Faktor nekrotizujúci tumory kombinovaný s interferónom pri demyelinizačných chorobách

Číslo patentu: E 2753

Dátum: 29.01.2003

Autor: De Luca Giampiero

Je ešte 16 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka oblasti neurologických porúch. Týka sa použitia kombinácie TNF-alfa a FN-beta na liečenie a/alebo prevenciu demyelinizačnej choroby, ako je napríklad roztrúsená skleróza (MS).Demyelinizačné choroby sú poruchy týkajúce sa myelínového obalu nervového systému. Myelínový obal, ktorý pokrýva mnohé nervové vlákna, je zložený z lipoproteínových vrstiev vytvorených na začiatku života. Myelín sa tvori v CNS pomocou oligodendroglia a podporuje prenos nervového impulzu pozdĺž axónu.Mnohé vrodené metabolické poruchy (napríklad fenylketonúria a iné aminoaciduriázy Tay-Sachsova choroba, Niemann-Pickova choroba a Gaucherova choroba Hurlerov syndróm Krabbeho choroba a iné leukodystroñe) ovplyvňujú vývoj myelínového obalu, hlavne v CNS. Ak biochemický defekt nemôže byt opravený alebo kompenzovaný, spôsobí trvalé často rozsiahle neurologické nedostatky.Demyelinizácia vneskoršom živote je charakteristickým príznakom mnohých neurologických porúch môže byť spôsobená poškodením nervov alebo myelínu vdôsledku miestneho poškodenia, ischémie, pôsobenia toxických činidiel alebo metabolických porúch. Rozsiahla strata myelínu je obvykle nasledovaná degeneráciou axónov a často degeneráciou bunkového tela, pričom oba javy môžu byť nevratné. Avšak vmnohých prípadoch nastáva remyelinizácia, a oprava, regenerácia a úplné Zotavenie nervových funkcií môže byť rýchle. Zotavenie sa často Vyskytuje po segmentovej demyelinizácii, ktorá charakterizuje mnohé periféme neuropatíe tento proces sa môže zúčastniť pri exacerbáciách a remisiách roztrúsenej sklerózy(MS). Centrálna demyelinizácia (tj. demyelinizácia miechy, mozgu alebo očných nervov) je prevládajúcim nálezom pri primámych demyelinizačných chorobách, ktorých etiológiaje neznáma. Najlepšie poznanou demyelinizačnou chorobou je MS (pozri nižšie).Ďalšie demyelinizačné choroby zahmujúAkútnu roztrúsenú encefalomyelitídu, ktorá je charakterizovaná perivaskulámou CNS demyelinizáciou, a ktorá sa môže vyskytovať spontánne, ale obvykle nasleduje po nejakej vírusovej infekcii alebo vakcinácii proti vírusomAkútne zápalové periféme neuropatie, ktoré nasledujú po nejakej vírusovej vakcinácii alebo syndróm Guillain-Barreovej, tieto ovplyvňujú len periféme štruktúryAdrenoleukodystrofiu a adrenomyeloneuropatiu, ktoré sú vzácne X-spojene recesívne metabolické poruchy, charakterizované dysfunkciou nadobličkovej žľazy a široko rozvinutou demyelinizáciou nervového systémuLeberovú dedičnú očnú atrofiu a príbuzné mitochondriálne poruchy, ktoré sú charakterizované primárne bilaterálnou stratou centrálneho videnia, a ktoré sa môžu podobať očnej neuritíde pri MS as HTLV-spojenú myelopatiu, čo je pomaly postupujúca choroba chrbtice spojená s infekciou lymfotrofickým vírusom ľudských T-buniek, ktorá je charakterizovaná spastickou slabosťou oboch nôh.Roztrúsená skleróza (MS) je pomaly postupujúca CNS choroba charakterizovaná roztrúsenými plakmi demyelinizácie v mozgu a mieche, čo spôsobí viacnásobné a premenlivé neurologické symptómy a príznaky, obvykle s remisiami a exacerbáciami (pozri The Merck Manual Home Edition, www.merck.com).Príčina je neznáma, ale podozrivá je imunologická abnormalita smalým množstvom oporných bodov, ktoré by stôp nateraz naznačili špecifický mechanizmus. Predpokladané