Mikroorganizmy na zlepšenie zdravia jedincov s ochorením, súvisiacim s ingesciou gluténu

Je ešte 16 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 vynález sa týka potravinárskeho priemyslu a farmaceutického sektora. Konkrétne sa vynález týka oblasti probiotík a odvodených produktov vo forme funkčných potravín a nových potravín,probiotík, synbiotík, nutraceutík alebo doplnkov stravy a farmaceutických prostriedkov s klinickými aplikáciami.0002 Celiakia je enteropatia, postihnutie čreva, imunitnej povahy, spôsobené trvalou neznášanlivosťou na proteíny lepku z obilnín, ktorým trpiajedince s genetickou predispozíclou. Ochorenie má široké klinické spektrum a zahrnuje typické, atypické, tiché a potenciálne formy. Typické formy sa najčastejšie vyskytujú v prvých rokoch života (6 - 24 mesiacov) a prejavujú sa hlavne črevnými prlznakmi a súvisiacimi zmenami (malabsorpcia, chronická hnačka, strata hmotnosti,brušná plnosť, spomalený rast, atď.). V súčasnej dobe je to najčastejšie chronické ochorenie,s prevalenciou 0,7 až 2,0 u bežnej populácie a 15 až 20 u najbližších príbuzných. Požívanie lepku a celiakia sú spojené s ďalšími poruchami, ako je Downov syndróm, diabetes mellitus 1. typu,dermatitis herpetifonnis. myopatia, roztrúsená skleróza, artritída, autizmus, schizofrénia, depresia,lymfómy a ataxia. Vzťah medzi požitím Iepku a psychiatrickými, neurologickými poruchami a poruchami správania je považovaný zavýsledok tvorby bioaktívnych peptidov, ako sú napríklad exorflny s opioidnou aktivitou.0003 Proteíny lepku (gliadíny a podobné prolamíny a gluteníny) predstavujú hlavný environmentálny faktor, ktorý spúšťa celiakiu a ďalšie súvisiace poruchy. Tieto proteíny obsahujú peptidové sekvencie bohaté na prolín a glutamín, ktoré ich robia odolnejšími voči tráviacim enzýmom ako iné proteíny v strave, a teda dokážu zostať v lúmene čreva. U geneticky predisponovaných jedincov sú tieto peptidy zodpovedné za anomálnu reakciu. ktorá zahrnuje ako vrodený, tak aj adaptívny imunitný systém,a ktorá vo všeobecnosti vedie k chronickému zápalu črevnej sliznice, zvýšeniu intraepiteliálnych lymfocytov, kryptovej hyperplázii a progresivnemu opotrebenie črevných klkov vrátane ich úplného vymiznutia. Toxické peptidy vzniknuté po požití gluténu môžu prejsť cez črevný epitel a sú rozpoznané HLA-DQ 2 alebo HLA-DQ 8 molekulami antigén-prezentujúcich buniek, najlepšie po ich deamidáoii pôsobením tkanivovej transglutaminázy. Teda, sú prezentované T-bunkovým receptorom, čím ich aktivujú. Toto vyvoláva expresiu CD 4 antigénu, tiež známeho ako helper (Th), ajeho diferenciáciu na Iymfocytové subpopulácie, čím vyvolávajú získanú imunitu. Th 2 Subpopulácia interaguje s B-bunkami,ktoré sa diferencujú na plazmatické bunky a produkujú protilátky anti-gliadín, antiendomysium a antitkanivová transglutamináza. Subpopulácia Th 1 je zodpovedná za zvýšenie sekrécie prezápalových cytokínov (hlavne lFN-y) a v lFN-yllL-10 pomere (SaIvati a kol. 2005. Recombinant human interleukin 10 suppresses gliadin dependent T cell activation in ex vivo culturecl coeliac intestinal mucosa. Gut 54 46 - 53). Peptidy lepku môžu tiež vyvolať odozvu v črevnom epileli sprostredkovanú cytokínom IL-15,zapojenim vrodeného imunitného systému (Green a Jabri 2006. Celiac disease. Ann Rev Med. 572207- 21). Požité gliadíny stimulujú produkciu lL-15 v epiteliálnych bunkách, čo prospieva klonálnej expanzii intraepiteliálnych cytotoxických CDB T lymfocytov a expresiu lFNay (Jabra a kol. 2000. Selective expansion of intraepithelial lymphocytes expressing the HLAE- specific natural killer receptor CD 94 in celiac disease. Gastroenterology. 