1,3 Disubstituované deriváty imidazolidin-2-ónu ako inhibítory CYP 17

Číslo patentu: E 17032

Dátum: 24.06.2010

Autori: Gummadi Venkateshwar Rao, Bock Mark, Sengupta Saumitra, Gaul Christoph

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka cyklických derivátov močoviny a ich použitia pri liečbe rôznychchorobných stavov sprostredkovaných reguláciou 17 ot-hydroxylázy/C 17,2 o-lyázy. DOTERAJŠÍ STAV TECHNIKYPočet ľudí, u ktorých sa diagnostikovala rakovina, celosvetovo významne rastie a tento rast pokračuje alarmujúcim tempom. Rakovina je charakterizovaná zvýšeným počtom abnormálnych buniek pochádzajúcich z daného normálneho tkaniva, inváziou týchto abnormálnych buniek do susedných tkanív alebo lymfatickým alebo krvným rozšírením malígnych buniek do oblasti lym fatických uzlín a do vzdialených miest (t. j. metastázami).Zvláštnou skupinou sú pacienti, u ktorých sa diagnostikovali choroby závislé od androgénu, ako napríklad rakovina prostaty, a choroby závislé od estrogénu, ako napríklad rakovina prsníka, ma temice a vaječníkov.Rakovina prostaty je v súčasnosti najbežnejšou formou nekožnej rakoviny a po rakovine pľúc je druhou hlavnou príčinou úmrtia súvisiaceho s rakovinou u mužov. Primámym priebehom liečby pre pacientov, u ktorých sa diagnostikovala rakovina prostaty obmedzená na tento orgán, je zvyčajne chirurgické odstránenie prostaty (prostatectomy) alebo rádioterapia. Tieto spôsoby liečby rakoviny prostaty a prsníka sú vysoko invazívne a sú charakterizované nežiaducimi a závažnými vedľajšími účinkami. Okrem toho vysoké percento pacientov, ktorým sa poskytli lokalizované spôsoby liečby, ako napríklad chirurgický zákrok alebo rádioterapia, môže trpieť opakujúcou sa rakovinou a rozšírenými metastázami. Rovnako ako pri chirurgickom zákroku a rádioterapiách, existuje niekoľko nevýhod chemoterapie, vrátane skutočnosti, že takmer všetky chemoterapeutické činidlá sú toxické a chemoterapia spôsobuje závažné a často nebezpečné vedľajšie účinky, ako napríklad ťažkú nevoľnosť, úbytok kostnej drene a imunosupresiu. Mnohé nádorové bunky sú navyše rezistentné alebo sa prostredníctvom rezístencie voči viacerým liečivám (mul ti-drug resistance) stávajú rezistentnými voči chemoterapeutickým činidlám.Spôsoby liečby, ako napríklad hormonálna terapia, sú ďalšou možnosťou pre jedincov, u ktorých sa diagnostikovala rakovina závislá od horrnónov, reagujúca na hormóny alebo citlivá na hormó ny, ako napríklad rakovina prostaty a rakovina prsníka. Niektorí jedinci, ktorým sa poskytujúspôsoby liečby obvyklou hormonálnou terapiou, sa však nemusia vyznačovať významnou odo zvou na takéto spôsoby liečby a niektorí môžu trpieť recídívou rakoviny.Pacienti s rakovinou odolnou voči chemoterapii a hormonálnej terapii majú obvykle veľmi malé možnosti na liečbu a zostáva nenaplnená potreba účinnejších spôsobov na liečenie rakoviny, akonapríklad, ale bez toho, aby na ne bola obmedzená, rakoviny prostaty a rakoviny prsníka.Preukázanie Hugginsa a C. V. Hodgesa v Cancer Res., 1941, l, 293 a Hugginsa et al. v Arch. Surg., 1941, 43, 209 vedie k odňatíu (ablation) androgćnu, čo sa považuje za možný prístup k liečbe. Preukázalo sa, že hladiny testosterónu sa znižujú chirurgickým odobratím semenníkov(orchidectomy) alebo podávaním analógov GnRH (hormóny uvoľňujúce gonadotropín). Analógy GnRH sa môžu vyznačovať vedľajšími účinkami, ako napríklad kardiovaskulámou degenerácíou a osteoporózou, čo sú dva potenciálne najzávažnejšie stavy vyvolané nepretržitou prítomnosťou GnRH. Okrem toho tieto možnosti liečby eliminujú len produkciu testosterónu zosemenníkov a nie testosterónu produkovaného nadoblíčkami. Biosyntetická kaskáda V nadobličkách vedie aj k tvorbe gluko- a mineralokortikoidov.Pretože androgén a esterogén sú hormóny, ktoré sa vyznačujú rôznymi fyziologickými aktivita mi, ako napríklad díferenciáciou a proliferáciou buniek a podobne, predpokladalo sa, že účinne ašpecifické zlúčeniny, ktoré inhibujú syntézu androgénu V semenníkoch, V nadobličkách a v iných tkanívách, budú účinnejšie pri liečbe PCa (Njar, V. C. 0. Brodie, A. M. H., Inhibitors of 17 ot-hydroxylase-Cngo-lyase (CYP 17) Potentíal agents for the treatment of prostate cancer,Current Pharm. Design, 1999, 5 163-180).Aby sa zabránilo nežiaducim vedľajším účinkom, inhibítory biosyntézy androgénu by museli byť dostatočne špecifické, aby neovplyvňovali biosyntézu kortikosteroidov. Sľubnou novou stratégiou na liečbu rakoviny prostaty je vývoj silných a selektívnych inhibítorov CYP 17, pretože tento prístup by mohol mať za následok úplnú a výlučnú elimináciu biosyntézy androgénu, ako sa navrhuje V Current Medicína Chemistry, 2005, 12, 1623-1629.Zlúčeniny steroidného typu a zlúčeniny nesteroidného typu sú už známe ako steroidné inhibítoryCngo-lyázy. Zlúčeniny steroidného typu sú zverejnené napríklad vo W 0 92/ 15404, W 0 93/20097, EP-A 288053, EP-A 413270 a podobne. Ako nesteroidný typ zlúčenín sa môžu uviesť zlúčeniny z W 0 94/27989, W 0 96/14090 a W 0 97/00257, azolové deriváty sa opisujú vo W 095/09157, 1 H-benzimidazolové deriváty sa opisujú v US 5,491,161, dihydronaftalénové deriváty sa opisujú vo W 0 99/ 1 8075 a naftalénové deriváty sa uvádzajú vo W 0 99/54309.Publikovali sa rôzne účinné steroidné a nesteroidné inhíbítory CYPl 7 a ukázalo sa, že niektoré z nich sú účinnýmí inhibítormi produkcie testosterónu na hlodavčích modeloch (Njar a Brodie,vyššie). Jarman ajeho kolegovia opísali hormonálny vplyv ich najúčinnejšieho inhibítora CYPl 7, abiraterónu, u pacientov s rakovinou prostaty (ODonnell et al., Hormonal impact of the 17 a-hydroxylase/C 1 no-lyase inhibitors abiraterone acetate (CB 7630) in patients with prostate cancer, Br. J. Cancer, 2004, 90 2317-2325). Abiraterón sa diskutoval u pacientov, napríklad vo W 0 200900132, W 0 2008024485, W 0 2006021776, W 0 09509178, W 0 09320097.Nesteroidné inhíbítory s malými molekulami sa opisujú napríklad V BMC 2004, 12 (4313),YM 116, 2-(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-9 H-karbazol, a jeho účinky pri potlačení syntézy androgénu V nadobličkách inhibíciou aktivity C 17-20 lyázy v bunkách NCI-H 295 ľudského adrenokortikálneho karcinómu opísali Ideyama Y., Kudoh M., Tanimoto