príčiny zahmujú infekciu pomalým alebo latentným vírusom a myelinolýzu enzýmami. Obvykle je zvýšenýlgG v CSF a zvýšené obsahy boli spojené s rôznymi vírusmi, vrátane vírusov osýpok. Významnost týchto nálezov a uvádzaných asociácii s HLA alotypmi a zmeneným počtom T buniek je nejasná a dôkazy sú do istej miery konfliktnć. Zvýšený rodinný výskyt potvrdzuje genetickú náchylnosť ženy sú o niečo častejšie postihnuté než muži. Zdá sa, že existujú aj environmentálne faktory. Hoci vek nástupu choroby je všeobecne od 20 do 40 rokov, MS bola spojená s geografickou polohou, kde pacienti strávili prvých 15 rokov. Presťahovanie po veku 15 rokov nezmenilo riziko.Plaky alebo ostrovy demyelinizácíe s deštrukciou oligodendroglia a perívaskulámym zápalom sú roztrúsené v CNS, primáme v bielej hmote, s preferenciou pre laterálne zadné stĺpce miechy (zvlášť v cervikálnej a dorzálnej oblasti), optické nervy a periventrikuláme oblasti. Zasiahnuté sú nervové dráhy v strednom mozgu, Varolov most a môžu byt ovplyvnené aj mozoček a šedá hmota aj v mozgu aj mieche.Telá buniek a axóny sú obvykle zachované, zvlášť pri skorých léziách. Neskôr sa môžu rozložiť axóny, zvlášť v dlhých nervových dráhach, a fibrózna glióza dáva nervovým zväzkom ich sklerotický vzhľad. Aj nové aj staršie lézie sa môžu nájsť simultánne. Chemické zmeny v lipidových a proteinových zložkách myelínu boli demonštrované v plakoch a okolo plakov.Choroba je charakterizovaná rôznymi symptómami a príznakmi CNS dysfunkcie, s remisiami a vracajúcimi sa exacerbáciami. Najbežnejšie sa vyskytujúce symptómy sú parestézíe jednej alebo viacerých končatín, trupu, alebo na jednej strane tváre slabosť alebo nemotomosť nohy alebo ruky alebo poruchy videnia, napríklad čiastočná slepota a bolesť v jednom oku (očná retrobulbárna neuritída), nejasnosť videnia alebo skotómy. Iné známe skoré symptómy sú očné ochrnutie vedúce k dvojitému videniu (diplopia), prechodná slabosť jednej alebo viacerých končatín, miema stmulosť alebo neobvyklá unavenosť ramien, malé poruchy chôdze, ťažkosti skontrolou mechúra, vertigo a mierne emočné poruchy všetky indikujú roztrúsené postihnutie CNS a často sa vyskytujú mesiace alebo roky pre rozpoznaním choroby.Priebeh choroby je veľmi premenlivý, nepredpovedateľný a u väčšiny pacientov chvíľami poľavujúci. Dĺžka života sa pravdepodobne svýnimkou najťažších prípadov neskráti. Spočiatku môžu epizódy choroby oddeliť mesiace alebo roky ústupu, zvlášť keď choroba začína s očnou retrobulbámou neuritídou. Remisie môžu trvať l 0 rokov. Niektorí pacienti však majú časté záchvaty a rýchlo sa stanú neschopnými práce u niekoľko málo pacientov, zvlášť u pacientov mužov s nástupom v strednom veku môže priebeh choroby postupovat rýchlo. Expozícia nadmemým teplom horúčky alebo teplom z okolia niekedy zhoršuje symptómy.Diagnóza je nepriama, pomocou dedukcie z klinických a laboratómych charakteristík. MRI, najcitlivejšia diagnostické zobrazovacia technika, môže ukázať plaky. Gadolíniové-kontrastné zosilnenie môže rozlišovať plochy aktívneho zápalu od starších mozgových plakov. MS lezie môžu byť tiež viditeľné na kontrastných zosilnených CT skenoch, u ktorých sa citlivosť môže zvýšiť podaním dvojitej dávky jódu a oneskoreným skenovaním (oneskorený CT sken s dvojitou dávkou).CSF je u väčšiny pacientov abnormálny. lgG môže byť l 3 , a môžu byť mieme zvýšené lymfocyty a obsah proteínov. Oligoklonálne pásy, ktoré indikujú lgG syntézu v krvnomozgovej