118 867 - 79 Mention a kol., 2003. Interleukin 15 a key to disrupted intraepithelial lymphocyte homeostasis and Iymphomagenesis in celiac disease. Gastroenterology. 125 730 - 45 Forsberg a kol. 2007. Concomitant increase of lL-10 and proinflammatory cytokines in intraepithelial lymphocyte subsets in celiac disease. lnt lmmunol. 2007219,993 - 1 001). Zloženie črevnej mikroflóry pacientov s celiakiou tiež predstavuje nevyváženost vzhľadom ku kontrole zo zdravých jedincov, ktorá sa vyznačuje prevahou prezápalových baktérií a zníženým podielom a zložením baktérií mliečneho kvasenia a bifidobaktérií. (Sanz a kol., 2007. Differences in faecal bacterial communities in coeliac and healthy children as detected by PCR and denaturing gradient gel electrophoresis. FEMS lmmunol Med Microbiol. 51 (3)562 - 8. Nadal a kol.,2007. lmbalance in the composition of the duodenal microbiota of children with coeliac disease. J Med Microbiol. 2007 Dec 56(Pt 12)1 669 - 74 Collado a kol. 2009. specific duodenal and faecal bacterial groups are associated with paediatric celiac disease. J Clin Pathol. 62 264 - 269). V črevnom lúmene a v epiteli môže kombinácia Iepku s nárastom škodlivých baktérií pôsobiť ako spúšťací faktor alebo podporovať chorobný proces a prezápalové reakcie v prípadoch aktívnej celiakie, ako aj pri iných súvisiacich poruchách. Podobne, prítomnost alebo absencia niektorých druhov baktérií môže zvyšovať toxicitu lepku alebo chrániť proti nej.-2 0004 Celiakia má vysoký výskyt a závažnosť, ale v súčasnej dobe pre týchto pacientov neexistuje liečba. Jedinou alternatívou je držať prísnu celoživotnú bezlepkovú diétu. Dodržiavanie takýchto dietetických odporúčaní je ťažké a pacienti naďalej trpia gastrointestinálnymi symptómami, nutričnými deficitrni a vyššími zdravotnými rizikami (poruchy imunity, osteoporóza, neplodnosť, rakovina, atď.) a vyváženie ich črevného ekosystému nie je nikdy plne obnovené. Navyše, jedinci s refraktérnou celiakia (5 - 10 ) nereagujú na tieto dietetické odporúčania.0005 Terapeutické možnosti alebo ko-adjuvanty, ktoré sú v súčasnej dobe skúmané na liečbu celíakie, zahrnujú perorálne podávanie proteolytických enzýmov získaných z rastlín alebo mikroorganizmov na urýchlenie gastrointestinálneho trávenia peptidov lepku (Shan a kol. 2005. Enzyme treatment of foodstuffs for celiac sprue. 20050249719 / A 1 Marti a kol. 2006 Prolyl endopeptidase mediated destruction of T cell epitopes in whole gluten. 20060286601/A 1 Stepniak y Koning 2006 Enzymatic gluten detoxification the proof of the pudding is in the eatingl Trends Biotechnol. 241433 - 4 Gass a kol. 2007 combination enzyme therapy for gastric digestion of dietary gluten in patients with celiac sprue. Gastroenterology. 1332472 - 80). Učinnosť tejto stratégie bola preukázaná v modelových systémoch využívajúcich proteinové a peptidové prípravky alebo ich rekombinantné ekvivalenty, avšak ešte stále sú potrebné štúdie, ktoré dokazujú jeho účinnosť ín vivo u jedincov, ktori jedia Iepok taký, ako sa vyskytuje v potravinách. Napriek potenciálnym výhodám tejto liečby ako adjwans v bezlepkovej strave, budú jeho účinky velmi závislé od doby požití enzýmového prípravku a umožní iba občasné požitie lepku znížením prahu toxicity. Ďalšie navrhované alternatívy zahrnujú vývoj tkanivových transglutaminázových inhibitorových zlúčenín (Khosla a kol., 2006. Transglutaminase inhibitors and methods of use thereof WO 2007025247), protilátok schopných zachytiť gliadinové peptidy (Fox, 2007. Antibody therapy for treatment of diseases associated with gluten intolerance. 