7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny a spôsoby ich výroby

Číslo patentu: 284826

Dátum: 14.11.2005

Autori: Hlavka Joseph, Sum Phaid-eng, Lee Ving, Ross Adma, Gluzman Yakov

Je ešte 16 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (B), kde R je skupina R4(CH2)nCO- alebo R4'(CH2)nSO2-, kde n predstavuje číslo 0 až 4 a substituenty R4 a R4' majú význam uvedený v nárokoch a Q je vodík alebo skupina so vzorcom CH2(R5, R6), kde R5 a R6 majú význam uvedený v nárokoch. Ďalej sa opisujú spôsoby výroby týchto zlúčenín nitráciou príslušných medziproduktov do polohy 7 pri použití dusičnanu kovu alebo kysliny dusičnej za prítomnosti silnej kyseliny.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka nových 7-nitro-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklinov, ktoré slúžia ako medziprodukty na výrobu (4 S-(4 ot,13 aa)-4-(dimetylamino)-7-(substituovaný)-9-(substituovaný amino)-1,4,4 a,5,5 a,6,11,l 2 a-oktahydro-3,10,12,12 a-tetrahydroxy-l,l 1 -dioxo-Z-nañacénkarboxamidov, ktoré sú v ďalšom texte tiež označované názvom 7-substituovaný-9-substituovaný amino-ó-demetyl-ó-deoxytetracyklíny. Posledné uvedené zlúčeniny majú antibiotickú účinnosť proti širokému spektru organizmov, vrátane organizmov, ktoré sú rezistentné proti tetracyklínom. Ďalej sa vynález týka nových spôsobov výroby uvedených 7-nitroderivátov.Od roku 1947 boli syntetizované rôzne tetracyklínové antibiotika a opisaná ich užitočnosť pri liečení infekčných chorôb ľudí a zvierat. Tetracyklíny inhibujú syntézu proteinov tým, že sa viažu na podjednotku 30 S bakteriálneho ribozómu a tým zabraňujú väzbe aminoacyl RNA (Chopra,Handbook of Experimental Phamiacology, zv. 78, 317 až 392, Sprlnger-Verlag. 1985). Pri mnohých z klinického hľadiska dôležitých mikroorganizmoch sa vyvinula rezistencia proti tetracyklínom, čo obmedzuje použiteľnosť týchto antibiotík. Existujú dva hlavné mechanizmy bakteriálnej rezistencie proti tetracyklínom, a) výtok antibiotika, ktorý je závislý od energie a ktorý je sprostredkovaný proteínmi umiestenými v cytoplazmovej membráne, čo zabraňuje intracelulámej akumulácii tetracyklínu (W.B.Levy a ďalší. Antimicrob. Agents Chemotherapy 33, str. 1373 až 1374, (l 989) ab) ribozomálna ochrana sprostredkovaná cytoplazmovým proteinom, ktorý interaguje s ríbozómom tak, že sa už tetracyklin neviaže a neinhibuje syntézu proteínu. (A. A. Salyers. B.S. Speers a N.B. Shoemaker. Mol. Microbíol.,42151 až 156. 1990).Mechanizmus rezistencie výtokom je kódovaný determinantmi rezistencie, označenými ako tetA-tetL. Tie sú obvyklé v rrmohých gram-negatívnych baktériách (gény rezistencie triedy A až E), ako sú Enterobacteriaceae,Pseudomonas, Haemophilus a Aeromonas a v gram-pozitívnych baktériách (gény rezistencie triedy K až L), ako sú Staphylococcus, Bacillus a Streptococcus. Mechanizmus rezistencie prostrednictvom ribozomálnej ochrany je kódovaný determinantmi rezistencie označenými ako tetM, N a O, ktoré sú obvyklé pri mikroorganizmoch Staphylococcus, Streptococcus, Campylobacter, Gardnerella,Haemophilus a Mycoplasma (A.A. Salyers. B.S. Speers a N.B. Shoemaker, Mol. Microbioľ 42151 až 156, 1990).Veľmi užitočnou tetracyklinovou zlúčeninou je 7-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín, ktorý je známy pod označením rninocyklín (pozri US patenty č. 3 148 212, RE 26 253 a 3 226 436, ktorých diskusiaje uvedená ďalej). Ale kmene majúce mechanizmus tetB (výtok v gram-negatívnych baktériách), ale nie mechanizmus tetK(výtok pri Staphylococcus) sú rezistentné proti minocyklínu. Tiež kmene majúce tetM (ribozomálnu ochranu) sú rezistentné proti minocyklínu. Tento vynález opisuje syntézu nových