Príprava somatostatínových peptidov

Je ešte 16 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Opis Predložený vynález sa týka spôsobov výroby cyklických somatostatínových analógov aVynález poskytuje najmä spôsob prípravy cyklického somatostatínového analógu vzorca IR 1 je -C 24 alkylén-NR 3 R 4, -Cmalkylénguanidín alebo -CMalkylén-COOH, kde každý z R 3 a R 4 je nezávisle H, C 14 alkyl, co-hydroxy-Cpąalkylén alebo acyl alebo R 3 a R 4 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, heterocyklickú skupinu, ktorámôže obsahovať ďalší heteroatóm a R je Z 1-CH 2-R 5, -cHz-CO-O-CHQ-Rscum, kde Z 1 je O alebo S a R 5 je prípadne substituovaný fenyl, alebo jeho soli.Každým acylom môže byť napríklad R,CO-, kde R, je H, CHaIkyI, C 24 a 1 kenyl, CM cykloalkyl alebo benzyl. Keď NR 3 R 4 tvorí heterocyklickú skupinu, takáto skupina môže byt aromatická alebo nasýtená a môže obsahovať jeden dusík alebo jeden dusík a druhýheteroatóm vybraný zdusíka a kyslíka. Výhodne je heterocyklickou skupinou napríkladpyridyl alebo morfolinyl. Cmalkylén je výhodne -CHg-CHT. Keď R 5 je substituovaný fenyl,fenylový kruh môže byť substituovaný halogénom, metylom, etylom, metoxy alebo etoxy skupinou, napríklad v orto a/alebo para polohe. Výhodne je R 5 nesubstituovaný fenyl.Aminokyseliny môžu mať vpolohe 2 a/alebo 5 D alebo L konfiguráciu. Výhodne každáZlúčeniny vzorca I môžu byť napríklad vo voľnej forme alebo vo forme soli. Soli zahŕňajú adičné soli kyselín napríklad s organickými kyselinami, polymémymi kyselinami alebo anorganickými kyselinami, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou octovou,kyselinou mliečnou, kyselinou asparágovou, kyselinou benzoovou, kyselinou jantárovou alebo kyselinou 1,1-metylénbis(2-hydroxy-3-naftoowD (pamoová kyselina), alebo napríklad soľami alkalickýeh kovov, kde R 1 obsahuje COOH skupinu. Adičné soli kyselín môžu byť ako jednomocné alebo dvojmocné soli, napríklad v závislosti na tom, či sú pridané 1 alebo 2 ekvivalenty kyseliny k zlúčenine vzorca l vo forme voľnej bázy. Výhodnými soľamisú dvojmocná soľ (disoľ) aspartátu alebo jednomocná sol (monosoľ) pamoátu.Spôsob prípravy podľa tohto vynálezu zahŕňa cyklizačný krok zodpovedajúceho lineámeho peptidu v chránenej forme. Teraz bolo prekvapivo zistené, že cyklizačný krok je obzvlášť závislý na výbere 2 koncových aminokyselín zodpovedajúceho lineárneho peptidu. Zo 6 možností cyklizácie bolo prekvapivo zistené, že cyklizácia medzi aminokyselinami 3 a 4 alebo 4 a 5, alebo 6 a 1 poskytuje významne zaujímavé výsledky. Obzvlášť výhodná je cyklizácia medzi aminokyselinami 4 a 5. Cyklizácia podľa tohto vynálezu medzi aminokyselinami 3 a 4 alebo 4 a 5, alebo 6 a l vedie k zlepšeným výťažkom s obmedzenou izomerizáciou na chirálnych miestach. Ďalej tieto cyklizačné kroky možno uskutočniť za menej prísnych podmienok a reaktantami napríklad môže sa vyhnúť cyklizácii s použitímPrvé uskutočnenie tohto vynálezu poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I alebo jej soli, ako je uvedené vyššie, zahŕňajúce cyklizáciu lineárneho somatostatínového analógu vzorca IIkde R 1 a R 2 majú vyššie definovaný význam, R 11 a R 12 nezávisle od seba znamenajú ehrániaeu skupinu aminoskupiny, pričom keď R 1 obsahuje koncovú NH skupinu, táto koncová NH skupina je tiež chránená chrániacou skupinou aminoskupiny, a kde je to potrebné, odstránenie chrániacej skupiny(skupín) a izoláciu takto získanej zlúčeniny vzorca I vo voľnej forme alebo vo fonne soli.Vhodnými chrániacimi skupinami aminoskupiny sú napr. skupiny opísané napríklad v Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene et al., John Wiley Sons Inc., druhé vydanie 1991. Príklady takýchto chrániacich skupín aminoskupiny sú napríklad acetyl aleboskupiny používané pri syntéze peptidov, napríklad terc-butoxykarbonyl, karbobenzoxy,fluorenylmetoxykarbonyl, aloxykarbonyl, 1-(4,4-dimetyl-2,ó-djoxocyklohexylídén)etyl, l-(4,4-dimetyl-2,ő-dioxocyklohexylidém-3-metylbutyl, 4-metyltrityl. (W.C. Chan and P.D. White, Fmoc solid Phase Peptide Synthesís, Oxford University Press, 2000).Cyklizácia môže byť vhodne uskutočnená v prítomnosti amíniovćho alebo fosfóniového derivátu na aktiváciu karboxyskupiny in situ, ako je napríklad O-(benzotriazol-l-yl)N,MN,N-tetrametyluróniumhexafluorfosfát, benzotriazol- 1 -yloxytris(pyrolidino)fosfóniumhexañuorfosfát, N-(1 H-benzotriazol-1 -yl)(dimetylamino)metylén -N -metylmetánamíniumtetratluórborát-N-oxid, N- (dimetylamino)- 1 H- 1 ,2,3 ~triazolo 4,5-bpyridín- 1 -ylmetylén-N metylmetanamínium, 7-azabenzotriazol- l -yloxytris(pyrolidino)fosfóniumhexafluorfosfát.Výhodne možno reakciu uskutočniť V prítomnosti zásady, napríklad organického amínu,napríklad N-etyldiizopropylamínu, N-metylmorfolínu, trietylamínu, alebo tribenzylamínu a V prítomnosti pomocného nukleofrlu, napríklad l-hydroxybenzotriazolu, N-hydroxysukcínimidu, 3-hydroxy-3,4-dihydro-1,2,3 ~benzotriazin-4-ónu alebo 1-hydroxy-7-azabenzo triazolu.Cyklizácia zlúčeniny vzorca II, III alebo IV vedie k zlúčenine vzorca I V chránenej forme, t. j. k zlúčenine vzorca I, kde jedna alebo viac alebo všetky aminoskupiny prítomné V molekule sú chránené chrániacou skupinou aminoskupiny. Príkladmi takýchto zlúčenín sú napríklad cyklo(2 S,4 R)-4-(Boc-NH-CHg-CHg-NH-CO-O)-Pro-Phg-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Tyr(Bz 1)Phe-, cyklo(2 S,4 R)-4-(Boc-NH-CH 2-CH 2-NH-C 0-0)-Pro-Phg-D-Trp-Lys(Boc)-Tyr(Bz 1)Phe- a cyk 1 o(2 S,4 R)-4-(Boc-NH-CH 2-CH 2-NH-CO-O)-Pro-DPhg-D-Trp-Lys(Boc)-Tyr(Bzl)-Phe-.Chrániace skupiny aminoskupiny môžu byť odstránené podľa spôsobov známych V odbore,napríklad štiepením napríklad s kyselinou triíluóroctovou 3 M HCl, EtOAc Me 3 CCl, fenolom, CHzclz 10 H 2 SO 4, dioxánom brómkatecholboránom.Zlúčeniny vzorca II, III a IV alebo ich soli sú nové a tvoria časť Vynálezu. Tieto zlúčeniny môžu byť pripravené spojením dvoch peptidových jednotiek spolu amidovou väzbou, každá z nich obsahuje aspoň jednu aminokyselinu V chránenej alebo nechránenej forme, kde amidová väzba je umiestená takým spôsobom, že je získaná požadovaná aminokyselinová sekvenciaako je definovaná Vzorcom II, III alebo IV.Syntézu možno uskutočniť podľa postupov známych V odbore, napríklad V roztoku alebo pomocou syntézy V pevnej fáze, ktorá začína prvou aminokyselinou. Pri syntéze V pevnej fáze je prvá aminokyselina pripojená na živicu, napríklad na komerčne dostupná živica na báze polystyrénu, prípadne pomocou vhodného linkera, napríklad linkera, ktorý je štiepiteľný za miemych podmienok, pri ktorých zostáva chránenie vedľajšieho reťazca neporušené,napríklad ľubovoľne substituovaného tritylového linkera, napríklad kyseliny 4-(hydroxydifenylmetyl)benzoovej, kde jedna z fenylových skupín môže byť ľubovoľne substituovaná,napríklad atómom Cl. Výstavba požadovaného peptidového reťazca alebo V roztoku alebopomocou syntézy V pevnej fáze, môže byť ovplyvnená zvyčajným spôsobom, napríklad

MPK / Značky

MPK: C07K 14/435, C07K 7/00

Značky: somatostatínových, peptidov, príprava

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/24-e3909-priprava-somatostatinovych-peptidov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Príprava somatostatínových peptidov</a>

Podobne patenty