20070184049/A 1), zlúčenln, ktoré blokujú väzbové miesta peptidov Iepku na HLADQ 2 alebo HLA-DQ 8 molekulách (Sollid a kol. 2007 Drug therapy for celiac sprue. 20070161572/A 1) Peakman a Chicz. 2007. Peptide epitopes recognized by disease promoting CD 4 T lymphocytes. 20070142622/A 1), antagonistov prezápalových cytokínov, akými sú napríklad IFN-y (Maroun a kol.,2007. lnterferon antagonists useful for the treatment of interferon related diseases. 20070160609/A 1),perorálne podávanie rekombinantných regulačných cytokínov (Salvatiho a kol., 2005 Recombinant human interleukin 10 suppresses gliadin dependent T cell activation in ex vivo cultured coeliac intestinal mucosa. Gut. 2005 .5446 - 53). inhibítorov adhéznych molekúl zapojených do zápalových reakcií a antagonistov zonulínu, zodpovedných za zvýšenie paracelulárnej priepustností (Paterson a Ginski. 2007. Formulations for a tightjunction effector US 20070196501/A 1). Tieto stratégie majú za následok zmenu molekúl zapojených do niekoľkých biologických procesov a ich použitie môže viesť k nežiaducim sekundárnym účinkom. V potravinárskom priemysle sú vyvljané stratégie na zabránenie prítomnosti toxických epitopov v potravinách, ktoré konzumujeme prostredníctvom genetickej manipulácie niektorých odrôd pšenice a použitím proteolytických enzýmov a Iaktobacilov počas procesov kvasenia obilia, ktoré môžu rozkladať toxické epitopy. V tomto spôsobe je cielom zaviesť Vylepšenia do stravy celiatikov a poskytnúť im širšiu škálu produktov. avšak bez liečby alebo prevencie samotného ochorenia (Rizzello a kol. 2007. Highly efficient gluten degradation by lactobacilli and fungal proteases during food processing new perspectives for celiac disease. Appl Environ Microbiol 73 4 499 - 507).0006 Použitie kmeňov patriacich do rodu Bíridobacterium ako probiotík alebo farmaceutických prípravkov na liečbu a prevenciu celiakie a príbuzných porúch je základom predkladaného vynálezu. Výhody bitidobaktérií špeciálne vybraných na tento účel sú početné. Bifidobaktérie majú zvláštnu schopnosť kolonizovat črevný trakt novorodencov, čo významne prispieva k rozvoju ich obrany(imunitnej a ďalších) a ústnej tolerancie k antigénom v strave. Táto skupina baktérií je jednou z hlavných zložiek črevnej mikroflóry v prvých rokoch života, najmä v dojčiat.OPIS WNÁLEZU Stručný opis vynálezu0007 Prihláška opisuje spôsob výberu mikroorganizmov alebo mikrobiálnych kmeňov, schopných modulovať imunitnú odpoveď. Tieto mikroorganizmy, výhodne patriace do rodu Bifidobacterium, sú vhodné na použitie na liečbu alebo prevenciu imunitne sprostredkovaných chorôb, ako je celiakia,vdaka ich imunomodulačným kapacitám.0008 vynález podľa nárokov poskytuje nový kmeň rodu Biñdobacteríum (CECT 7347, ďalej len kmeň podľa vynálezu (lATA-ES 1) alebo supernatant kultúry mikroorganizmov podľa vynálezu, alebo získaný extrakt z mikroorganizmov podľa vynálezu vo fonne prípravkov určených na zníženie rizika a-3 zlepšenie zdravia a kvality života jednotlivcov s celiakiou a ďalších ochorení, súvisiacich s požitim Iepku (alergie, autizmus, ataxia, diabetes, roztrúsená skleróza, atď).0009 Kmeň podľa vynálezu bol izolovaný zo stolice zdravých dojčiat a identiñkovaný sekvenovanim 16 S rRNA a tuf génov. Tento kmeň má imunomodulačné vlastnosti schopné regulácie Th 1-typu zápalových odpovedí charakteristických pre celiakiu a