Spôsob prípravy injikovateľného, izotonického roztoku ropivakaínu

Číslo patentu: E 9358

Dátum: 22.05.2006

Autori: Rangisetty Jagadeesh, Jobdevairakkam Christopher

Je ešte 16 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka spôsobu na prípravu injikovateľného, výhodne izotonického roztoku ropivakaínu,s prípadným nastavením pH a/alebo osmolality roztoku a bezpotreby hydrochloridového alebo hydrátového medziproduktu.0002 Ropivakaín je generický názov n-propyl homológu nedávno zavedeného lokálneho anestetika s dlhou aktivitou, všeobecného vzorca N-(n-alkyl)-2,6-dimetylfenyl-piperidín-2-karboxamid. Optický čistý ropivakaín je forma levo (2 S)-NL(n-propyl)- 2,6-dimetylfenyl-piperidín-2-karboxamidu ďalší chemický názov pre ropivakaín je 2,6-xylidid kyseliny (L)N-n-propylpipekolínovej. O opticky čistej forme ropivakaínu sa uvádza, že má znížený kardiotoxický potenciál V porovnaní s racemickou zmesou bupivakaínu (racemického 2,6-xylididu kyseliny N-n-butylpipekolínovej, majúcou lepšie analgetické účinky ako samotný D alebo L izomér, ako je opísané v US patente 4 695 576) ukázalo sa, že alkylová skupina piatich uhlíkov je príliš jedovatá pre praktické anestetické použitie. (Všetky V dokumente spomenuté patenty sú začlenené do odkazov vo svojej celistvosti.)0003 Príprava a čistenie opticky čistého ropivakaínu a jeho solí je opísaná v doterajšom stave techniky. WO 85/00599 a US patenty č. US 4 695 576 a US 4 870 086 opisujú prípravu 2,6-xylididu kyseliny (L)N-n-propylpipekolínovej a jeho vo vode0004 Ako je opísané v nasledujúcom, stav techniky je taký,že injikovateľné roztoky sa vyrábajú zo soli (napr. z hydrochloridu) alebo z hydrátu (napr. 2 monohydrátu0005 Uvedený patent č. US 4 695 576 opisuje opticky čistú zlúčeninu 2,6-xylidid kyseliny (L)N-n-propylpipekolínovej vo forme monohydrátu hydrochloridu. Uvedený patent opisuje spôsob na prípravu hydrochloridu 2,6-xylididu kyseliny (L)N-n-propylpipekolínovej (a tiež odhaľuje, že 2,6-xylidid kyseliny (L)Nn-propylpipekolínovej môže byť použitý ako injikovateľné lokálne anestetikuni vo forme vo vode rozpustnej soli. Priama príprava vodného roztoku 2,6-xylididu kyseliny (L)Nn-propylpipekolínovej nie je možná pre obmedzené rozpustnosti.0006 US patent Č. 4 870 086 uvádza pozorovanie, že hydrochlorid 2,6-xylididu kyseliny (L)N-n-propylpipekolínovej,pripravený podľa opisu vo WO 85/00599, je hygroskopický a teda nie je stály, čo vedie k vynálezu monohydrátu hydrochloridu 2,6-xylididu kyseliny (L)N-n-propylpipekolínovej, pripraveného z hydrochloridu. Patent tiež opisuje použitie monohydrátu hydrochloridu pri príprave farmaceutických prípravkov rozpustením monohydrátu hydrochloridu V kvapalnom riedidle,vhodnom pre injekciu. Uvedený príklad opisuje rozpustenie monohydrátu hydrochloridu V sterilnej vode, pridanie chloridu sodného a potom nastavenie pH hydroxidom sodným.0007 US patent č. US 4 870 086 tiež uvádza, že monohydrochlorid ropivakainu je hygroskopický a preto nestály. Podľa patentu O 86 vyrobený monohydrochlorid obsahuje 2 vody a hydrochloridmonohydrátová soľ ropivakainu obsahuje približne 5,5 vody. Až zahrievaním hydrochloridu monohydrátu 16 hodín pri 75 °C sa voda odstráni. Prakticky preto bude v priemyselnom výrobnom meradle obtiažne usušit monohydrát hydrochloridu ropivakaínu, aby sa odstránilo všetko V spôsobe použitérozpúšťadlo bez tiež stratovej vody.0008 US patent Č. 5 932 597 opisuje spôsob prípravy injikovateľnej formulácie l-alkyl-N-(2,6-dimetylfenyl)-2-piperidínkarboxamidu v prítomnosti sacharidu, konkrétneglukózy, na príklade poskytnutom pre levobupivakaín zdrojomlevobupivakaínu na výrobu injikovateľnej formulácie je hydrochloridová soľ.0009 Ako je opisané V uvedenej literatúre, injikovateľný roztok 2,6-xylididu kyseliny (L)N-n-propylpipekolínovej sa pripraví z jeho hydrochloridových alebo hydrochlorid monohydrátových solí, ktoré sú ľahko rozpustné v injikovateľnom médiu, napr. vodnom roztoku.0010 US patent č. 4 695 576 uvádza použitie čapíkov alebo topických anestetík na báze 2,6-xylididu kyseliny (L)N-n-propylpipekolínovej, zmiešaného s obvyklými rozpúšťadlami a nosičmi, vrátane tixotrópnych zmesí, ktoré tvoria gély, v suspenziách alebo tabletách, s použitím obvyklých materiálov. Tiež sa opisuje príprava vodných injikovateľných prípravkov, avšak opäť len zo solí.0011 Podľa jedného hľadiska tohto vynálezu sa poskytuje spôsob na výrobu roztoku ropivakaínovej zásady vo vodnom médiu podľa nároku l.0012 Nikde v literatúre nie je opísaný injikovateľný anestetický prípravok vo vode nerozpustnej xylididovej zásady,kde sú použité len anorganická (minerálna) kyselina a xylididová zásada bez hydrochloridového alebo hydrátového medziproduktu. 0013 Preto je jednýnl predmeton 1 tohto vynálezu poskytnutiespôsobu výroby vodnej injikovateľnej ropivakaínovej zásadys použitím len anorganickej kyseliny a zásady, bez hydrochloridového alebo hydrochlorid monohydrátového medziproduktu.0014 Ďalším predmetom tohto vynálezu je poskytnutie takeho spôsobu, kde vodná injikovateľná ropivakaínová zásada je izotonická.0015 Ešte ďalším predmetom tohto vynálezu je poskytnutietakého spôsobu, kde vodná injikovateľná ropivakainová zásada má0016 V súhrne tento vynález odhaľuje prípravu injikovateľného roztoku ropivakainu rozpustením ropivakaínovej zásady vo vodnom kyslom roztoku, ktorý má molárny pomer kyseliny k ropivakáínovej zásade väčší ako 1,1, vylučujúci potrebu hydrochloridového alebo hydrochlorid monohydrátového medziproduktu pri výrobe injikovateľného roztoku. Osmolalitu možno nastaviť podľa potreby. Prebytok kyseliny sa neutralizuje zásadou. Konkrétnejšie, nový spôsob tohto vynálezu na prípravu injikovateľného roztoku 2,6-xylididu kyseliny (L)Nn-propylpipekolínovej, V tomto dokumente nazývanom ropivakaínová zásada, je rozpustenie ropivakainovej zásady vo vhodnom vodnom médiu, ktoré je prijateľné pre injikovanie a ktoré má prebytok farmaceuticky prijateľnej kyseliny, pripadne pridanie chloridu sodného na nastavenie osmolality a potom nastavenie pH pridaním farmaceuticky prijateľnej zásady. Vo výhodných uskutočneniach je farmaceuticky prijateľnou kyselinou kyselina chlorovodíková a farmaceuticky prijateľnou zásadou je hydroxid sodný.0017 Nasledujúci opis odhaľuje, že ropivakaínová zásada nie je hygroskopická a že je oveľa stálejšia ako jej hydrochloridové alebo hydrochlorid monohydrátové soli. Tento nový vynález je významným zlepšením proti doterajšiemu stavu techniky vylúčením dodatočných obvyklých výrobných krokov prípravy hydrochloridových solí na získanie injikovateľného roztoku. Obvyklé výrobné kroky sú sprevádzané stratou výťažku a dalšou tvorbou chemického odpadu v spôsobe výroby hydrochloridovej soli ako medziproduktu. Okrem toho v tomto dokumente opísaný nový spôsob tiež umožňuje lepšie riadenie spôsobu výroby lieku. Napriklad uvedený US patent č. 4 695 576 opisuje, že 16 g surového hydrochloridu ropivakaínu sa premení na 14 g čistého hydrochloridu ropivakainu (so stratou výťažku l 2,5), ktorý sa potom premení na 12 g monohydrátu hydrochloridu ropivakaínu (so stratou výťažku l 8,3 na molárnom základe) tieto kroky, a tedatieto straty sú predloženým vynálezom vylúčené.

MPK / Značky

MPK: A61K 9/10, A61P 23/02

Značky: roztoku, ropivakaínu, přípravy, injikovateľného, izotonického, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/24-e9358-sposob-pripravy-injikovatelneho-izotonickeho-roztoku-ropivakainu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy injikovateľného, izotonického roztoku ropivakaínu</a>

Podobne patenty