedky ich obsahujúce</a>

Podobne patenty