súvisiace ochorenia (roztrúsená skleróza,diabetes, ataxia, atd.), rovnako ako Th 2-typu imunitných odpovedí charakteristických pre lgEsprostredkované potravinové bielkovinové alergie, ktoré vyplývajú z požitia pšenice a iných obilninových bielkovín. Kmeň podľa vynálezu sa vyznačuje tým, že vyvolá nízku produkciu cytokinu Th 1 IFN-y a prezápalových cytokínov lL-1, a tým, že vyvolá vysokú produkciu regulačných cytokínov IL 10 a TGF-j 3 v periférnych krvných mononukleárnych bunkách (PBMC). Profil cytokínov vyvolaných týmto kmeňom nie je bežnou charakteristikou všetkých bifidobaktérií a ľudských črevných baktérií mliečneho kvasenía, a to ho robí obzvlášť vhodným na modulovania anomálnej imunitnej odpovede vyvolanej pôsobením proteínov Iepku u predisponovaných jedincov. Jeho kombinácia s inými mikroorganizmami, ako sú napriklad B. Iongum ATCC 15707, môže zosilniť syntézu regulačného cytokínu lL-10, prospešného na ovládanie zápalových procesov, charakteristických pre tieto ochorenia. Baktérie neschopné života (inaktivované prostredníctvom roznych postupov, ako napríklad teplo, zmrazenie-rozmrazenie, žiarenie, a pod.) si udržiavajú svoje imunomodulačné vlastnosti.0010 Kmeň podľa vynálezu je schopný prevziať a hydrolyzovat peptidy Iepku, zodpovedné za tieto poruchy, znížením koncentrácie toxických epitopov a ich patogénneho potenciálu. Kmeň podľa vynálezu má špecifické peptidázy na hydrolyzovanie substrátov obsahujúcich prolin, ktoré sú bežné v bielkovinách Iepku. Kombinácie tohto s inými kmeňmi bifidobaktérií, ktoré majú peptidázy rozličnej špecifrckosti, umožňujú dopĺňanie ich činnosti za podpory degradácie toxických epitopov. Kombinácia bifidobaktérií s inými mikroorganizmami ako Lactococcus Iactis NCD 0712, ktorý má v bunkovej stene ukotvenú proteinázu, tiež zosilňuje hydrolytické účinky spôsobené výhradne činnosťou bifidobaktérií. 0011 Kmeň podľa vynálezu je schopný modulovať imunitnú odpoved vyvolanú bielkovinami Iepku pomocou (i) indukcie syntézy regulačných cytokínov (IL-10), (ii), zníženia produkcie prezápalových cytokínov lFN-y , lL-1, IL-8 a IL-15 odvodených od vrodenej a adaptlvnej imunitnej odpovede a (iii),inhibovania prezápalovej cesty sprostredkovanej jadrovým faktorom KB (Príklad 3, Tabuľka 3).0012 Kmeň podľa vynálezu, ako aj z neho odvodené zlúčeniny podľa nárokov, taktiež dokáže inhibovať patogénne baktérie izolované z črevnej mikroflóry pacientov s celiakiou, s prezápalovým potenciálom a faktormi virulencie, zvýhodňujúcimi opätovné zavedenie črevnej rovnováhy (Príklad 4,Tabuľky 4 a 5). Tieto kmene sú tiež schopné inhibície prezápalovej odpovede črevných baktérií pacientov s aktívnou celiakiou a pacientov s bezlepkovou diétou, znížením syntézy prezápalových cytokínov (TNF-a a lFN-y) a zvýšením syntézy regulačných cytokínov (IL-10).0013 Kmeň podľa vynálezu má taktiež metabolické aktivity (napr. fosfatázovú, esterázovú, Iipázovú,galaktozidázovú, glukozidázovú a N-acetyI-glukozaminidázovú), ktoré prospievajú k tráveniu živín a zlepšujú syndróm malabsorpcie a charakteristiku podvýživy celiatikov.0014 Kmeň podľa vynálezu má schopnost priínúť na mucín (1 - 4 ), a je stabilný za podmienok gastrointestinálneho stresu (kyslé pH a vysoká koncentrácia žlče Príklad 5, Tabuľka 6 a Tabuľka 7) a podmienok technologických procesov skladovania a prípravy potravín (chladenie, lyoñlizácia,femientácia, atd.). /n vivo je schopný prežiť tranzit v ľuďoch po perorálnom podaní. Všetky tieto vlastnosti zaručujú jeho predĺženú stálosť a efektívnosť v čreve a jeho