bariére, môžu byt detegované pomocou agarózovej elektroforézy CSF u 90 pacientov s MS, ale neprítomnost týchto pásov nevylučuje možnosť MS. Hladiny lgG korelujú s rozsahom choroby, Myelínový základný proteín môže byť počas aktívnej demyelinizácie zvýšený.Spontánne remisie a fluktuácie symptómov spôsobujú ťažkostí hodnotenia priebehu liečenia. Kortikosteroidy sú hlavnou formou terapie. Môžu skrátiť symptomatickú periódu počas záchvatov, hoci nemôžu ovplyvňovať eventuálne dlhodobé postihnutie. Pacienti s prejavom akútnej ťažkej očnej neuritídy môžu oddialiť nástup MS použitím vysokej dávky IV kortikosteroidov.Imunosupresívne liečivá (metotrexát, azatioprín, cyklofosfamid, kladribín) sa všeobecne používajú pre ťažšie postupujúce formy. Imunomodulačná terapia s interferónom-B znižuje frekvenciu recidív MS. Ďalšie sľubné spôsoby liečenia, ktoré sa ešte stále skúmajú, zahrnujú ďalšie interferóny, orálny myelín a glatiramer na pomoc brániť telu napadnút jeho vlastný myelín. Glatiramer je syntetický kopolymér s podobnosťou na myelínový základný proteín a podáva sa pomocou dennej subkutánnej injekcie. Jeho hlavné pôsobenie má byť potlačenie imunitnej odozvy proti myelínu podporou imunitnej tolerancie (Clegg a Bryant, 2001).-3 Interferóny sú cytokiny, t. j. rozpustné proteíny, ktoré prenášajú správy medzi bunkami a hrajú podstatnú úlohu v imunitnom systéme napomáhaním deštrukcii mikroorganizmov, ktoré spôsobujú infekciu a napomáhaním náprave spôsobených poškodení. lnterferóny sú prirodzene vylučované infikovanými bunkami a boli prvý krát identifikované v 1957. Ich meno je odvodené od faktu, že interferujú s replikáciou a tvorbou vírusov.lnterferóny vykazujú antivírusovú aj antiproliferatívnu aktivitu. Na základe biochemických a imunologických vlastnosti sú prirodzene sa vyskytujúce ľudské interferóny zoskupené do troch hlavných tried interferón-alfa (leukocytový), interferón-beta (fibroblastový) a interferón-gama (imunitný). Alfa-interferón je V súčasnosti povolený v Spojených Štátoch a ďalších krajinách na liečenie leukémie vlasatých buniek, venerických bradavíc, Kaposiho sarkómu(rakovina bežne postihujúca pacientov trpiacich syndrómom získanej imunitnej nedostatočnostílnterferóny (IFN) sú glykoproteíny tvorené v tele v odozve na vírusovú infekciu. lnhibujú množenie sa vírusov v ochraňovaných bunkách. Pozostávajú zproteinu s nízkou molekulovou hmotnosťou, IFN majú významne nešpeciñcké pôsobenie, t.j. IFN indukovaný jedným vírusom je účinný proti širokému rozsahu ďalších vírusov. Sú však druhovo-špeciñcké, t.j. IFN tvorené jedným druhom budú stimulovať len antivírusovú aktivitu V bunkách rovnakého alebo blizko príbuzného druhu. IFN boli prvou skupinou cytokínov využívanou pre ich potenciálnu antitumorovú a antivírusovú aktivitu.Tri hlavné IFN sú označované ako IFN-oc, IFN-B a IFN-y. Takéto hlavné typy IFN boli pôvodne triedené podľa ich buniek pôvodu (leukocyty, fibroblasty alebo T-bunky). Stalo sa však zrejmým, že jednou bunkou môžu byť tvorené viaceré typy. Teda, leukocytový IFN sa teraz nazýva IFN-ot, ñbroblastový IFN je IFN-B a T-bunkový IFN je IFN-y. Existuje tiež štvrtý typ IFN,lymfoblastoidný lFN, tvorený Namalwa bunkovým kmeňom (získaný z Burkittovho lymfómu),ktorý zrejme tvori zmes leukocytového aj fibroblastového IFN.lnterferónová jednotka alebo medzinárodná jednotka pre interferón (U alebo lU, pre medzinárodnú jednotku) sa uvádza ako miera IFN aktivity definovaná ako množstvo potrebné na ochranu 