tetracyklínových zlúčením, ktoré majú významnú účinnost in vitro a in vivo proti kmeňom, ktoré sú susceptibilné proti tetracyklínu a minoeyklínu a proti niektorým kmeňom, ktoré sú rezistentné proti tetracyklínu a minocyklínu, to znamená proti lcmeňom, ktoré majú determinanty rezistencie tetM (ribozomálna ochrana).Duggar opisuje v US patente č. 2 482 055 fermentačnú výrobu Aureomycinulm (I), ktorý má antibakteriálnu aktivitu. Growlch a ďalší uvádzajú v US patente č. 3 007 965 zlepšenie fermentačnej výroby zlúčeniny l. Žiadny z týchto patentov sa nezmieňuje ani nenavrhuje použitie 6-demetyl-ő-deoxytetracyklinov.Beereboom a ďalší uvádzajú v US patente č. 3 043 875 tetracyklínov deriváty so všeobecnými vzorcami (11) a (III),kde R predstavuje vodík alebo metylskupinuB predstavuje bróm, chlór alebo jód, ktoré majú antibakteriálnu účinnosť. Nikde v tomto patente sa neuvádza ani nenavrhuje zavedenie ani di(nižši alkyl)amino alebo mono(nižsí a 1 kyl)aminosubstituenta (do zvyšku Y alebo Z) ani amínovej funkčnej skupiny (do zvyšku B).Boothe a ďalší v US patente č. 3 148 212, ktorý bol opät vydaný pod označením RE 26 253 a Petisi a ďalší v US patente č, 3 226 436 opisujú tetracyklínové deriváty so všeobecným vzorcom (IV), kde R predstavuje vodík alebo metylskupinu a R 1 a R 2 predstavuje vždy vodík, mono(nižší alkyl)amino alebo di(nižši alkynaminoskupinu, pričom obidva symboly R, a R 2 nemôžu súčasne predstavovať atómy vodíka,ako látky, ktorá sú užitočné na liečenie bakteriálnych infekcií. Nikde v tomto patente sa neuvádza ani nenavrhuje zavedenie 9-aminovej funkčnej skupiny (do zvyšku R 2).Blackwood a ďalší v US patente č. 3 200 149 opisujú tetracyklínové deriváty so všeobecnými vzorcami (V) a(VI) a produkty ich redukcie, kde Y predstavuje vodík alebo hydroxyskupinu, X predstavuje vodík, chlór, jód alebo bróm, X, predstavuje vodík, aminoskupinu alebo nižšiu alkanoylaminoskupinu.X 2 predstavuje vodík alebo nitroskupinu a Z predstavuje chlór alebo fluór,ako zlúčeniny majúce antimikrobiálnu účinnosť. Nikde V tomto patente sa neuvádza ani nenavrhuje ani zavedenie di(nižší alkyl)aminoskupiny (do zvyšku X) ani ďalšej dusíkatej funkčnej skupiny (do zvyšku X 1) ó-demetyl-ó-deoxytetracyklínovćho jadra.Petisi a ďalší V US patente č. 3 338 963 uvádzajú tetracyklínové zlúčeniny so všeobecným vzorcom (VII), kde R, a R 2 predstavuje vždy atóm vodíka, nitroskupinu, aminoskupinu, formylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, p-(dihydroxyboryl)benzoylamínoskupinu, p-(aminobenzénsulfonyl)aminoskupinu, chlór, bróm alebo diazóniovú skupinu, pričom obidva symboly R. a R nepredstavujú naraz atómy vodíka a ak R 1 predstavuje chlór alebo bróm, tak R 2 nepredstavuje vodik a naopak,R 3 predstavuje vodík alebo metylskupinu a R 4 predstavuje vodik alebo hydroxyskupinu,ako zlúčeniny so širokým spektrom antibakteriálnej účinnosti. Nikde však v tomto patente nie sú uvedené alebo navrhnuté zlúčeniny rnajúce kombináciu substituentov patriacich do rozsahu tohto vynálezu.Bitha a ďalší V US patente č. 3 341 585 opisujú tetracyklínové zlúčeniny so všeobecným vzorcom (VIII), kde R 5 predstavuje atóm vodíka, ot-hydroxyskupínu alebo B-hydroxyskupinu, R 5 predstavuje cut-metylskupinu alebo B-metylskupinu aR 7 a R predstavuje vždy atóm vodíka, mono(nižší alkyl)amino-skupinu alebo di(nížší alkyl)aminoskupinu, pričom R 7 a R naraz nepredstavujú atómy vodíka, pričom ak R 5 predstavuje atóm vodíka, potom R 6 znamená(JL-metylskupinu. V prednostnej realizácii vo všeobecnom vzorci (VIII) R 5 predstavuje u-hydroxyskupinu alebo B-hydroxyskupinu, R 5 predstavuje Kit-metylskupinu alebo B-metylskupinu. R 7 predstavuje di)nížší alkyl)aminoskupinu a