Je ešte 15 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Popis 0001 Vynález sa týka derivátov chromenondiolu vzorca IR H, OH, CN, hal, CONHR, OB, C 028 CF 3, N 02, N 112 NRCOR, NRCOOR,NRCONRz, R 2 NR), NRCOR, NRCOOR, NRCONRz, N 02, NRsogRz, NRCSR, NRCSNR 2, R 3 H, OH, CN, hal, CONHR, OB, COgB, CF 3, N 02, NRg, NRCOR, NRCOOR,NRCONR 2, R na seba nezávisle H, B, Het, AI, A lineárny alebo rozvetvený, raz alebo niekoľkokrát nenasýtený uhlíkový reťazec so 2,3, 4, 5 alebo 6 C-atómami, B lineárny alebo rozvetvený alkylový zvyšok s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 C-atómamiA ich farmaceutický použiteľných solvátov, stereoizomérovov a solí, pričom sú zahmuté ich zmesi vo všetkých pomeroch.0002 Úkolom predkladaného vynálezu je poskytnúť nové zlúčeniny, ktoré vykazujú vysokú biologickú použiteľnosť a majú schopnosť podstatne zvýšiť hladinu serotínu v mozgu.0003 Bolo zistené, že zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický použiteľné solváty,stereoizoméry a soli, vykazujú cenné farmakologické vlastnosti. Zlúčeniny vzorca I vykazujú zvlášť účinky na centrálny nervový systém, predovšetkým potlačenie reuptake 5-HT a agonistický a/alebo antagonistický účinok na S-HTX, pričom pod HTx sú chápané HTM,HTD, , HTgAa/alebo HTQC.0004 Zlúčeniny s podobnou štruktúrou sú opisane v DE 197 30 989. Teraz bolo zistené, že jedna skupina určitých chromenonindolov, totiž tá, v ktorej R 2 znamená zvyšky NRg,NRCOR, NRCOOR, NRCONRZ, N 02, NRSO 2 R 2, NRCSR alebo NRCSNRZ, vykazuje V porovnani s inými chromenonindolmi podstatne zvýšenú biologickú použiteľnosť a/alebo vyvolávajú podstatné zvýšenie hladiny serotoninu V mozgu (viď. obr. 1, 2 a 3). Zlúčeniny podľa vynálezu je preto nutne vo vzťahu k uvedenej prihláške vynálezu považovať za výberový vynález.0005 Vzhľadom k tomu, že tieto zlúčeniny potlačujú reuptake serotonínu, sú vhodné najmä ako antipsychotiká, antidepresíva, anxiolytiká a/alebo antihypertoniká. Tieto zlúčeniny vykazujú agonisticke a/alebo antagonisticke vlastnosti na serotonínové receptory. Potlačujú väzby tritiovaných serotoninových ligand na hippokampálne receptory (Cossery et al.,European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155) a synaptosomálny reuptake serotoninu(Sherman et al., Life Sci. 23 (1978), 1863-1870). Okrem toho sa vyskytujú zmeny akumulácieDOPA v striatu a akumulácie S-HT V rôznych oblastiach mozgu (Seyfried et al., Europeran J.Pharmacol. 160 (1989), 31-41). Antagonistický účinok na S-HTM bol preukázaný in vitronapr. potlačením kompenzácie elektricky indukovanej kontrakcie ilea u morčiat, spôsobené 8 OH-DPAT (Fozard a Kilbinger, Br. J. Pharmacol. 86 (1985) 601 P). Ex-vivo slúži k potvrdeniu S-HT A antagonistického účinku potlačenia zníženej akumulácie 5-HTP účinkom ĺš-OH-DPAT (Seyfried et al., Europeran J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41) a antagonizácie efektov v ultrazvukovom teste vokalizačnej aktivity, vyvolaných S-OH-DPAT (DeVry, Psychopharmacol. 121 (1995), l-26). K preukázaniu potlačenia reuptake serotonínu ex-vivo môže byt ďalej pribrané potlačenie synaptosomálneho uptake (Wong et. Al.,Neuropsychopharmacol. 8 (1993) a antagonizmus p-chloramfetamínu (Fulleret at. Al., J.Pharrnacol. Exp. Ther. 212 (1980), 115-119). Ďalej dochádza k analgetickým účinkom a účinkom na zníženie krvného tlaku.0006 Tieto zlúčeniny sú preto vhodné pre liečenie schizofrénie, kognitívnych deñcitov,strachu, depresií, nevoľnosti, tardivných dyskinezií, porúch žalúdočného a črevného traktu,porúch učenia, porúch pamäti vyvolaných vekom, psychóz apre pozitívne ovplyvnenie obscedantne kompulzívnych porúch (OCD) a jedálenských porúch (napr. bulímie). Vykazujú účinky na centrálny nervový systém, predovšetkým dodatočne S-HTIA -agonické účinky a účinky na potlačenie reuptake 5-HT. Rovnako sú vhodné na profylaxiu a liečenie následkov príhod ccrebrálneho infarktu (apoplexia cerebri), ako je mozgová mŕtvica a cerebrálna ischćmia a pre liečenie extrapyramidáme-motorických vedľajších účinkov neuroleptík a Parkinsonovej choroby.0007 Zlúčeniny vzorca I sú preto vhodne vo veterinámej i humánnej medicíne pre liečenie funkčných porúch centrálneho nervového systému a zápalov. Môžu byť použité na profylaxiu apre liečenie následkov príhod