50 buniek proti vírusovému poškodeniu. Skúška, ktorá sa môže používať na meranie biologickej aktivity, je skúška cytopatického inhibičného účinku, ako je opísané v literatúre(Rubinstein, a spol. 1981 Familletti, P.C., a spol., 1981). V tejto antivímsovej skúške na interferón asi 1 jednotka/ml interferónu je množstvo potrebné na tvorbu cytopatického účinku 50 . Jednotky sa určujú vzhľadom na medzinárodný referenčný štandard pre Hu-lFN-beta poskytovaný od National Institutes of Health (Pestka, S. 1986).Každá trieda IFN obsahuje viaceré rôzne typy. IFN-B a IFN-y sú každý produktom samostatného génu.Proteíny zatriedené ako IFN-ot sú najpestrejšou skupinou, ktorá obsahuje asi 15 typov. Existuje zoskupenie IFN-OL génov na chromozóme 9, ktoré obsahuje najmenej 23 členov, z ktorých 15 je aktívnych a transkribovaných. Zrelé ĺFN-Ol. sú neglykozylované.IFN-OL a IFN-B majú rovnakú dĺžku (165 alebo 166 aminokyselín) s podobnými biologickými aktivitami. IFN-y majú dĺžku 146 aminokyselín a menej sa podobá na OL a B triedu. Len IFN~y môžu aktivovať makrofágy alebo indukovat zrenie zabijačských T buniek. Tieto nové typy terapeutických látok môžu vskutku byt nazývané modifikátormi biologickej odozvy (BRM),pretože majú účinok na odozvu organizmu na tumor, ovplyvnením jeho rekognície cez ímunomoduláciu.Konkrétne ľudský ñbroblastový interferón (IFN-B) má antivírusovú aktivitu a môže tiež stimulovať prirodzené zabijačské bunky proti neoplastickým bunkám. Je to polypeptid veľkosti asi 20000 Da indukovaný vírusmi a dvojvláknovými RNA. Z nukleotidovej sekvencie génu pre fibroblastový interferón klonovanej technológiou rekombinantnej DNA (Derynk a spol. 1980) bola odvodená úplná aminokyselinová sekvencia proteínu. Má dĺžku 166 aminokyselín.Shepard a spol. (1981) opísali mutáciu na báze 842 (Cys - Tyr v polohe 141), ktorá zrušila jeho anti-vírusovú aktivitu, a variantný klon s deléciou nukleotidov 1119 až 1121.-4 Mark a spol. (1984) vložili umelú mutáciu nahradenim bázy 469 (T) s (A), čo spôsobí aminokyselinové prepnutie zCys - Ser v polohe 17. Výsledný FN-B bol opisaný ako rovnako aktívny ako prirodzený FN-B a bol stabilný počas dlhodobého uskladnenia (-70 °C).Rebifm (rekombinantný ľudský interferón-B) je posledné zdokonalenie interferónovej terapie pre roztrúsenú sklerózu (MS) a reprezentuje významný pokrok V liečení. RebiflRl je ínterferón (lFN)-beta la, tvorený kmeñmi buniek cicavcov. Zistilo sa, že interferón beta-la podávaný subkutánne tri krát za týždeň je účinný na liečenie striedavo recidivujúcej-ustupujúcej roztrúsenej sklerózy (RR-MS). lnterferón beta-la môže mať pozitívny účinok na dlhodobý priebeh MS znižovaním počtu a rozsahu recidiv a redukovanim záťaže chorobou a chorobnou aktivitou podľa merania pomocou MRl (The Lancet, 1998).Faktor nekrotizujúci tumory, alebo TNF, predtým nazývaný kachektin, je pleiotropický cytokín uvoľňovaný aktivovanými T bunkami a makrofágmi. TNF je členom cytokinového reťazca interferón, interleukín a kolónie stimulujúceho faktora, ktorý má kľúčovú úlohu v signalizácíi s ohľadom na patogenézu mnohých infekčných a zápalových chorôb, indukovanim mnohých prozápalových zmien, vrátane tvorby ďalších cytokinov a adhéznych molekúl (F iers, 1991).Pojem TNF bude súhmne znamenať v celkovom kontexte tejto prihlášky vynálezu Faktor nekrotizujúci tumory-alfa alebo Faktor nekrotizujúci tumory-beta zvierat alebo ľudí, spolu sich prirodzene sa vyskytujúcimi alelami (Pennica a spol., 1984, Wallach