Deriváty pyrolopyridazínu

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka nových derivátov pyrolopyridazínu a ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré inhibujú enzymatickú aktivitu fosfodiesterázy IV (PDE IV)a produkciu tumor nekrotizujúceho faktoru-d (TNF-a)Cyklický adenozínmonofosfát (adenozin-3,5-cyklickýmonofosfát, CAMP alebo cyklický AMP) je známy ako intrabunkový druhý mesenžer, ktorý je sprostredkovaný prvým mesenžerom (hormónom, neurotransmiterom alebo fyziologicky aktívnou látkou) a bunkovými odozvami. Prvý mesenžer stimuluje enzýmy zodpovedné za syntézu CAMP a potom CAMP zasahuje do mnohým funkcií, napríklad metabolická, kontrakčná či sekrečná. Účinok CAMP sa ukončí, ked je degradovaný cyklickými nukleotídmi fosfodiesteráz, osobitne fosfodiesterázou-4 (PDE 4 alebo PDE-IV, ktorá je špecifická pre CAMP. PDE-IV bola identifikovaná V mnohých tkaninách, vrátane centrálnych nervových systémov, srdca, vaskulárneho hladkého svalstva,hladkého svalstva dýchacích ciest, myeloidných línii,lymfatických tkanin a pod. Zhodnotenie CAMP úrovne s použitím PDE-IV inhibítora by vytváralo prospešný účinok na nevhodnú aktiváciu hladkého svalstva dýchacích ciest a širokej paletyHlavné obavy z použitia PDE-IV inhibítorov vzbudzuje vedľajší účinok zvracania, torý bol pozorovaný u niekoľkýchkandidátskych zlúčenín, ako sa opisuje v C. Burnouf a spol(Ann. Rep. In Med. Chem, 33 91-109 (1998). Burnouf opisuje širokú obmenu vážnosti nežiaducich vedľajších účinkovUrčite kondenzovane heterocyklické deriváty s aktivitou inhibitora PDE-IV boli známe, napríklad V WOO 3/016279,WO 03/018579, WOO 3/000679 a pod. Avšak stále pretrváva potreba nových zlúčenin, ktoré inhibujú PDE-IV s minimálnymi vedľajšími účinkami. Aj ked určite deriváty pyrolpyridazínu s inhibičnou aktivitou k hydroxymetylglutaryl (HMG) COA reduktázy bol známy, napriklad vo WO 9 l/18903, deriváty pyrolopyridazínu s aktivitou inhibicie PDE-IV nebol známy. Ďalším dokumentom, ktorý opisuje zlúčeniny pyrolpyridazínu je publikácia Plitsch a Kramer v Tetrahedron letters 1968 12 1479-1484. Špecifická zlúčenina obsahuje nesubstituovanú fenylovú skupinu v pozícii 4 pyrolopiridazínového jadra. Neexistuje žiadny odkaz na akúkoľvek špecifickú biologickúPredmetom vynálezu sú nové deriváty pyrolopyridazínu.Zlúčeniny tohto vynálezu inhibujú CAM fosfodiesterázové enzýmy, osobitne enzým fosfodiesterázu a tiež inhibujú sérovýglykoproteín tumor nekrotizujúceho faktoru-d (TNF-d).V súlade s tým je predmetom tohto vynálezu zaistenie nových užitočných derivátov pyrolopyridazínu a ich farmaceutický prijatelných solí, ktoré majú silnú inhibičnú aktivitu voči fosfodiesteráze-4 (PDE-IV) a silnú inhibičnúaktivitu na produkciu tumor nekrotizujúceho faktoru (TNF).Iným predmetom tohto vynálezu je poskytnutie spôsobuprípravy derivátov pyrolopyridizínu a ich solí.Ďalším predmetom tohto vynálezu je poskytnutie farmaceutickej kompozície obsahujúcej uvedené derivátypyrolopyridazínu alebo in farmaceuticky prijateľnú soľ.Ešte ďalšíH 1 predmeton 1 vynálezu je poskytnutie uvedených derivátov pyrolopyridazinu alebo ich farmaceuticky prijateľných soli ako lieku pre prevenciu a terapeutické liečenie chorôb sprostredkovaných PDE-IV a TNF, ako sú chronické zápalové choroby, špecifické choroby autoimunity, otrava krvi z poranenia orgánu a podobne, u ľudí a u zvierat.Predmetné deriváty pyrolopyridazínu predloženého vynálezusú nove a môžu byť zastúpené všeobecným vzorcom (I)R 1 je(1) nižšia skupina mono- alebo dialkylamino,(2) fenyl,(3) nasýtená alebo nenasýtená päť až šesťčlenná heteromonocyklická skupina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z pyrolidinylu, pyrolylu, oxazolylu, izooxazolylu,tiazolylu, furanylu, tienylu a pyridinilu, alebo(4) nižší alkyl volitelne substituovaný (i) nižšou skupinou alkoxy alebo (ii) nasýtenou päť- alebošesťčlennou heteromonocyklickú skupinu vybranou zo skupinyskupina alkoxy je voliteľne substituovaná pomocou nižšiehocykloalkylu alebo pyridinylom, R 2 jeR 7 alebo -A 2-R 7, kde A 2 je -(CH 2)- alebo -(CHCH)m-, kde n je celé Číslo, ktoré sa môže pohybovať V rozmedzí 2 až 6 a m je celé číslo l alebo 2 a R 7 je vodík, nižšia skupina alkylsulfonyl, karboxy, esterifikovaná skupina karboxy alebo pyridinyl, R 3 je(l) fenyl voliteľne substituovaný nižším alkylom, nižším cykloalkylom, nižšou skupinou alkoxy, halogénom, skupinou kyano alebo karbamoyl alebo(2) skupinou chinolinyl alebo pyridinyl substituovaný nižším alkylom, nižším cykloalkylom, nižšou skupinoualkoxy, karbamoyl alebo halogénom R 4 je nižší alkyl, alebo jej farmaceuticky prijateľná soľ alebo prekurzorVhodne farmaceuticky prijateľné soli predmetnej zlúčeniny(I) sú netoxické soli a môžu zahrnovať soľ, ktorá je bázickou alebo kyslou adičnou soľou, ako je soľ s anorganickou bázou,napriklad soľ alkalického kovu (napr. sodíková soľ, draselná soľ atd.), soľ alkalických kovových zemín (napr. vápenná soľ,horčíková soľ atd.), soľ amónia soľ s organickou bázou,napríklad organická sol amínu (napr. sol trietylamínu,pyridínu, pikolínu, etanolamínová soľ, trietanolamínová soľ,dicyklohexyamínová soľ, N,N-dibenzyletyléndiamínová soľ atd.) anorganické kyslé adičné soli (napr. hydrochlorid,hydrobromid, sulfát, fosfát atd.) organické karboxylové aleboSulfónové kyslé adičné soli (napr. formát, acetát,

MPK / Značky

MPK: C07D 487/00, A61P 31/00

Značky: pyrolopyridazínu, deriváty

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/242-e2974-derivaty-pyrolopyridazinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty pyrolopyridazínu</a>

Podobne patenty