Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka zlúčenín, ktoré sú využiteľne ako inhibítory aktivity jednej alebo viacerých izoforiem serin/treonín kinázy, AKT. Predložený vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícii obsahujúcich tieto zlúčeniny a týchto zlúčenín na použitie pri liečeníO rodine proteínov AKT, tiež známych ako protein kinázy B (PKB), je známe, že sú zahrnuté do širokej škály biologických procesov zahŕňajúcich bunkovú proliferáciu, díferenciáciu,apoptózu, genězu tumoru a tiež do syntézy glykogénu a absorpcie glukózy. Tieto enzýmy súčlenmi rodiny protein kináz špecifických k serínu/treonínu.Dráha PKB/AKT bola identiñkovaná ako dôležitý regulátor signalizácie bunkového prežitia a apoptózy v bunkách. Predpokladá sa, že sa signalizácia vyskytuje naprieč radom receptorov rastového faktora, vrátane rastového faktora odvodeného od krvných doštičiek, inzulinového rastového faktora a nervového rastového faktora, a vedie k aktivácii fosfatidylinozitol 3-OH kinázy (PI-3 K). Táto aktivácia potom vedie ku generovaniu fosfatidylinozitol (3,4,5) trifosfátu (PIP 3). Aktivovaný PIP 3 sa viaže k, a teda fosforyluje, enzým PDK-l, čo je hlavný aktivátor AKT, prostrednictvom svojej pleckstrin homológnej domény. Aktivovaný PDK-l je zodpovedný za fosforyláciu na Thr 308 AKT, ktorá vyvoláva konformačnú zmenu, ktoráumožňuje ďalšiu fosforyláciu AKT na Ser 473 pomocou PDK-2.F osforylácia PDK-l downstream kináz nie je unikátna pre AKT, bolo zverejnené, že aktivujeAktivácia AKT ovplyvňuje rad pochodov v rámci bunky vrátane inhibície apoptózy, progresieV súčasnosti sú identifikovaní traja členovia rodiny AKT, a to AKT l, AKT 2 a AKT 3 (tiež známi ako PKBu, PKBB a PKBy). Členovia rodiny zdieľajú 80 homológie aminokyselinových sekvencií a všetky si zachovávajú podobnú regionálnu štruktúru. Majú C-koncovú pleckstrin homológnu (PH) doménu, katalytickú doménu, krátku a helikálnu spojovaciu oblasť a karboxylovú terminálnu doménu. PH doména umožňuje väzbu proteínov k bunkovej membráne prostrednictvom fosfolipidovej interakcie. Katalytická doména AKT člena rodinyobsahuje dva zvyšky, ktoré sú zásadné pre aktiváciu kinázy, konkrétne Thr 308 a Ser 473. Vdôsledku toho AKT môže fosforylovať ktorýkoľvek proteín obsahujúci RXRXXS/T-B motív, v ktorom X predstavuje ktorúkoľvek aminokyselinu a B je objemový hydrofóbny zvyšok.Pokiaľ sa vrátime k bunkovej funkcii AKT, hyperaktivácia AKT súvisí s inhibíciou bunkovej apoptózy z dôvodu fosforylácie a negatívnej regulácie forkhead rodiny transkripčných faktorov, ktoré regulujú rôzne gény zodpovedné za procesy podnecujúce smrť, vrátane F KHR, FKHRL 1 a AFX. Naopak sa o AKT uvádza, že pozitívne reguluje gény, o ktorých je známe, že sú antiapoptotické, vrátane IKK a CREB. Je to táto zmes pozitívnej a negatívnej regulácie, ktorá vyzdvihuje dôležitosť AKT pri regulácii apoptózy. AKT podporuje nežiaduce bunkové prežitie prostredníctvom svojej fosforylácie niekoľkých kľúčových apoptotických proteínov vrátane Bad a Pro-kaspázy 9, čo spôsobuje, že sú