ccrebrálneho infarktu (apoplexia cerebri), ako je mozgová mŕtvica a cerebrálna ischémia a pre liečenie extrapyramidálne-motorických vedľajších účinkov neuroleptík a Parkinsonovej choroby, pre akútnu a symptomatickú terapiu Alzheimerovej choroby a pre liečenie amyotropnej laterálnej sklerózy. Rovnako sú vhodne ako terapeutiká pre liečenie mozgových a miechových traumát. Uvedené zlúčeniny sú však rovnako vhodné ako liečivé účinné látky pre anxiolytiká, antidepresíva, antipsychotiká,neuroleptiká, antihypertoniká a/alebo pre pozitívne ovplyvnenie obscedantne kompulzívnych porúch a jedálenských porúch ako je bulímia a/ alebo porúch sexuálnych funkcií.0008 Predmetom vynálezu sú najmä zlúčeniny vzorca I, v ktorom zvyšok R znamená CN alebo hal, pričom je prednostné CN a R 2, R 3, A a B majú vyššie a ďalej uvedený význam pre zlúčeninu vzorca 1.0009 Ďalej sú výhodné zlúčeniny vzorca I, v ktorom zvyšok R 3 znamená H, pričom R, R 1,R 2, A a B majú vyššie a ďalej uvedený význam pre zlúčeninu vzorca 1.0010 Rovnako sú výhodné zlúčeniny vzorca I, v ktorom zvyšok RZ znamená NRCOR alebo NRCOOR, pričom R môže nezávisle znamenat H, H, het alebo Ar, a R 1, R 3, A a B majú vyššie a ďalej uvedený význam pre zlúčeninu vzorca I.0011 Rovnako sú výhodne zlúčeniny vzorca I, v ktorom A znamená (CH 2)m, pričom m 2,3, 4, 5 alebo 6, najmä 4, a R, R 1, R 2, R 3 a B majú vyššie a ďalej uvedený význam pre zlúčeninu vzorca 1.0012 Zvlášť výhodné sú zlúčeniny vzorca I, v ktorom R znamená CN alebo hal, pričom je zvlášť výhodný CN a R 3 znamená 1-1, pričom R, R 2 , A a B majú vyššie a ďalej uvedený význam pre zlúčeninu vzorca I.0013 Najmä výhodné sú zlúčeniny vzorca 1, v ktorom R znamená CN , R 3 znamená H a A znamená (CH 2) pričom m 4, a R, R 2 a B majú vyššie a ďalej uvedený význam pre zlúčeninu vzorca I.0014 V zvlášť výhodných fonnách uskutočnenia je indolový zvyšok v S-polohe, ďalej rovnako v 6- alebo 7-polohe substituovaný R .0015 Vo zvlášť výhodnej forme uskutočnenia predkladaného vynálezu sú zlúčeniny vzorca l volené z nasledujúcich dielčích vzorcov I a až I e.0016 Pre všetky zvyšky, ktoré sa vyskytujú viacnásobne, ako sú napr. B, R alebo B, plastov,že ich význam je navzájom nezávislý.0017 Zvyšok B znamená alkyl a má výhodne l, 2, 3, 4, 5 alebo 6, najmä l, 2, 3 alebo 4 Catómy. Alkyl znamená lineárny alebo rozvetvený alkylový zvyšok, výhodne nerozvetvený alkylový zvyšok a môže byť raz alebo viackrát halogenovaný (hal), napríklad perfluórovaný. Pokiaľ je alkylový zvyšok substítuovaný halogénom, vykazuje výhodne nezávisle na počtu uhlíkových atómov alkylového zvyšku l, 2, 3, 4 alebo 5 halogénových atómov. Príklady alkylových skupín sú preto metyl, etyl alebo izopropyl, ďalej n-propyl, n-butyl, sek.-butyl alebo tercsbutyl, ďalej rovnako pentyl, 1-, 2- alebo 3-metylbutyl, 1,l-, 1,2- alebo 2,2 dímetylpropyl, l-etylpropyl, hexyl, l-, 2-, 3- alebo 4-metylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2- 2,3 alebo 3,3-dimetylbutyl, 1- alebo Z-etylbutyl, l-etyl-l-metylpropyl, l-etyl-Z-metylpropyl,1,l,2- meno l,2,2-trimetylpropyl, ďalej rovnako fluórmetyl, dífluórrnetyl, tríŕluórmetyl, l,1,ltrichlóretyl alebo pentaŕluóretyl.0018 Výraz aryl zahrnuje nesubstituovaný alebo raz alebo niekoľkokrát substituovaný aromatický mono-, bi- alebo tricyklický uhľovodíkový zvyšok, ako je napríklad benzénový kruh alebo antracenový, fenantrenový alebo naftalénový cyklický systém. Príklady vhodných substituentov zahrnujú NOT, F-, Cl., Br-, J-, HO-, H 2 N-, R 3 HN-, (R 3)2 N-, alkyl-, alkyl-0-,CF 3-O-, alkyl-CO-, ary 1-, aryl-O-, aryl-CO-, aryl-CONH-, arylSOy, ary 1 SO 2-NH-, pričom tieto substituenty môžu byť nezávisle prítomné O až 5 krát.0019 Výraz het zahrnuje nesubstituovaný alebo raz alebo niekoľkokrát substituovaný aromatický mono-, bi- alebo tricyklický uhľovodíkový zvyšok. Ako heteroatómy môžu byť raz až trikrát prítomné S, N alebo O. Príklady vhodných substituentov zahrnujú N 023 F-, Cl.,Br-, J-, HO-, H 2 N-, R 3 HN-, (R 3)gN-, alkyl-, alkyl-O-, CF 3-O-, alkyl-CO-, aryl-, aryl-O-, aryl

MPK / Značky

MPK: A61K 31/495, C07D 405/00

Značky: chromenonindoly

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/23-e6473-chromenonindoly.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Chromenonindoly</a>

Podobne patenty