4-Aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínová zlúčenina, spôsob jej prípravy, medziprodukty a farmaceutický prostriedok obsahujúci túto zlúčeninu

Je ešte 16 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísané sú 4-aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), soli, solváty a kvartérne amónne soli odvodené od týchto zlúčenín, postup prípravy týchto zlúčenín a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny. Uvedené zlúčeniny majú neurotrofné a neuroprotektívne účinky.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka nových 4-substituovaných l-fenylalkyl-l,2,3,ó-tetrahydropyridínových zlúčenin, ktoré majú neurotroñckú a neuroprotektívnu účinnosť, postupu prípravy týchto zlúčenin a farmaceutických prostriedkov na použitie na uvedené účely.Čo sa týka doterajšieho stavu techniky, je v európskom patente č. EP-O 458 696 opisované použitie l-(Z-nañyletyl)-4-(3-tritluórmetylfenyn-1,2,3,6-tetrahydropyridínu na pripravu liečiv vhodných na liečenie mozgových a neurónových porúch.Ďalej sa vo zverejncnej medzinárodnej patentovej prihláške č. W 0 93/11107 opisujú určite piperidínové zlúčeniny a tetrahydropyridínové zlúčeniny, ktoré majú protektívny účinok na poškodenie spôsobené hypoxickými/ischemickými stavmi.Vynález sa týka 4-ary 1-l-fenylalkyl-l,2,3,6-tetrahydropyridínových zlúčenin všeobecného vzorca (I)Y znamená skupinu -CH- alebo -N-, R, predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo skupinu CFg, alkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka, R znamena atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu alebo skupinu CF 3, alkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka, R 3 a R 4 predstavujú každý atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, a(a) alkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka,alkoxylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, karboxyalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka,alkoxykarbonylalkylovú skupinu obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka v alkoxy časti a 3 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, karboxyalkoxyskupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka alebo alkoxykarbonylalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v prvej alkoxy časti a 3 až 6 atómov uhlíka v druhej alkoxy časti,(b) zvyšok vybraný zo súboru zahrnujúceho cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, cykloalkoxyskupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, cykloalkylmetylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka,cykloalkylmetylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka, cykloalkylamínovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 atómov uhlíka a cyklohexenylovú skupinu, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované halogénom, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka,karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka v alkoxy časti, amínovou skupinou alebo mono- alebo di-alkylamínovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo(c) skupinu vybranú zo súboru zahrnujúceho fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, fenylamínovú skupinu, N-alkylfenylaminovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti l až 3 atómy uhlíka, fenylmetylovú skupinu, fenyletylovú skupinu,fenylkarbonylovú skupinu, fenyltioskupinu, fenylsulfonylovú skupinu, fenylsulfinylovú skupinu a styrylovú skupinu, pričom tieto skupiny sú prípadne monosubstituované alebo polysubstituované na fenylovej skupine halogćnom,skupinou CFg, alkylovou skupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka, kyanoskupínou, amínovou skupinou, mono- alebo di-alkylaminovou skupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka, acylaminovou skupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka V alkoxy časti, aminokarbonylovou skupinou, mono- alebo di-alkylaminokarbonylovou skupinou obsahujúcou I až 4 atómy uhlíka V alkylovej časti, amínoalkylovou skupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo halogénalkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, a solí a solvátov odvodených od týchto zlúčenin a kvartémych amónnych solí odvodených od týchto zlúčenm.Výhodnými 4-aiyl- 1 -fenylalkyl-1 ,2,3,6-tetrahydropyridínovými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (l), v ktorom je X V polohe 4 fenylovej skupiny.