Inhibítory polymerázy vírusu hepatitídy C s heterobicyklickou štruktúrou

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka inhibítorov RNA dependentných RNA polymeráz, najmä vírusových polymeráz v rámci rodiny F laviviridae, predovšetkým HCV polymerázy.0002 Odhaduje sa, že každoročne sa v Spojených štátoch amerických vyskytne približne 30 000 nových prípadov infekcie vírusom hepatitídy C (HCV) (Kolykhalov, A.A. Mihalik,K. Feinstone, S.M. Rice, C.M. 2000 J. Vírol. 74 2046-2051). HCV nie je ľahko odstránený imunologickou obranyschopnosťou hostiteľa až 85 ľudí infikovaných HCV zostávajú chronicky inñkovanými. Mnohé z týchto pretrvávajúcich infekcií majú za následok chronické ochorenie pečene, vrátane cirhózy a hepatocelulárneho karcinómu(Hoofnagle, J.H. 1997 Hepatology 26 l 5 S-20 S). Odhaduje sa, že vo svete je 170 miliónov nosičov HCV a s HCV-súvisiace finálne štádium ochorenia pečene je teraz hlavnou príčinou transplantácie pečene. V samotných Spojených štátoch amerických je hepatítída C ročne zodpovedná za 8 000 až 10 000 úmrtí. Očakáva sa, že bez účinnej intervencie sa počet v nasledujúcich 10 až 20 rokoch strojnásobí. Nie je k dispozícii vakcína na prevenciu HCV infekcie. Dlhodobá liečba chronicky infikovaných pacientov interferónom alebo interferónom aribavirino je v súčasnosti jedinou schválenou terapiou, avšak dosahuje trvalú odozvu pri menej ako 50 prípadov (Lindsay, K.L. 1997 Hepatology 26 71 S-77 S,a Reichard, 0. Schvarcz, R. Weiland, 0. 1997 Hepatology 26 l 08 S-l 11 S).0003 HCV patrí k rodine Flavivíridae, rod hepacivírus, ktorý tvoria tri rody vírusov s málo rozvinutým (small enveloped) pozitívnym reťazcom RNA (Rice, C.M. 1996 Flavivirídaez the Viruses and their replication, str. 931-960 vo Fields Virology Fields,B.N. Knipe, D.M. Howley, P.M. (eds.) Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia Pa. ). Genóm HCV, 9,6 kb, pozostáva z dlhého otvoreného čítacíeho rámca (open reading frame,ORF) lemovaného 5 a 3 netranslátovanými oblasťami (NTR). HCV S NTR má dĺžku 341 nukleotidov afunkcie ako vnútorné ribozómové vstupné miesto (intemal ribosome entry site) pre iníciáciu cap-nezávislej translácie (Pozn. cap - česky čepička) (capindependent translation initiation) (Lemon, S.H. Honda, M. 1997 Semin. Vírol. 8 274-288). HCV polyproteín sa štiepi ko- a post-translačne na najmenej 10 individuálnych polypeptidov (Reed, K.E. Rice, C.M. 1999 Curr. Top. Microbiol. Immunol. 242 55-84). Štrukturálne proteíny sú dôsledkom signálnych peptidáz v N-terminálnej časti poly/proteínu. Dve vírusove proteázy sprostredkujú štíepenie po smere (downstream) za vzniku neštrukturálnych (NS) proteínov, ktoré fungujú ako zložky HCV RNA replikázy. NS 2-3 proteáza preklenuje C-terminálnu polovicu NS 2 aN-terminálnu jednu tretinu NS 3 akatalyzuje cís štíepenie NS 2/B miesta. Rovnaký podiel NS 3 tiež kóduje katalytickú doménu NS 3-4 A serín-proteázy, ktorá sa štiepi na štyroch miestach po smere. C-terrninálne dve tretiny NS 3 sú dobre zachované medzi HCV izolátmi, s RNA-väzbou, RNA-stimulovanou NTPázou a RNA nerozvinutými (unwinding) aktivitami. Hoci NS 4 B a NSSA fosfoproteín sú pravdepodobne taktiež zložkami replikázy, ich špecifické úlohy nie sú známe. Štiepny produkt C-terrninálneho polyproteínu, NSSB, je elongačnou podjednotkou HCV replikázy vykazujúcej aktivitu RNA-dependentnej RNA polymerázy(RdRp) (Behrens, S.E. Tomei, L. DeFrancesco, R. 1996 EMBO J. 15 12-22 a Lohmann, V. Körner, F . Herian, U. Bartenschlager, R. 1997 J. Virol. 