použitie ako probiotík a synbiotlk (kombinácia pro a prebiotík). Taktiež zaručujú jeho použitie vo forme funkčných potravín,nových potravin, doplnkov, nutraceutik a liekov na zníženie rizika a zlepšenie zdravia a kvality života pacientov s celiakiou, ako aj s inými poruchami Spojenými s požitím Iepku.0015 Teda, prvý aspekt opisu sa týka spôsobu výberu mikroorganizmov alebo kmeňov mikroorganizmov schopných modulovať imunitnú odpoveď na potravinové alergie, ktorý sa skladá z(a) izolácie mikroorganizmov zo vzoriek, výhodne zo stolice zdravých jedincov, výhodne dojčených detí, a (b) výberu tých mikroorganizmov z predchádzajúceho stupňa, ktoré sú schopné modulovať imunitnú odpoveď a hydrolyzovať, zneškodňovat alebo interferovať s mechanizmom účinku najmenej jednej látky, ktorá spôsobuje potravinové alergie, výhodne celiakiu. Výhodne mikroorganizmy vybrané v stupni (a) patria do potenciálne probiotickými rodov alebo druhov. Vo výhodnom uskutočnení je imunltná odpoved modulovaná mikroorganizmom získaná v stupni (a) prezápalovými odpoveďami typu Th 1 alebo Th 2. Taktiež mikroorganizmy získané v stupni (a) a (b), alternatívne alebo navyše k ich modulačnej kapacíte imunitnej odpovede, môžu byt vybrané z dôvodu ich schopnosti zvýšiť životaschopnost a/alebo integritu epiteliálnych buniek zlepšením črevnej bariérovej funkcie.0016 Mikroorganizmy vybrané vyššie uvedeným spôsobom alebo schopné hydrolyzovania,inaktivácie alebo interferencie s mechanizmom pôsobenia aspoň jednej látky, ktorá spôsobuje potravinové alergie a modulovania imunitnej odpovede môžu byť použité na liečbu alebo prevenciu potravinových alergií (ďalej len mikroorganizmy podľa vynálezu). Teda, aspekt tohto vynálezu sa.4 týka nárokovaných mikroorganizmov na použitie ako liečivo, prípadne potravinové prostriedky,výhodne na liečbu alebo prevenciu potravinových alergií.0017 Vynález sa týka bakteriálneho kmeňa s číslom uloženia CECT 7347.0018 vynález sa ďalej týka prostriedku (dalej len prostriedok podľa vyná|ezu), ktorý zahrnuje kmeň podľa vynálezu, kde je výhodne okrem toho prítomný v takomto prostriedku v pomere medzi 0,1 a 99,9 , výhodne medzi 1 a 99 a ešte výhodnejšie medzi 10 a 90 . Tento prostriedok môže navyše obsahovať ďalšie mikroorganizmy alebo médiá, ktoré zosilňujú, okrem iného imunomodulačné schopnosti mikroorganizmu alebo kmeňa podľa vynálezu, alebo jeho schopnosť hydrolyzovať,deaktivovať alebo interferovať s mechanizmami pôsobenia pôvodcov potravinovej alergie.0019 Vynález sa ďalej týka prostriedku, ktorý možno získať z bioaktívnych zlúčenín odvodených od mikroorganizmov podľa vynálezu, ktoré sú supernatantom kultúry niektorého z mikroorganizmov podľa vynálezu (dalej len supernatant podľa vynálezu), alebo extraktov získaných z čistej alebo miešanej kultúry niektorého z mikroorganizmov podľa vynálezu alebo kmeňa podľa vynálezu (ďalej len extrakt podľa vynálezu). Tieto bioaktivne zlúčeniny odvodené z mikroorganizmu podľa vynálezu, ďalej len odvodené bioaktivne zlúčeniny podľa vynálezu, sa môžu použiť na prípravu potravin, doplnkov,nutraceutík, produktov na báze probiotík alebo synbiotík, nových potravín alebo liekov, a ich rôzne použitia tiež tvoria časť tohto vynálezu. Ďalší aspekt opisu sa týka nosičového materiálu na pripravu potravinárskych výrobkov, ktoré zahrnujú prostriedok podľa vynálezu a prinajmenšom jeden mikroorganizmus podľa vynálezu, výhodne kmeň podľa vynálezu. Vo výhodnom uskutočnení je mikroorganizmus podľa vynálezu obsiahnutý na nosičovom materiáli v množstve prinajmenšom