Ďalšími výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (l), V ktorom X znamená skupinu (c), v ktorej je fenylová skupina substituovaná jedným až tromi halogćnmi, jednou až tromi skupinami CF 3, jednou až tromi alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, jednou až tromi alkoxyskupinami obsahujúcimi l až 4 atómy uhlíka, jednou až tromi kyanoskupinami, jednou až tromi aminoskupinami, jednou až tromi mono- alebo di-alkylaminoskupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, jednou až tromi acylaminoskupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, jednou až tromi karboxylovými skupinami, jednou až troma alkoxykarbonylovými skupinami obsahujúcimi l až 4 atómy uhlíka v alkoxy časti, jednou až troma aminokarbonylovými skupinami, jednou až troma mono- alebo dialkylaminokarbonylovými skupinami obsahujúcimi l až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, jednou až tromi aminoalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, jednou až tromi hydroxyalkylovými skupinami obsahujúcimi l až 4 atómy uhlíka alebo jednou až tromi halogénalkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka.Výhodnou 4-ary 1-1 -fenylalkyl- l ,2,3,6-tetrahydropyridínovou zlúčeninou podľa vynálezu je l-2-(bifenyl-4-yl)etyl-4-(3 -trifluórmetylfenyb- l ,2,3,ó-tetrahydropyridín,soli alebo solváty tejto zlúčeniny.Do rouahu vynálezu taktiež patrí postup prípravy 4-aryl- l -fenylalkyl- l ,2,3,G-tetrahydropyridínových zlúčenin všeobecného vzorca (I), solí alebo solvátov týchto zlúčenin a kvartémych amónnych soli týchto zlúčenin, podľa vynálezu, pričom podľa prvého uskutočnenia tento postup zahŕňa nasledujúce fázyv ktorom majú Y a R 1 rovnaký význam, ako je uvedené skôr,sa uvádza do reakcie so zlúčenínou všeobecného vzorcaR 2, R 3, R., a X majú rovnaký význam, ako bolo definované skôr a(b) takto získaná výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa oddelí a prípadne sa prevedie na svoju soľ alebo solvát alebo kvartérnu amónnu soľ tejto zlúčeniny.Podľa druhého uskutočnenia sa postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (l), v ktorom Y znamená skupinu-CH-, solí alebo solvátov týchto zlúčenín a kvartémych amónnych solí týchto zlúčenín, podľa vynálezu uskutočňuje tak, že tento postup zahŕňa nasledujúce fázy(a) zlúčenina všeobecného vzorca (IV)v ktorom má R, rovnaký význam, ako bolo uvedené skôr,sa uvádza do reakcie s funkčným derivátom tejto kyseliny všeobecného vzorca (V)v ktorom majú R 2, R 3, R 4 a X rovnaký výmam, ako bolo uvedené skôr,(b) karbonylová skupina zlúčeniny všeobecného vzorcav ktorej majú R 2, R 3, R., a X rovnaký význam, ako bolo uvedené skôr sa redukuje,(c) výsledný medziprodukt, ktorýnn je piperidinolová zlúčenina všeobecného vzorca (VII)V ktorej majú R 2, R 3, R, a X rovnaký význam, ako bolo uvedené skôr, sa dehydratuje, a(d) výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa oddelí a prípadne sa prevedie na soľ alebo solvát tejto zlúčeniny alebo na kvartému amónnu soľ tejto zlúčeniny.Do rozsahu predmetného vynálezu taktiež patria zlúčeniny všeobecného vzorca (II)v ktorom R 1 znamená atóm halogénu, skupinu CFg, alkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka,a soli tejto zlúčeniny, ktoré predstavujú medziprodukty na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (l).Do rozsahu predmetného vynálezu taktiež patria zlúčeniny všeobecného vzorca (l)R 1, R 2, R 3, R 4, X a Y majú rovnaký význam, ako bolo uvedené skôr, aW predstavuje metylénovú skupinu alebo karbonylovú skupinu, a soli tejto zlúčeniny, ktoré taktiež predstavujú medziprodukty na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I).Do rozsahu predmetného vynálezu taktiež patrí farmaceutický prostriedok obsahujúci 4-aryl-l-fenylaJky-l,2,3,6-tetrahydropyridínovú zlúčeninu ako účinnú látku.Tento farmaceutický prostriedok podľa vynálezu je vo výhodnom uskutočnení v jednotkovej davkovej forme, pričom v tomto prostriedku je aktívna látka zmiešaná s prinajmenšom jedným farmaceutický prijateľným excipientom.Výhodne tento farmaceutický prostriedok podľa vynálezu obsahuje 0,5 až 700 miligramov účinnej látky, Podľa predmetného vynálezu boli zistené určité fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridíny substituované fenylovou alebo pyridylovou skupinou, ktoré prejavujú neurotroñcký účinok na nervový systém, ktorý je podobný účinku nervového rastového faktom (NGF), pričom tieto zlúčeniny môžu byť použité na obnovenie ñmkcie buniek, ktoré sú poškodené alebo prejavujú anomálie, čo sa týka ich fyziologických funkcií, V opise predmetného vynálezu sa termínom alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka myslí metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina a i-propylová skupina.Termínom alkylová skupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka sa myslí metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina,í-butylová skupina, s-butylová skupina a t-butylová skupína.Termínom alkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka sa myslí nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový zvyšok obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad n-propylová skupina, i-propylová skupina, n-butylová skupina, i-butylová skupina, s-butylová skupina, t-butylová skupina, n-pentylová skupina, i-pentylová skupina, neopentylová skupina, t-pentylová skupina, n-hexylová skupina, i-hexylová skupina, atď.Termínom alkoxyskupina sa označuje hydroxylovou skupinou substituovaná alkylová skupina, alkenylova skupina alebo alkinylová skupina.V prípade, že X znamená fenylovú skupinu, potom použitá nomenklatúra pre bifenylovú skupinu zodpovedá pravidlám IUPAC, to znamená, že číslovanie polôh týchto dvoch kruhov je nasledujúcea skupiny, ktoré majú túto štruktúru sú označované nasledujúcim spôsobomZlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená v polohe 4 fenylovú skupinu, a soli odvodenć od týchto zlúčenín, najmä také soli, ktoré sú farmaceuticky prijateľné, solváty odvodené od týchto zlúčenín a kvartéme amónne soli týchto zlúčenín, predstavujú najmä výhodne látky podľa predmetného vynálezu, Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia v prípade predmetného vynálezu ide o zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená skupinu -CH- a R,znamená skupinu CF 3.Ďalšiu výhodnú skupinu tvoria zlúčeniny podľa predmetného vynálezu uvedeného všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená atóm dusíka a R 1 znamená atóm chlóru.V nasledujúcom sú uvedené najmä výhodné zlúčeniny podľa predmetného vynálezu 1-2-(4-i 7 obutylfeny|)propyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín,l-(2 S)-2-(4-izobutylfenybpropyl-4-(3-trifluór 1 netylfenyl)-1,2,3,ó-tetrahydropyrídín, l -(2 R)-2-(4-izobutylfenyl)propyl-4-(3 -trifluónnetylfenyb-l,2,3,ó-tetrahydropyridín, l -2-(4-izobutylfenyDetyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)- l ,2,3,6-tetrahydropyridín, l -2-(4-terc-butylfenyDetyl -4-(3-trifluórmetylfenyn- l ,2,3,6.tetrahydropyridín,1-2-(4-izobutylfenyl)-2-metylpropyl-4-(3-tritluórrnetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín,l-2-(4-izopropylfenyl)etyl-4-(3-triñuórn 1 ctylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín, l -2-(3 -chlórbífenyl-4-yl)etyl-4-(3 -trifluórmetylfenyb-1,2,3,ő-tetrahydropyridln,l-2-(2-chlórbifenyl-4-yl)etyl-4-(3-trifluórmetylfenyD-1,2,3,6-tetrahydropyridln,1-2-(4-chlórbífenyl-4-yl)etyl-4-(3-trifluórmetylfenyD- l ,2,3,6-tetrahydropyridín,l-2-(3-chlórbifenyl-4-yl)etyl-4-(3-trifluórmetylfenyn-l,2,3,6-tetrahydropyridín, 1-2-(3 ,5 -dichlórbifenyl-4-yl)etyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)- l ,2,3,6-tetrahydropyridín,1-2-(2,4-díchlórbifenyl-4-yl)etyl-4-(3-triŕluórmetylfenyl)- l ,2,3,6-tetrahydropyridín,1-Z-(Z-chlórbifenyl-4-yl)etyl-4-(3-trifluónnetylfenyl)- l,2,3,6-tetrahydropyridín,l-2-(3 Zchlórbifenyl-4-yl)-2-metylpropyl-4 ~(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín,l-2-(2-fluórbifenyl-4-yl)propyl-4-(3-trííluórmetylfenyb-l ,2,3,6-tetrahydropyridín,l-2-(4-metoxybifenyl-3-yl)etyl-4-(3-triiluórmetylfenyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridín,l-2-(4-metoxybifenyl-4-yl)etyl-4-(3-trifluórmetylfenyD- l ,2,3,ó-tetrahydropyridín,1-2-(4-hydroxybifenyl-4-yl)ety 1-4-(3-triíluórmetylfenyb-l ,2,3,6-tetrahydropyridín,1-2-(4-etoxykarbonylbutoxybífenyl-4-yl)etyl-4-(3-trifluórmetylfenyD-l ,2,3,6-tetrahydropyridín,1-2-(bifenyl-3-yl)etyl-4-(3-trífluónnetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín, l -2-(3 -chlór-4-fluórbifenyl-4-yl)etyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)- l ,2,3,ő-tetrahydropyridín, 1-2-(2 -trifluómtetylbifenyl-4-yl)etyl-4-(3 -trifluórmetylfenyl)-1,2,3,ó-tetrahydropyridín, l -2-(3,4-diizobutylfenyl)etyl-4-(3 -triíluórrnetylfenyD- l ,2,3 ,6-tetrahydropyridín, l -2-(3,4-dipropylfeny 1)etyl-4-(3-trifluórmetylfenyü-1 ,2,3,6-tetrahydropyridín, l -2-(4-cyklohexylfenyl)etyl-4-(6-chlórpyríd-2-yl)- l ,2,3,6-tetrahydropyridín, l -2-(4-izobutylfenyl)propyl-4-(6-chlórpyrid-2-yl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridín, a soli odvodené od týchto zlúčenín.