71 8416-8428). Pred nedávnom sa preukázalo, že mutácie deštruujúce NS 5 B aktivitu odstraňujú infekčnosť RNA na modele šimpanzov (Kolykhalov, A.A. Mihalik, K. Feinstone, S.M. Rice, C.M. 2000 J. Virol. 74 2046-2051).0004 Vývoj nových špecifických anti-HCV liečebných režimov je vysokou prioritou a vírus-špecifické funkcie esenciálne pre replikáciu sú najpríťažlivejšími cieľmi pre vývoj liekov. Neprítomnosť RNA-dependentných RNA polymeráz ucicavcov askutočnosť, že tento enzým sa javí ako esenciálny pre replikáciu vírusu, by poukazoval na to, že NSSB polymerázy je ideálnym cieľom pre anti-HCV terapeutické činidlá.W 0 0 O/13708,WO 00/10573, W 0 00/18231 aWO 01/47883 opisujú inhibítory NSSB navrhnuté na liečenie HCV.0005 W 0 01/47883, ktorý zodpovedá EP 1 162 196 A 1 sa týka heterobicyklických zlúčenín, ktoré vykazujú aktivitu proti vírusu hepatitídy C. Najvýhodnejšími, tu opísanými zlúčeninami sú deriváty benzimidazolu. Príklady 501, 502 a 503 sa týkajú indolov, ktoré sú v polohe 5 substituované karboxylovou alebo metylkarboxylátovou skupinou.0006 US 5,059,621 sa týka aromatických heterocyklických zlúčenín a ich použitia pri liečení dermatologických ochorení spojených s keratinízačným ochorením.0007 US 6,069,156 sa týka inhibítorov cyklickej guanozín-monofosfát-fosfodiesterázy0008 W 0 97/48697 sa týka substituovaných azabicyklických zlúčenín a ich použitia ako inhibítorov produkcie TNF a cyklickej AMP-fosfodiesterázy.0009 JP 10 067682 sa týka inhibítorov cyklickej nukleotid-fosfodiesterázy (PDE) na prevenciu a liečenie lupus erythematosus a nefritídy, a indolov ako inhibítorov cGMP-PDE.0010 JP 10114654 sa týka terapeutického použitia aformulácíí indolov znižujúcich hladinu krvného cukru.0011 JP 09 124632 sa týka prípravkov benzoheterocyklických derivátov ako inhibítorov reduktázy.0012 W 0 01/32653 sa týka heterocyklicky substituovaných pyrazolónov a ich použitia ako inhibítorov kinázy.0013 US 3,565,912 sa týka 5-nižších-alkanoyl-2,3-bis(p-metoxyfenyl)indolov aich použitia pri liečení zápalových ochorení.0014 JP 2001 122855 sa týka prípravkov aaktivačného účinku indolov na estrogénový receptor.0015 W 0 01/30774 sa týka substituovaných indolov a ich použitia pri liečení ochorení, do priebehu ktorých je zapojená zvýšená aktivita NFkB.0016 US 5,912,260 sa týka indolových a benzimidazolových derivátov, z ktorých každý v polohe Sa 6 vykazuje substituovanú amidoskupinu. Tieto zlúčeniny sú opísané ako účinné antagonisty gastrinu a/alebo CCK.0017 US 4,740,519 sa týka aromatických heterocyklických derivátov a ich použitia vo veterinámej alebo humánnej terapii a v kozmetických prípravkoch.0018 EP 0 987 250 sa týka indolových derivátov dikarboxylových kyselín, ktoré v polohe 3 indolovej štruktúry obsahujú aminokarbonylkarbonylovú skupinu. Zlúčeniny sú opísané ako inhibítory SPLA 2.0019 WO 99/28297 sa týka substituovaných indolov, ktoré vykazujú trombín-inhibičný účinok.0020 EP O 242 167 sa týka substituovaných heterocyklických karboxamidov a ich aktivity ako antagonistov