a spol., 1986, Beutler, B. a Cerami, A. (l 987. TNF-beta, tiež nazývaný lymfotoxín, má podobnú aktivitu, ale je tvorený inými typmi buniek (lymfocyty a prirodzené zabijačské bunky) v odozve na antigénový alebo mitogénový podnet (Gray a spol., 1984).Teda, Faktor nekrotizujúci tumory (TNF-OL) a Lymfotoxín (TNF-B) sú cytokíny, ktore majú na bunky mnoho účinkov. Niektoré z ich účinkov sú akiste pre organizmus priaznivé môžu napríklad rozrušiť bunky tumoru alebo vírusom infikované bunky a posilniť antibakteriálnu aktivitu granulocytov. Touto cestou TNF prispieva k ochrane organizmu proti infekčným činidlám a k zotaveniu po poškodení. Boli ale tiež opisané nepriaznivé účinky pre TNF-ot aj TNF-B. Existuje dôkaz, že nadprodukcia TNF-ot môže hrať hlavnú patogenickú úlohu vo viacerých chorobách. V niektorých chorobách TNF môže spôsobiť nadmernú stratu hmotnosti (kachexia) potlačením aktivity adipocytov a spôsobím anorexie a TNF-OL bol teda nazývaný kachektín. Bol tiež opisaný ako mediátor poškodenia tkanív pri reumatických chorobách a ako hlavný mediátor poškodenia pozorovaného pri reakciách štep-versus-hostiteľ.TNF je vylučovaný ako zrelý 17 kDa proteín, ktorý je aktívny ako trimér. Tento komplex vykonáva svoju biologickú aktivitu agregovanim svojích buniek na povrchové receptory, ktoré sprostredkujú špecifické účinky v rôznych orgánoch a tkanivách.TNF vykonáva svoju aktivitu, ktorá sa vyžaduje pre normálny vývoj a funkciu imunitného systému, pomocou viazania rodiny molekúl membránovo viazaných receptorov vrátane p 55 TNF receptora l, deñnovaného v literatúre tiež ako TNF-Rl, a p 75 TNF receptora, deñnovaného v literatúre tiež ako TNF-Rll (Bazzoni a Beutler, 1996). Dominancia TNF-R 1 v prenose TNF signálu je podporená schopnosťou agonistických protilátok špecifických pre tento receptor napodobňovat väčšinu TNF indukovaných odoziev (Shalaby a spol., 1990). Pomocou naviazanía na jeho membránovo viazané receptory, TNF spúšťa signalizačný mechanizmus pomocou cytoplazmických mediátorov, ako sú napriklad TRADD a TRAP-l (pre TNF-RI) alebo TRAF-l a TRAF-2 (pre TNF Rll), čo vedie k rôznym bunkovým odozvám, napríklad k proliferácii T buniek, lýze tumorových buniek in vitro, dermálnej nekróze, rezistencii na inzulin, apoptóze. Mimobunkové podiely oboch TNF receptorov môžu byť uvoľnené a tieto rozpustné receptory si zachovajú schopnosť viazať TNF, inaktivujú TNF aktivitu tvorbou komplexov s vysokou afinitou, čím sa zníži viazanie TNF na membránové receptory cieľových buniek (Nofar a spol., 1990).Na základe zistenia, že imunoreaktivíta TNF-alfa sa nachádza s vysokou hladinou v MS léziách, bolo opísané, že TNF hrá úlohu v patogenéze roztrúsenej sklerózy (Darlington, 1999). Preto sa všeobecne predpokladá, že TNF by sa mal blokovat alebo zredukovať s cieľom liečiť MS a TNF blokujúce činidlá boli navrhnuté na liečenie roztrúsenej sklerózy (Selmaj a spol., 1995). Avšak, experimenty za použitia myši s nedostatkom TNF, takzvané TNF-/- myši, ukázali, že u

MPK / Značky

MPK: A61K 38/21, A61P 25/00, A61K 38/19, A61K 38/17

Značky: tumory, nekrotizujúci, interferónom, kombinovaný, demyelinizačných, faktor, chorobách

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/24-e2753-faktor-nekrotizujuci-tumory-kombinovany-s-interferonom-pri-demyelinizacnych-chorobach.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Faktor nekrotizujúci tumory kombinovaný s interferónom pri demyelinizačných chorobách</a>

Podobne patenty