Čo sa týka uvedeného prvého postupu prípravy zlúčenín podľa vynálezu, podľa ktorého sa v stupni (a) zlúčenina všeobecného vzorca (II) uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (Ill) a výsledná zlúčenina sa oddelí a prípadne prevedie na svoju soľ alebo solvát, potom konkrétneje možné k tomuto postupu uviesť nasledujúceTáto uvedená reakcia sa uskutočňuje V organickom rozpúšťadle pri teplote pohybujúcej sa od teploty miestnosti do teploty varu pod spätným chladíčom použitého rozpúšťadla.Týmto použitým organickým rozpúšťadlom je vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu alifatický alkohol obsahujúci l až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metanol, etanol, izopropanol, n-butanol alebo n-pentanol, ale taktiež je možné použit iné rozpúšťadlá, ako je napriklad hexán, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, sulfolan,acetonitril, pyridín a podobné ďalšie rozpúšťadlá.Táto reakcia sa vo výhodnom uskutočnení uskutočňuje za prítomnosti bázického činidla, ako je napriklad uhličitan alkalického kovu alebo trietylamín, najmä v prípade ked L znamená atóm halogénu.Uvedená reakčná teplota sa môže pohybovať v rozmedzí od teploty miestnosti (čo je približne 20 °C) do teploty varu pod spätným chladičom, pričom reakčný interval sa meni podľa tejto použitej teploty. Všeobecne je možne uviesť, že po 6 až 12 hodinách zahríevania pri teplote varu pod spämým chladičom je táto reakcia ukončená a konečný takto získaný produkt je možné oddeliť bežnými metódami známymi z doterajšieho stavu techniky vo forme voľných báz alebo solí týchto zlúčenín jednoduchým vysolením v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, vo výhodnom uskutočnení etanol alebo izopropanol, éter, ako je napríklad LZ-dimetoxyetán, etylacetát, acetón alebo uhľovodík, ako je napríklad hexán.Podľa druhého uskutočnenia sa v stupni (a) uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V), v stupni (b) sa karbonylová skupina vzniknutej zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) redukuje, v stupni (c) sa výsledný medziprodukt, ktorým je pi~ peridininolová zlúčenina všeobecného vzorca (VII), sa dehydratuje a V stupni (d) sa výsledná zlúčenina všeobecného vzorca (I) oddelí a prípadne prevedie na svoju soľ alebo solvát alebo na kvartému amónnu soľ tejto zlúčeniny. K tomuto postupu je možné uviesť nasledujúceUvedenú reakciu podľa reakčného stupňa (a) je možné bežným spôsobom uskutočniť v organickom rozpúšťadle pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od -lO °C do teploty varu pod spätným chladičom reakčnej zmesi.Medzi vhodné funkčné deriváty kyseliny uvedeného všeobecného vzorca (V), ktoré sa môžu použiť pri tomto postupe, patria voľné kyseliny (napríklad prípadne aktivované BOP), anhydridy, zmesové anhydridy, aktívne estery alebo halogenidy kyselín, pričom vo výhodnom uskutočnení podľa predmetného vynálezu sa používa bromid kyseliny. Zo skupiny aktívnych esterov sa podľa výhodného uskutočnenia používa najmä p-nitrofenylester, ale taktiežje možné použiť metoxyfenylester, tritylester, benzhydrylester a podobné ďalšie estery.Použitá reakčná teplota sa môže pohybovať v rozmedzí od -l 0 °C do teploty do teploty varu pod spätným chladičom, ale táto reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote miestnosti alebo pri teplote pohybujúcej sa V rozmedzí od 30 °C do 50 °C. Taktiež je možné túto reakciu uskutočniť za studena, a to v prípade, keď ide o exotermíckú reakciu,ako je tomu napríklad v prípade, keď sa použije chlorid ako funkčný derivát kyseliny všeobecného vzorca (V).Použitým reakčným rozpúšťadlom je vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu halogénované rozpúšťadlo, ako je napríklad