potom neaktívne a predchádza sa tak signalizácii prostredníctvom tejto dráhy. AKT aktivuje a inhibuje mnohopočetný mechanizmus, ktorý hrá hlavnú úlohu pri postupe bunkového cyklu, ktorý nakoniec vedie k bunkovej proliferácii. Najlepšie charakterizované regulátory bunkového cyklu a nádorove supresné proteíny p 53 sa môžu deregulovať prostredníctvom AKT fosforylácie a aktivácie hlavného p 53 negatívneho regulátora MDM 2. Fosforylovaný MDM 2 sa translokuje na jadro,kde preventívne pôsobí proti transkripcii p 53. Inhibícia p 53 umožňuje nenormálnu prolife ráciu bunky a postup smerom k benígnemu stavu.Podobným spôsobom AKT môže tiež fosforylovať p 27 kipl a p 21 dva hlavné inhibítory postupu bunkového cyklu, čo vedie k strate funkcie a tým k nekontrolovanému postupuAktivácia AKT spôsobuje vzrast rýchlosti glykolýzy zvýšením rýchlosti metabolizmu glukózy. Bolo tiež opísané, že aktivovaná AKT stimuluje transport aminokyselín a podporuje vzrast translácie proteínu závislý od mTOR. Bolo opísané, že proangiogénne faktory, ako je vaskulárny endotelový rastový faktor (VEGF), aktivujú AKT, čo nakoniec vedie k inhibícii apoptózy endotelu a tiež k aktivácii endotelovej syntázy oxidu dusičného (eNOS). Súhrnnýmvýsledkom skôr opísaného je rýchla neovaskularizácia a bunková migrácia.Angiogenéza riadená hypoxiou, primáme sprostredkovaná indukčným faktorom hypoxie (HIF 10.), môže viesť k indukcii mnohých proteínov, vrátane VEGF. Bolo opísané, že zvýšená hladina aktivovanej AKT zvyšuje expresiu HIF-la, čo vedie k rozvoju hypoxického prostredia nezávislého od angiogenézi. Nedávne údaje ukazujú, že aktivita HIF-la pri invazívnejrakovine prsníka sa koreluje pomocou nárastu fosforylácie AKT-l.lnhibítory receptora estrogénu (ER) a receptora androgénu (AR) navrhnuté pre inhibíciu bunkovej signalizácie a na vyvolanie apoptózy, sú vitálnymi nástrojmi pri liečbe rakoviny. Výskyt rezistencie na tieto liečivá sa rýchlo objavuje pri rakovine, vrátane rakoviny prostaty,prsníka a vaječníkov. O AKT sa uvádza, že fosforyluje receptory androgćnu, čo vedie k inhibícii aktivity AR a blokáde normálnej apoptotickej signalizácie u rakoviny prostaty vyvolanejPodobným spôsobom aktivácia AKT vedie k fosforylácii ERot, ktorá ústi do ínhibície apoptózy sprostredkovanej tamoxifénom alebo regresii nádoru, čo súvisí so vznikom signálnej dráhy nezávislej od estrogénu. Aktivovaná AKT-2 bola identifikovaná ako promotor transkripcie ERa v prítomnosti alebo neprítomnosti estrogénu zvyšujúceho rýchlosťproliferácie buniek rakoviny prsníkov.Bolo opísané, že hyper-aktivovaná AKT je prítomna V mnohých typoch rakoviny v porovnaní s normálnymi tkanivami, vrátane rakoviny prsníka, pľúc, prostaty, tráviaceho traktu, Vaječníkov, slinivky brušnej, štítnej žľazy, glyoblastómu a krvi. Fosforylácia AKT je tiež spojená s klinickými charakteristikami vrátane zvýšeného stupňa a druhu nádoru a zvýšenej zlej prognózy. Aktivácia AKT môže pochádzať z mnohých rôznych genetických mutácií dráhy AKT/ PI-3 K.Somatické mutácie génu PI-3 KCA sú hojne opísané