okolo 105 cfu/g nosičového materiálu, výhodne medzi 10 ° cfulg a 10 cfu/g, ešte výhodnejšie medzi 10 ° cfu/g a 10 cfu/g. Podľa vyššie uvedeného každý potravinársky výrobok alebo doplnok obsahujúci prostriedok podľa vynálezu tvori taktiež súčasť vynálezu.0020 Vynález sa ďalej týka farmaceutického prostriedku, alebo potravinového prostriedku, ktorý zahrnuje nasledovné zlúčeniny prostriedok podľa vynálezu, supernatant podľa vynálezu, extrakt podľa vynálezu, mikroorganizmus podľa vynálezu. kmeň podľa vynálezu, a voliteľne farmakologicky prijateľné médiá a/alebo excipienty. Množstvo mikroorganizmov, ktoré farmaceutický prostriedok alebo potravinový prostriedok musí obsahovať, sa bude meniť v závislosti od typu patológie, ktorú má liečiť. Výhodne je uvedenou patológiou potravinová alergia a ešte výhodnejšie celiakia. V prípade prípravy potravinových prostriedkov a v súlade s predkladaným vynálezom prinajmenšom jeden mikroorganizmus podľa vynálezu alebo odvodené bioaktívna zlúčenina podľa vynálezu je včlenená do nosičového materiálu, výhodne v množstve medzi 105 cfu/g a 10 cfu/g nosičového materiálu, ešte výhodnejšie medzi okolo 10 ° cfu/g a 10 cfu/g a ešte výhodnejšie medzi 107 cfu/g a 1012 cfu/g v prípade mikroorganizmu podľa vynálezu a v pripade odvodenej bioaktivnej zlúčeniny podľa vynálezu v podiele medzi 0,1 a 99,9 , výhodne medzi 1 a 99 a ešte výhodnejšie medzi 10 a 90 . Tieto potravinové prostriedky sa môžu použit na prípravu nutraceutík, funkčných potravin, probiotík,synbiotík, doplnkov stravy alebo akýkoľvek iný typov výrobku určeného na liečbu alebo prevenciu výhodne potravinových alergil, a ešte výhodnejšie celiakie.0021 Farmaceutický prostriedok alebo potravinový prostriedok podľa vynálezu je možné nájsť výhodne vo forme tabliet, kapsúl, mikrokapsúl, práškov, roztokov, pást, atď.0022 Ďalší aspekt tohto vynálezu sa týka prostriedku podľa vynálezu, supematantu podľa vynálezu,extraktu podľa vynálezu, farmaceutického prostriedku podľa vynálezu alebo potravinového prostriedku podľa vynálezu, kde mikroorganizmus podľa vynálezu alebo kmeň podľa vynálezu je skombinovaný s iným mikroorganizmom, supernatantom získaným z jeho kultúry alebo jeho subcelulárnych frakcií. Výhodne uvedený mikroorganizmus patrí do rodu Lactococcus a výhodne k druhu Lactococcus Iactis a ešte výhodnejšie je kmeňom Lactococcus Iactis NCDO 712.0023 Vynález sa taktiež týka rôznych foriem prezentácie prostriedku podľa vynálezu, ktoré môžu byt formulované ako potravina, nutraceutický, farmaceutický prostriedok, doplnok probiotikum alebo synbiotikum, alebo nové potraviny.0024 v celom opise sa tento výraz bude týkať výhodne zdravých jedincov, výhodne vo veku menej ako dva roky, ešte výhodnejšie menej ako 1 rok aešte výhodnejšie menej ako 6 mesiacov, ktorí boli prevažne dojčení.0025 tento výraz súvisí výhodne s niekým, kto netrpí žiadnym typom chronickej alebo akútnej patológie podľa kritérií špecializovaných lekárov. Výhodne uvedená patológie vyvoláva zápal črevného epitelu, ešte výhodnejšie celiakiu.

MPK / Značky

MPK: A61K 35/74, A61P 1/12, C12N 1/20, A61P 1/14, A61P 1/00, A23L 1/30

Značky: súvisiacim, zlepšenie, zdravia, ochorením, ingesciou, gluténu, mikroorganizmy, jedincov

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/24-e14082-mikroorganizmy-na-zlepsenie-zdravia-jedincov-s-ochorenim-suvisiacim-s-ingesciou-glutenu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Mikroorganizmy na zlepšenie zdravia jedincov s ochorením, súvisiacim s ingesciou gluténu</a>

Podobne patenty