leukotriénu. Takéto indolové deriváty sú opísané (pozri napr. vzorce Ia, II a V).0021 W 0 01/47922 sa týka azaindolových derivátov a ich aktivity ako inhibítorov proteín-kináz.0022 Dokument autorov Hishmat et al., Boll. Chem. Farmaceutico (1999), l 38(6),259-266 sa týka syntézy farmakologicky účinných 2,6-difenyl-1 H-indolov. Biologická účinnost týchto zlúčenín sa testovala na protizápalovú, ulcerogénnu a antispastickú účinnosť.0023 Dokument autorov Fürstner et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34(6), 678-681 s názvom Titanium induced zipper reactions sa, okrem iného, týka syntézy substituovaných indolov. Tu opísané indoly sú substituované fenylom v polohe 3 indolovej štruktúry.0024 Dokument autorov Roth and Lepke, Arch. Pharmaz. 1972, 305(3), 159-171 sa týka syntézy indolových a karbazolových derivátov z ot-hydroxyketónov a aromatických amínov. Poloha 3 tu opísaných indolových derivátov je nesubstituovaná alebo nesie metylovú alebo fenylovú skupinu.0025 Dokument autorov Youngdale et al., J. Med. Chem. 1969, 12, 948-949 sa týka syntézy a protizápalovej aktivity 5-substituovaných 2,3-bis(p-metoxyfenyl)indolov.0026 Dokument autorov Hulme et al., Bioorganic Medicínal Chemistry Letters 8(1998), 1867-1872 opisuje syntézu abiologické zhodnotenie nových sérií indolových inhibitorov PDE 4.0027 W 0 02/04425 a US 2002/0065418 opisujú benzimidazolové deriváty. Na základe ich inhíbičnej aktivity polymerázy vírusu sú tieto zlúčeniny využiteľné pri liečení aprevencii infekcie vírusom hepatitídy C.0028 US 6,358,992 opisuje indolové deriváty a spôsob inhibície neoplázie, predovšetkýmkanceróznych apred-kanceróznych lézií, vystavením postihnutých buniek uvedeným indolovým derivátom.0029 Úlohou predloženého vynálezu je teda poskytnúť nové série zlúčenín vykazujúcich zlepšenú inhibičnú aktivitu proti HCV polymeráze.0030 V prvom aspekte vynálezu sa poskytuje enantiomér, diastereoizomér alebo tautomér zlúčeniny, reprezentovanej vzorcom IIR je zvolený zo skupiny, ktorú tvorí H, (C 5)alky 1 prípadne substituovaný- halogén, OR, SR alebo N(R)2, kde R akaždý R nezávisle znamená H,(C 1 ç,)alkyl, (C 3.7)eykloalkyl, (C 1.5)alkyl-(C 37)cykloalkyl, (Cpgalkyl-aryl alebo (C 14)-alkyl-Het, pričom uvedený aryl alebo Het sú prípadne substituované R 10 aleboobidva R sú kovalentne viazané spolu a ku dusíku, ku ktorému sú pripojené, pričom tvoria 5-, 6- alebo 7-členný nasýtený heterocyklusR 2 je zvolený z halogénu, R, OR, SR, Cook, SO 2 N(R)2, N(R)g, CON(R)2,NRc(o)R alebo NR 22 C(O)NR, kde R a R nezávisle znamená H, (Ci-dalkyl,haloalkyl, (C 2)alkenyl, (C 3.7)cyk 1 oalkyl, (C 2.5)alkiny 1, (C 54) cykloalkenyl, 6- alebo 10-členný aryl alebo Het, kde uvedený R a R 22 sú prípadne substituovane s R 20alebo obidva R 22 sú spolu viazané, pričom tvoria 5-, 6- alebo 7-členný nasýtený heterocyklus s dusíkom, ku ktorému sú viazané

MPK / Značky

MPK: C07D 209/00

Značky: inhibitory, heterobicyklickou, polymerázy, strukturou, vírusu, hepatitidy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/249-e3224-inhibitory-polymerazy-virusu-hepatitidy-c-s-heterobicyklickou-strukturou.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Inhibítory polymerázy vírusu hepatitídy C s heterobicyklickou štruktúrou</a>

Podobne patenty