K., Susaki Y., Nanya T., Nakahara T.,Ishikawa H., F ujíkura T., Akaza H., Shikama H. v Jpn. J. Pharmacol., 1999, 79 No. 2 (213-20). Nový nesteroidný inhibítor cytochrómu P 450 (17 alfa-hydroxyláza/C 17-20 lyáza), YMl 16, ajeho úloha pri poklese hmotnosti prostaty znížením sérových koncentrácii testosterónu a androgénov z nadobličiek u potkanov opísali Ideyama Y., Kudoh M., Tanimoto K., Susaki Y., Nanya T.,Nakahara T., Ishikawa H., Yoden T., Okada M., Fujikura T., Shikama H. Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 1998, 39 89 Meet. (384).Syntézu a biologické vyhodnotenie nových nesteroidných inhibítorov steroidnej 17,20 lyázy opísali Yoden T., Okada M., Kawaminami E., Kinoyama I., Ideyama Y., Isomura Y. V Abstr. Pap. Am. Chem. S 00., 1997, 213 Meet. Pt. 2 (MEDI 206).Ďalšou ilustráciou doterajšieho stavu techniky sú patentové prihlášky, ako napríklad US 20080280864 A 1 alebo W 0 28154382 A 1.Preukázalo sa, že zlúčeniny opísané v tomto dokumente sú inhibítormi Na-hydroxylázy/CngoJedno uskutočnenie predkladaného vynálezu poskytuje zlúčeniny vzorca (Ia) alebo (lb)(i) fenyl prípadne substituovaný 1 až 2 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle vybranýzo skupiny pozostávajúcej z fluóru, chlóru, metylu, metoxyskupiny, trifluórmetylu, difluórmety lu, alebo kyanoskupiny(iii) kondenzovaný fenyl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z nañalen-Z-ylu, chínolin-6-ylu, 3,4-dihydro-2-oxochinolin-6-ylu, benzobtiofen-5-ylu, benzodizoxazol-5-ylu, lH-indazol-ő-ylu, 1 H-indazol-5-ylu, benzotiazol-6-ylu, 1,2-dihydro-3-oxoindazo 1-6-ylu, indan-S-ylu,lH-benzotriazol-S-ylu, benzofuran-5-ylu, 2,3-dihydrobenzo 1,4 dioXin-6-ylu, 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylu alebo benzol,3 dioxol-5-ylu, pričom uvedený kondenzovaný fenyl je prípadne substituovaný l až 2 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z chlóru, fluóru, metylu, etylu, difluórmetylu, trifluónnetylu, cyklopropylu, kyanoskupiny alebo(iv) 5- až 6-členný heteroaryl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z izotiazol-4-ylu, tiofen-2-ylu, tiofen-3-ylu alebo pyridin-4-ylu, pričom uvedený izotiazol-4-yl, uvedený tiofen-2-yl,uvedený tiofen-3-yl a uvedený pyridin-4-yl sú prípadne substítuované fluórom, chlórom, mety lom, trifluórmetylom, difluórmetylom alebo metoxyskupinou alebo(v) kondenzovaný heteroaryl vybraný zo skupiny pozostávajúcej z tíeno 3,2-cpyridin-2-ylu, tieno 3,2-cpyridin-3-ylu, tieno 3,2-cpyridin-2-ylu, imidazo 1,2-apyridín-7-ylu alebo ben zobtiofen-2-ylu, pričom uvedený heteroaryl je prípadne substituovaný 1 až 2 substituentmi, z

MPK / Značky

MPK: C07D 409/14, C07D 405/14, C07D 401/04, C07D 413/14, C07D 401/14, A61P 35/00, A61K 31/4178, C07D 407/14, C07D 417/14

Značky: inhibitory, deriváty, disubstituované, imidazolidin-2-ónu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/239-e17032-13-disubstituovane-derivaty-imidazolidin-2-onu-ako-inhibitory-cyp-17.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">1,3 Disubstituované deriváty imidazolidin-2-ónu ako inhibítory CYP 17</a>

Podobne patenty