R 9 predstavuje atóm vodíka. Tieto zlúčeniny majú údajne široké spektrum antibakteriálnej účinnosti. Nikde V tomto patente sa neuvádza, ani nenavrhuje, ani zavádzanie di(nižší)alkyl)aminoskupiny alebo mono(nižší alkyl)aminoskupiny (do zvyšku R 7), ani amínových substiruentov (do zvyšku R 9).Shu v US patente č. 3 360 557 opisuje 9-hydroxytetracyklíny so všeobecným vzorcom (IX), kde R 1 predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu,R, predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu,R 3 predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu, alebo R a R predstavujú dokopy metylénskupinu a R 4 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu,aminoskupínu, mono(nižší alkyl)aminoskupinu alebo di(nižší alkyl)aminoskupinu,ako zlúčeniny majúoe antibakteriálnu účinnosť. Tento patent je obmedzený na 9-hydroxytetraeyklínu a nikde neuvádza ani nenavrhuje zlúčeniny podľa tohto vynálezu.Zambrano v US patente č. 3 360 561 opisuje spôsob výroby 9-nitrotetracyklínov so všeobecným vzorcom (X),kde R 5 predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu, R 1 predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu, R 6 predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu, alebo R, a R 6 dokopy predstavujú metylénskupinu, R 7 predstavuje atóm vodíka alebo atóm chlóru, alebo nitroskupinu aR 9 predstavuje atóm vodíka alebo nitroskupinu, pričom R 7 a R naraz nepredstavujú atóm vodíka.Nikde v tomto patente sa neuvádza ani nenavrhuje ani zavedenie di(nižší alkybaminosubstituenta alebo mono(nižší alkybaminosubstituenta (do zvyšku R 7) ani amínovej funkčnej skupiny do zvyšku R 9.Martell a ďalší v US patente č. 3 518 306 opisujú 7 a/alebo 9-(N-nitrozoalkylaminoyó-demetyl-ó-deoxytetracyklíny so všeobecným vzorcom (Xl), ktoré majú antibakteriálnu účinnost in vivo. Nikde v tomto patente sa neuvádza ani nenavrhuje ani zavádzanie dinižší alkyhaminosubstituenta alebo mono(nižší alkyl)aminosubstituenta (do polohy C-7) ani arnínovej funkčnej skupiny (do polohy C-9).V US patente č. 5 021 407 je opísaný spôsob prekonávanía rezistencie baktérií, ktoré sú rezistentne proti tetracyklínu.Tento spôsob spočíva v použití zlúčeniny, ktorá pôsobí ako blokovacie činidlo, v spojení s antibiotikom tetracyklínového typu. Tento patent neuvâdza nove tetracyklínovezlúčeniny, ktoré by samé mali účinnosť proti rezístentným organizmom.Je teda možné zhmút, že žiadny z patentov, ktoré patria do doterajšieho stavu techniky, nenavrhuje, ani neuvádza,výsledné 7-substituovaný-9-substituovaný amino-ô-demetyl-ó-deoxytetracyklíny. Nie sú v nich uvedené, či navrhnuté, ani 7-nitro-3-substituovaný amino-G-demetyl-ô-deoxytetracyklíny a spôsoby ich výroby, ktoré sú predmetom tohto vynálezu.Podstata vynálezu Podľa prvého aspektu sú teda predmetom tohto vynále zu 7-nitro-9-substituovaný amino-ó-demetyl-ó-deoxytetracyklíny so všeobecným vzorcom (B)R predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom R(cH,)Co-, kde n predstavuje číslo o až 4, pričom ak n znamená číslo 0, potomR 4 predstavuje atóm vodíka aminoskupinu, monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahmujúceho priamu alebo rozvetvenú alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutyl-aminoskupinu, benzylaminoskupinu alebo fenylaminoskupinu disubstituovanú aminoskupínu zvolenú zo súboru zahmujúceho dimetylamino, dietylamino, etyl(l-metyletyDamino, monometylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, l-imidazolyl, l-pyrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) alebo 4-(l ,2,4-triazolyl) priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahmujúceho metyl, etyl, n-propyl, l-metyletyl, n-butyl, l-metylpropyl, 