metylénchlorid, dichlóretán, l,l,l-trichlóretán, chlorofonn a podobné ďalšie látky alebo alkohol, ako je napríklad metanol alebo etanol, ale je možné použit tak tiež iné ďalšie organické rozpúšťadlá, ktoré sú kompatibilné s použitými reakčnými zložkami, ako je napríklad dio xán, tetrahydrofurán alebo uhľovodíkové rozpúšťadlo, ako je na príklad hexán.Táto uvedená reakcia sa vo výhodnom uskutočnení uskutočňuje za prítomnosti protónového akceptora, ako je napríklad uhličitan alkalického kovu alebo terciámy amín.Redukciu podľa stupňa (b) je možne uskutočniť zvyčajným spôsobom, pri ktorom sa použijú vhodné redukčné činidlá, ako sú napríklad boránové komplexy, napríklad kombinácie borán/dimetylsulñd, hydrídy hliníka alebo komplexné lítiumaluminiumhydridy, a reakcia sa uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od 0 C do teploty varu použitej reakčnej zmesi pod spätným chladičom, pričom sa použijú bežné technické prostriedky známe z doterajšieho stavu techniky.Termínom inertné organické rozpúšťadlo sa v tomto opise myslí rozpúšťadlo, ktoré neovplyvňuje chemickú reakciu. Ako príklad týchto rozpúšťadiel je možné uviesť étery, ako napríklad dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán alebo 1 ,2-dimetoxy etán.Vo výhodnom uskutočnení postupu podľa predmetného vynálezu sa táto reakcia uskutočňuje pomocou kombinácie borán/dímetylsulfid, ktorá sa použije v nadbytku vzhľadom na množstvo východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca(VI), a postup sa uskutočňuje pri teplote varu pod spätným chladičom, prípadne V inertnej atmosfére. Táto redukcia sa zvyčajne zakončí po niekoľkých hodinách.Dehydratačný stupeň (c) sa uskutoční veľmi ľahko, napriklad tak, že sa použije zmes kyseliny octovej a kyseliny sírovej a postup sa uskutoční pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom.Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu sa uvedený reakčný stupeň (c) uskutočňuje v zmesi kyseliny octovej a kyseliny sírovej v objemovom pomere 1/3, pričom sa táto reakčná zmes zahrieva pri teplote asi 110 °C počas l až 3 hodín.Požadovaná zlúčenina sa oddelí bežnými metódami známymi z doterajšieho stavu techniky vo forme voľnej bázy alebo soli tejto zlúčeniny. Voľnú bázu je potom možné previesť na sol tejto zlúčeniny jednoduchým vysolením uskutočneným v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, vo výhodnom uskutočnení etanol alebo izopropanol, éter, ako je napríklad LZ-dimetoxyetán, etylacetát, acetón alebo uhľovodikové rozpúšťadlo, ako je napríklad hexán.Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa oddelí bežnými metódami známymi z doterajšieho stavu techniky v tomto odbore, načo sa pripadne táto zlúčenina prevedie na kyslú adičnú soľ tejto zlúčeniny alebo ak je prítomná kyselinová skupina, potom amfotérny charakter tejto zlúčeniny umožňuje oddelenie solí bud s použitím kyselín alebo bázických látok.Zlúčeniny všeobecných vzorcov (VI) a (VII) je možné spoločne znázomiť uvedeným všeobecným vzorcom (i),pričom, ako už bolo uvedené, tieto zlúčeniny predstavujú kľúčové medziprodukty v postupe syntézy zlúčenín uvedeného všeobecného vzorca (I) podľa predmetného vynálezu,ktoré patria do rozsahu predmetného vynálezu.V prípade, že sa postupom podľa vynálezu pripravia solí zlúčenín uvedeného všeobecného vzorca (I), ktoré slúžia na podávanie ako liečivá, potom použite kyseliny alebo bázy musia byť farmaceutický prijateľné, pričom v prípade,keď sa postupom podľa vynálezu pripravia soli zlúčenín uvedeného všeobecného vzorca (I), ktoré slúžia na iný účel,napríklad na zlepšenie vyčistenia produktu alebo na uľah~

MPK / Značky

MPK: C07D 211/70, A61K 31/445, C07D 211/52, C07D 401/04

Značky: prostriedok, zlúčeninu, spôsob, 4-aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínová, obsahujúci, farmaceutický, přípravy, zlúčenina, túto, medziprodukty

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/24-283707-4-aryl-1-fenylalkyl-1236-tetrahydropyridinova-zlucenina-sposob-jej-pripravy-medziprodukty-a-farmaceuticky-prostriedok-obsahujuci-tuto-zluceninu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">4-Aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínová zlúčenina, spôsob jej prípravy, medziprodukty a farmaceutický prostriedok obsahujúci túto zlúčeninu</a>

Podobne patenty