v mnohých druhoch nádorov, vrátane nádoru prsníka, prostaty a hlavy a krku. Mnoho z týchto mutácií bude zvyšovať počet kópií génu vedúceho k zvýšeniu aktivity PI-3 K. Nedávna štúdia zistila, že Pl-3 K mutácia, ktorá selektívne fosforyluje AKT pri rakovine hrubého čreva, čo vedie k nárastu bunkovejKtorákoľvek mutácia, ktorá zvyšuje aktivitu dráhy Pl-3 K nakoniec povedie k zvýšeniu aktivácie AKT. Ampliñkácie génu sa pri rakovine všeobecne vyskytujú. Amplifikácia AKT-2 bola opísaná u dlaždicových buniek rakoviny vaječníkov, slinivky brušnej, prsníka a hlavy a krku. Žiadne ampliñkácie alebo mutácie AKT-3 neboli dodnes opísané, aj keď delécie mutácie vedúce k hyperaktivácii a ampliñkácii mutácií boli opísané v súvislosti s AKT-l. Jedna mutácia, El 7 K, vedie k patologickej lokalizácii AKT-l na bunkovú membránu, vrátane jej aktivácie a vedie k down-stream signalizácii a bunkovej transformácii. In vivo, bola tátomutácia preukázaná ako spúšťač leukémie u myší.Fosfatáza a homológ tenzínu vymazané na chromozóme 10 (PTEN) je nádorovým supresomým génom, o ktorom je známe, že negatívne reguluje funkciu AKT. Pri rakovine úbytok funkcie PTEN vedie ku konštitutívnej fosforylácii AKT a ďalším down-stream efektorom dráhy PI-3 K. Úbytok PTEN, z dôvodu delécie mutácií alebo metylácie promotéru, bol opísaný V mnohých rôznych typoch rakoviny, vrátane glioblastómu, rakoviny endometria,pľúc, prostaty a štítnej žľazy. Tento úbytok je všeobecne spojený s hyperaktiváciou AKT. Nedávne štúdie ukazujú, že úbytok heterozygosity (LOH) na géne PTEN priamo súvisí so Vzrastom aktivácie AKT a chemorezistenciou pri rakovine tráviaceho traktu a zníženímexpresie receptora progesterónu pri karcinómoch prsníka.Aktivácia AKT je všeobecne iniciovaná na bunkovom povrchu prostredníctvom signálnej udalosti na receptore, obvykle jednom z rodiny tyrozín kinázy, Dva receptory tyrozín kinázy,ktoré sa všeobecne amplifikujú alebo nadmeme exprimujú pri rakovine, sú HER 2 a EGF R. V HER 2 nadmeme exprimovaných nádoroch sa často vyskytuje hyperaktivácía AKT, čo bolo opísané pri rakovine vaječníkov, žalúdka a močového mechúra. Podobne v EGFR nadmerne exprimovaných nádoroch, najmä tých s aktiváciou mutácie EGFRVIII, je opísaná selektívna aktivácia AKT v mnohých typoch rakoviny vrátane rakoviny nemalých pľúcnych buniek, prsníka, vaječníkov a najvšeobecnejšie vo vysokých stupňoch gliómov.Príklady inhibítorov AKT sú uvedené vo W 0 2008/070134, W 0 2008/070016 a W 0 2008/070041. Tieto dokumenty poskytujú konkrétne naftyridínové zlúčeniny kondenzovane k päťčlennému heterocyklu. Ďalšie inhibítory AKT sú uvedene napríklad vo W 0 2009/148887 a W 0 2009/148916.PODSTATA VYNÁLEZU V prvom aspekte predložený vynález poskytuje zlúčeninu vzorca (I)

MPK / Značky

MPK: C07D 498/04, A61P 35/00, A61K 31/4741, C07D 498/14, C07D 471/04

Značky: inhibitory, aktivity

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/239-e17419-inhibitory-aktivity-akt.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Inhibítory aktivity AKT</a>

Podobne patenty