Spôsob stereoselektívnej prípravy aminokyselinových derivátov

Je ešte 16 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález sa týka spôsobu stereoselektívnej prípravy L- a D-mesityl alanínu, použiteľných na prípravu peptidov. Konkrétnejšie sa vynález týka spôsobu prípravy L- alebo D-mesityl alanínu chráneného skupinou Fmoc, a taktiež uvedených zlúčenín per se.0002 Peptidové lieky predstavujú trh približne 1000 miliónov amerických dolárov a približne 1 celkového predaja účinných farmaceutických zložiek. Na trhu teraz je viac než štyridsať syntetických peptidov a vo vývoji je viac než 500 nových peptidových molekúl.0003 Chémia peptidov je velmi dôležitou oblasťou výskumu, pretože tieto zlúčeniny majú zaujímavé biologické a terapeutické vlastnosti. Podobne sa zvyšuje dôležitosť neproteinogénnych aminokyselín ako medziproduktov uvedených peptidov s biologickou a terapeutickou aktivitou.0004 Je známe, že aktivita lieku závisí na konformácii, akú je schopný prijať pri svojej interakcii s receptorom, a v prípade peptidových zlúčenín táto konformácia ďalej závisí na aminokyselinách prítomných vreťazci. Jedným spôsobom modifikácie ich aktivity ako liekov je tak zavedenie konfonnačne restringovaných analógov aminokyselín, ktoré tvoria časť sekvencie biologicky aktívneho peptidu (porovnaj napr. T. Osaka et al., Current Opinion in Chemical Biology 2002, diel 6, ss. 809-815 D. R. Hodgson et al., Chem. Soc. Rev 2004,diel 33, ss. 422-430).0005 Použitie neprirodzených aminokyselín zvyšuje polčas zodpovedajúcich peptidov, ktoré sa ľahko rozložia proteázami. Bolo taktiež opisané, že substitúcia fenylovej skupiny mesitylovou skupinou (2,4,6 trimetylfenylová skupina) v niektorých aminokyselinách veľmi zvyšuje rotačnébariéry bez významnej zmeny geometrie najstabilnejšieho konforméru (porovnaj E Medina et al., Helv. Chim. Acta 2000, diel 83, ss. 972-988). S touto substitúciou fenylalanínu mesityl alanínom boli pripravené peptidové analógy sveľkou biologickou aktivitou, ako sú napríklad analógy D-har 8 vazopresínu(porovnaj M. Zertova et al., Collect. Czech. Chem. Comun. 1993, diel 58, ss. 2751), analgetiká a antihypertenzíva (porovnaj EP 0213481 A 2), analógy enkefallnu (porovnaj EP 0136720 A 2), analógy LHRH hormónu (porovnaj EP 0049628 A 1) a peptidy so sekvenciami tibroínu. Príprava týchto analógov bola uskutočňované inkorporáciou aminokyseliny chránenej Boc chrániacou skupinou vracemickej forme a výsledné peptidy boli následne separované prostredníctvom HPLC s chirálnou stacionárnou fázou (porovnaj J. Hlavacek et al., Collect. Czech. Chem. Comun., 1991, diel 56, s. 2991).0006 L-fenylalanín je prírodná aminokyselina prítomná vo väčšine prírodných peptidov a proteínov. Mesityl alanín je neprirodzená aminokyselina použitelná na prípravu niektorých peptidov a peptidových analógov. Mesityl alanín bol pripravený v racemickej forme a bol analyticky, ale nie preparatívne,separovaný. Predsa len použitie mesityl alanínu je doposiaľ skôr menej zvyčajne, pravdepodobne v dôsledku problémov, ktoré sa vyskytujú pri príprave enantiomérne čistých aminokyselín obsahujúcich mesitylovú skupinu v bočnom reťazci.0007 E. Medina et al. opísali syntézu mesityl aminokyselín na základe Sharplessovej epoxidácie a Sharplessovej aminohydroxylácie (porovnaj Helv. Chim. Acta 2000, diel 83, ss. 972-988). Predsa len táto syntéza má významné nevýhody, ktoré bránia jej použitiu na priemyselnej úrovni. Medzi týmito nevýhodami dominuje to, že v Sharplessovej epoxidácii je dosiahnutá velmi nízka