2-metylpropyl a Ll-dimetyletyl cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómamí uhlíka zvolenú zo súboru zahmujúceho cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahmujúceho alkylskupinu s l až 3 atómamí uhlíka, kyanoskupinu, amínoskupínu a acylskupinu s l až 3 atómami uhlíka) arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahmujúceho fenylskupinu, oL-nañylskupinu a B-nañylskupinu substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substitúenty zvolené zo súboru zahmujúceho halogén, alkoxyskupinu s l až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s l až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonyl-skupinu s l až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupínu s l až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu) aralkylskupínu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahmujúceho benzyl, l-fenyletylskupinu, Z-fenyletylskupinu a fenylpropylskupinu a-aminoalkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahmujúceho aminometyl, or-aminoetyl, 0 t-aminopropyl a oL-aminobutyl karboxyalkylamínoskupinu obsahujúcu v alkylovej skupine 2 až 4 atómy uhlíka zvolenú zo súboru zahmujúceho zvyšok kyseliny amínooctovej,zvyšok kyseliny ot-aminomaslovej a zvyšok kyseliny 0 t-amínopropiónovej a ich optické izoméry aralkylaminoskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je fenylglycyl alko xykarbonylamino-substítuovanú alkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom aj alkylovom zvyšku, kde substituenty sú zvolené zo súboru zahmujúceho fenylskupinu a p-hydroxyfenylskupinu ot-hydroxyalkylskupinu s l až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahmujúceho hydroxymetyl, ot-hydroxyetyl, a-hydroxy-l-metyletyl a or-hydroxypropyl a-merkaptoalkylskupinu s l až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahmujúceho merkaptometyl, or-merkaptoctyl, or-merkapto-l-metyletyl a oi-merkaptopropyl halogénalkylskupinu s l až 3 atómami uhlíka, ako je brómmetyl, fluórmetyl, difluórmetyl, trífluórmetyl,chlórrnetyl, dichlórmetyl, trichlórmetyl, Z-fluóretyl, 2,2-dífluóretyl, 2,2,2-trifluóretyl, 2-brómetyl a 2-jódetyl heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahmujúceho päťčlenné aromatickć alebo nasýtené kruhy s jedným dusíkovým, kyslíkovým, sírovým alebo selćnovým heteroatómom a pripadne s anelovaným benzénovým alebo pyridínovým kruhomkde Z predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu,ako je pyrolyl, N-metylindolyl, indolyl, Z-pyrolidinyl, 3-pyrolídínyl, Z-pyrolinyl, tetrahydro-furyl, furyl, benzofuryl, tetrahydrotienyl, tienyl, benzotienyl alebo selenazolyl,päťčlenne aromatické kruhy s dvoma dusíkovými, kyslíkovými, sírovými alebo selénovými heteroatómami a prípadne s anelovaným benzénovým alebo pyridínovým kruhom so vzorcomkde Z a Z predstavuje nezávisle vždy atóm dusíka, kyslíka,síry alebo selénu, ako je imdazolyl, pyrazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, indazolyl, tiazolyl, benzotíazolyl, 3-alkyl-SH-imid-azo 4,5-bpyrídyl alebo pyridylímídazolyl, päťčlenné nasýtene kruhy s l alebo 2 dusikovými, kyslíkovými, sírovými alebo selénovýml heteroatómami a pripojeným pendanmým kyslíkovým heteroatómom, so vzorcomkde A predstavuje vodík priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka arylskupinu so 6 atómami uhlíka substituovanú arylskupinu so 6 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahmujúceho halogćn, alkoxyskupinu s l až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s l až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s l až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylamínoskupinu s l