konverzia mesityl propenolu a surové produkty zaminohydroxylačnej reakcie je nutné podrobiť chromatogratii, aby sa eliminovali nadmerné zvyšky. Bola taktiež opísaná syntéza hydrochloridu L-mesityl alanínu pomocou enantioselektívnej asymetrickej katalytickej hydrogenácie acetamidoakrylátového prekurzora (porovnaj T. Li et al., Chem. Pharm. Bull. 2006, diel 54, ss. 873-877).0008 Opisy všetkých týchto dokumentov zo stavu techniky ukazujú, že výskum nových spôsobov prípravy L- alebo D- mesityl aminokyselín je stále aktívny odbor, obzvlášť L- alebo D-mesityl alanínu, aminokyselín, ktoré sú užitočné na prípravu rôznych peptídov a peptidových analógov s velkou biologickou aktivitou, ale ktoré neboli doposial široko používané vdôsledku zložitosti známych výrobných postupov na prípravu enantiomérne čistých aminokyselín obsahujúcich túto skupinu.0009 Pôvodcovia vynašli praktický postup s vysokým výťažkom pre stereoselektívnu pripravu ako L-mesityl alanínu, tak D-mesityl alanínu. Postup je obzvlášť vhodný na prípravu chráneného L- alebo D-mesityl alanínu, ktorý je zvlášť vhodný na syntézu peptídov v pevnej fáze.0010 Prvý aspekt predkladaného vynálezu tak poskytuje spôsob stereoselektívnej prípravy v podstate čistého enantioméru zlúčeniny vzorca (l). alternatívne jej enantioméru (ľ), COOH(l) ~ (ľ) kde P je atóm vodíka alebo skupina chrániaca amín, zahŕňajúci nasledujúce kroky a) podrobenie zlúčeniny vzorca (lll), alternatívne jej enantioméru (IIl),hydrogenačnej reakcii za zisku zlúčeniny vzorca (Il), alternatívne jej enantioméru (Il) pričom R je (C 1-C 5)aIkylová skupinab) podrobenie zlúčeniny vzorca (II), alternatívne jej enantioméru (), hydrolyzačnej reakcii za zisku zlúčeniny vzorca (I), alternatívne jejenantioméru (ľ), pričom P je atóm vodíka a volitelne podrobenieuvedenej zlúčeniny (l), alternatívne jej enantioméru (l), reakcii chrániacejaminoskupinu. 0011 Rozumie sa, že v podstate čistý enantiomér má enantiomérny nadbytok uvedeného enantioméru práve rovný alebo väčší než 95 , výhodne práve rovný alebo väčší než 98 , výhodnejšie práve rovný alebo väčší než 99. 0012 Výhodne R je (C 1-C 4)a|kyIová skupina. V konkrétnom uskutočnení R je metylová skupina. V ďalšom konkrétnom uskutočnení R je etylová skupina. 0013 Krok hydrogenácie prebieha s kvantitatívnym výťažkom a kompletnou regíoselektivítou. Hydrogenácia je uskutočňované zvyčajnými metódami a s katalyzátormi známymi v stave techniky, ako sú napriklad kovy alebo kovové komplexy, bez toho aby bol výpočet obmedzujúci. Výhodne je katalyzátor hydrogenačnej reakcie vybratý zo skupiny, ktorú tvorí Wilkinsonov katalyzátor, Crabtreeho katalyzátor, Raneyov nikel, kovy v nulovom oxídačnom stave vkombinácii sprotickými kyselinami alebo kovmi zo skupiny platiny v kombinácii s aktívnym uhlím. výhodnejšie katalyzátor hydrogenačnej reakcie je kov zo skupiny platiny v kombinácii s aktívnym uhlím a obzvlášť paIádium/aktivne uhlie (Pd/C). Zo zdrojov vodíka pre hydrogenačné reakcie sú zahrnuté okrem vodíka (H 2) všetky donorové molekuly atómov vodíka

MPK / Značky

MPK: C07D 203/06, C07C 227/32, C07B 53/00, C07C 247/12, C07K 1/04, C07D 203/02, C07C 229/36, C07C 67/31, C07C 271/34, C07C 69/732

Značky: přípravy, aminokyselinových, spôsob, derivátov, stereoselektívnej

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/24-e13016-sposob-stereoselektivnej-pripravy-aminokyselinovych-derivatov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob stereoselektívnej prípravy aminokyselinových derivátov</a>

Podobne patenty