až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu) aralkylskupinu obsahujúcu 7 až 9 atómov uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzylskupinu, l-fenyletylskupinu, Z-fenyletylskupinu a fenylpropylskupinušesťčlenné aromatické kruhy s l až 3 dusíkovými, kyslíkovými, sírovými alebo selénovýrní heteroatómami, ako je pyrídyl, pyridazinyl, pyrazinyl, s-triazinyl, nesymetrický triazínyl, pyrimídinyl alebo alkyltiopyridazinyl s l až 3 atómami uhlíka V alkylovom zvyšku, alebo šesťčlenné nasýtenć kruhy s l alebo 2 dusikovými, kyslíkovými, sírovými alebo selénovými heteroatómamí a pripojeným pendantným kyslíkovým heteroatómom, ako je 2,3-díoxo-1-piperazinyl, 4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazínyl, 4-metyl-2,3-dioxo-1-píperazinyl, 4-cyklopropyl-2-dioxo- 1 -piperazinyl,Z-dioxomorfolinyl alebo Z-dioxotiomorfolínyl acylskupínu alebo halogénacylskupinu zvolenú zo súboru zahmujúceho acetyl, propionyl, chlóracetyl, trifluóracetyl, cykloalkylkarbonyl s 3 až 6 atómami uhlíka V cykloalkylovom zvyšku,ako je cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl, (2,3-dimetyleyklopropyl)karbonyl, (1,2-dimetylcyklopropyDkarbonyl, (2-etylcyklopropybkarbonyl, (2-metylcyklopentyl)karbonyI alebo (3-etylcyklobutyDkarbonyl, aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahmujúceho benzoylskupinu a nañoylskupinu, halogén-substituovanú aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ako je pentafluórbenzoyl,4-chlórbenzoyl, 3-brómbenzoyl alebo 3,4-difluórbenzoyl,alkylbenzoylskupinu s l až 4 atómami uhlíka V alkylovom zvyšku, ako je 4-toluoyl, 2-toluoyl alebo 4-(l-metyletyl)benzoyl alebo (heterocyklus)karbonylskupinu, ktorej heterocyklický zvyšok je zvolený z rovnakého súboru ako uvedená heterocyklícká skupina vo význame 11 ° alkoxykarbonylskupinu s l až 4 atómami uhlíka V alkoxylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahmujúceho metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, priamy alebo rozvetvený propoxykarbonyl, priamy alebo rozvetvený butoxykarbonyl alebo alyloxykarbonyl vinylskupinu alebo substituovanú vinylskupinu v ktorej sú substítuenty zvolené zo súboru zahmujúceho alkylskupinu s l až 3 atómami uhlíka, halogén, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorou je fenylskupina, 0 l~-naftylskupína alebo B-nañylskupina, substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahmujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s l až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, amínoskupinu, kyanoskupinu,alkoxykarbonylskupinu s l až 4 atómami uhlíka V alkoxylovej časti, alkylaminoskupinu s l až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu) halogénalkylskupinu s l až 3 atómami uhlíka, ako je brómmetyl, fluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, chlónnetyl, dichlórrnetyl, trichlómtetyl, Z-fluóretyl, 2,2-difluóretyl, 2,2,2-trlíluóretyl, Z-brómetyl a 2-jódetyl, heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahmujúceho päťčlenne aromatícké alebo nasýtene kruhy s l dusíkovým, kyslíkovým, sírovým alebo selénovým heteroatómom, prípadne s anelovaným benzénovým alebo pyrídínovým kruhom so vzorcomalkoxyskupinu s l až 4 atómami uhlíka, ako je alyloxy,metoxy, etoxy, n-propoxy, n-butoxy alebo terc.butoxy aryloxyskupínu so 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahmujúceho fenoxyskupínu alebo substituovanú fenoxyskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahmujú ceho halogén, alkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka nitroskupinu, kyanoskupinu, tíolovú skupinu, amínoskupinu,karboxyskupínu a díalkylamínoskupinu s l až 3 atómami uhlíka V každom z alkylových zvyškov) aralkyloxyskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka vinyloxyskupínu alebo substituovanú vinyloxyskupínu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahmujúceho alkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, karboxyskupínu a arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorou je fenylskupína, ot- a B-naftylskupina) Rakb-aminoalkoxyskupínu s l až 4 atómami uhlíka V alkoxylovom zvyšku, kde R a R predstavuje vždy priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahmujúceho metyl, etyl, n-propyl, l-metyletyl, n-butyl, l-metylpropyl, Z-metylpropyl a Ll-dimetyletyl, alebo kaRl predstavuje skupinu so vzorcom (CH 2)~, kde n znamená číslo 2 až 6 alebo so vzorcom -(CH 2)2 W(CH 2)2, kde W predstavuje priamu alebo rozvetvenú -N-alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,skupinu so vzorcom -NH, -NOB (kde B znamená vodík alebo alkylskupinu s l až 3 atómami uhlíka), atóm kyslíka alebo atóm síry alebo Rakbaminoxyskupinu, kde R a R predstavuje vždy priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahmujúceho metyl, etyl, n-propyl, l-metyletyl, n-butyl, l-metylpropyl, 2-melylpropyl a Ll-dimetyletyl, alebo RRb predstavuje skupinu so vzorcom (Cl-lgnv, kde n znamená číslo 2 až 6 alebo so vzorcom -(CH 2)2 W(CH 2)2, kde W predstavuje priamu alebo rozvetvenú -N-alkylskupinu s l až 3 atómami uhlíka, skupinu so vzorcom -NH, -NOB (kde B znamená vodík alebo alkylskupinu s l až 3 atómami uhlíka), atóm kyslíka alebo atóm síryR 4 predstavuje atóm vodíka aminoskupinu priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahmujúceho metyl, etyl, n-propyl, l-metyletyl,n-butyl, l-metylpropyl, Z-metylpropyl a 1,1-dimetyletyl,cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahmujúceho cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahmujúceho alkylskupinu s l až 3 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupínu s l až 3 atómami uhlíka) arylskupinu so 6 až lO atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahmujúceho fenylskupinu, oc-naftylskupinu a 3-naftylskupinu substítuovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahmujúceho halogén, alkoxyskupinu s l až 4 atómami uhlíka, trihalogenalkylskupinu s l až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonyl skupinu s l až 4 atómami uhlíka V alkoxylovom zvyšku,alkylamínoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu) aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je benzyl, l-fenyletyl, Z-fenyletyl alebo fenylpropyl acyloxyskupinu alebo halogénacyloxyskupinu, kde acylový zvyšok je zvolený zo súboru zahmujúceho acetyl, propionyl, chlóracetyl, triíluóracetyl, eykloalkylkarbonyl s 3 až 6 atómami uhlíka V cykloalkylovom zvyšku, aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahmujúceho benzoylskupinu a naftoylskupínu, halogénsubstituovanú aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ako je pentafluórbenzoyl,4-chlórbenzoyl, 3-brómbenzoyl alebo 3,4-ditluórbenzoyl,alkylbenzoylskupínu s l až 4 atómami uhlíka V alkylovom zvyšku, ako je 4-toluoyl, 2-toluoyl alebo 4-(1-metyletyl)-benzoyl, alebo (heterocyklus)karbonyIskupinu, ktorej heterocyklický zvyšok je zvolený z rovnakého súboru ako uvedená heterocyklícká skupina vo význame R 4

MPK / Značky

MPK: A61K 31/16, C07C 237/26, C07D 277/36, C07D 333/34, C07D 333/38, C07D 205/04, C07D 307/68

Značky: amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny, 7-nitro-9-substituovaný, výroby, spôsoby

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/24-284826-7-nitro-9-substituovany-amino-6-demetyl-6-deoxytetracykliny-a-sposoby-ich-vyroby.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny a spôsoby ich výroby</a>

Podobne patenty