Spôsob prípravy derivátov kyseliny (2S,3aS,7aS)-1-(S)-alanyl-oktahydro-1H-indol-2-karboxylovej a použitie pri príprave perindoprilu

Je ešte 15 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka postupu na výrobu farmaceuticky aktívnych zlúčenín a ich medziproduktov , konkrétne postupu na pripravu kyseliny (2 S, 3 aS,7 aS)-1-(2 S)-2-(1 S)-1-(etoxykarbonyl)butyljaminoj-1-oxopropyIoktahydro-1 H-indol 2-karboxylovej, bežne známej ako perindopril, jej solí, napríklad tercbutylamínových solí, a jej nových medziproduktov, konkrétne aralkylesterových solí perindoprilu.Perindopril (vzorec IA) a jeho farmaceuticky prijateľné solí, najmä tercbutylamínová sol (vzorec IB), majú cenné farmakologické vlastnosti. Ich najdôležitejšia vlastnosť spočíva v inhibícii enzýmu, ktorý mení angiotenzin l (alebo kininázu ll), prekurzor na tvorbu enzýmu angíotenzínu ll, čím na jednej strane umožňujú prevenciu zmeny dekapeptidového angiotenzínu l na oktapeptidový angiotenzin ll (vazokonstriktor) a na druhej strane prevenciu degradácie bradykininu(vazodilatátora) na inaktívny peptid. Tieto dva druhy pôsobenia prispievajú k priaznivým účinkom perindoprilu alebo jeho solí pri kardiovaskulárnych poruchách,najmä pri arteriálnej hypertenzii a srdcovej nedostatočnosti. Použitie perindoprilu pri týchto liečbach vyžaduje vysokú čistotu konečnej zlúčeniny vo výrobnej operácii.Perindopril, jeho príprava a použitie na liečbu boli prvýkrát opísané v európskom patente č. 0049658.Alternatívna cesta syntézy perindoprilu je publikovaná v Tetrahedron Letters23, (16), 1677-1680, (1982), kde sa syntetizoval tercbutylester kyseliny (2 S, 3 aS,7 aS)-oktahydroindol-2-karboxylovej s etylesterom N-(S)-1-karboxybutyI (S)-alanínu(vzorec lll) za prítomnosti trietylamínu, dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) a 1 hydroxybenzotriazolu (HOBT) a z výsledné-ho medzlproduktu sa následne odstránila chrániaca tercbutylová esterová skupina. Vyššie uvedená publikácia bola prvou správou o tercbutylamínovej (erbumínovej) soli perindoprilu.Následne priniesol európsky patent č. 0308341 podobný postup pre perindopril, ktorý mal byt priemyselným postupom, reakciou esterov kyseliny (2 S, 3 aS, 7 aS)-oktahydroindol-2-karboxylovej vzorca Il s etylesterom N-(S)-1-karboxybutyl-(S)-aIanínu vzorca lII pomocou trietylamínu, DCC a HOBT za vzniku zlúčeniny vzorca lV s nasledujúcim selektívnym odstránením esterovej skupiny metódami známymi v danej oblasti, čím sa získa perindopril (vzorec IA). Skupiny vhodné na tvorbu esterov kyseliny (2 S, 3 aS, 7 aS)-oktahydroindol-2-karboxylovej sú vybrané spomedzi benzylu a alkylových skupín. Erbumínová soľ perindoprilu (vzorec IB) sapotom získa kombináciou butylaminu s perindoprilom (vzorec IA).Produkt získaný vyššie uvedeným postupom však obsahuje mnoho nečistôt,čo sťažuje izoláciu produktu už v laboratórnom meradle, čo pozorovali aj iní autori,pričom vylepšenie postupu riešiace časť týchto problémov bolo predmetom patentových prihlášok č. US 2003/0069431 a W 0 0364388.Patentová prihláška USA č. 2003/0069431 opisuje upravený postup na výrobu perindoprilu a jeho tercbutylamínovej soli pomocou tých istých reaktantov. Publikuje reakciu benzylesteru kyseliny (2 S, 3 aS, 7 aS)-oktahydroindol-2-karboxylovej s etylesterom N-(S)-1-karboxybutyl-(S)-alaninu v etylacetàte ako rozpúšťadle, za prítomnosti znížených molárnych množstíev HOBT, DCC a za prítomnosti, alebo neprítomnosti trietylamínu, pričom sa nečistoty vzorca VIl a vzorca Vlll v perindoprile znížia pod hodnotu 0,1 resp. 0,2 , ale s krokmi čistenia navyše.Podľa postupu uvedeného v patentovej prihláške č. W 0 03/064388 je zlúčenina vzorca lll chránená v atmosfére dusíka vhodnými derivátmi kyseliny uhličitej. Karboxylová skupina potom reaguje na svoj chlorid a nasleduje reakcia s kyselinou oktahydroindol-2-karboxylovou, čím sa získa perindopril vyššej čistoty. Týmto sa taktiež vylúči použitie DCC. Sú publikované aj ďalšie patenty na postupy,napriklad EP 1371659, EP 1380591, EP 1380590, EP 1362864, EP 1367061,ktoré uvádzajú minimalizovanie problémov spojených s doterajším stavom techniky, t.j. čistotou períndopriiu. V týchto publikáciách sú spôsob syntézy a medziprodukty odlišné od postupov diskutovaných vyššie..k a 3 NH MH p,,/. x 5 Hąnccq KH r Ťr s Hsĺľzfłthĺ-sz( .i H .- x ,. JJ)x,CÚĺJChĺ 7.Jě 5 i CCCH. řtrmulav Fcnwlza IB l-Clvlutu IVDôkiadné štúdium doterajšieho stavu techniky naznačuje, že postup uvedenýv Tetrahedron Letters 1982, 23(16), 1677-1680, je najvhodnejší ako priemyselný postup a pomerne hospodárnejší na prípravu perindoprilu, alebo jeho erbumínovej soli tým, že sa vyhýba tvorbe nečistôt a nevyžaduje dodatočné kroky čistenia. Patentová prihláška W 0 01/58868 riešila tento problém do istej miery znížením množstva dvoch nečistôt s chemickými vzorcami Vll a Vlll za vzniku produktu s vyššou kvalitou.Procesy uvedené v patentoch EP 0308341 a W 0 01/58868 opisujú použitie etylacetátu ako rozpúštadla v kroku syntézy s aminokyselinou. Za podmienok tejto syntézy vzniká jedna významná nečistota, totiž benzylester kyseliny N-acetyI-(ZS, 3 aS, 7 aS)-oktahydroindol-2-karboxylovej (vzorec V). Zistilo sa, že tvorba tejto nečistoty je spojená s použitím etylacetátu ako rozpúšťadla. Dôvodom je, že etylacetát pôsobí ako acylačné činidlo za vzniku nečistoty s chemickým vzorcom V. Odstraňovanie tejto nečistoty je v tomto štádiu veľmi ťažké, pretože chemická podstata nečistoty a výsledných syntetizovaných produktov je veľmi podobná. Nečistota sa ťažko odstraňuje aj pri nasledujúcom kroku, t.j. pri debenzylácii. Syntetizovaný produkt (vzorca IV) dáva perindopril (vzorca lA), zatiaľčo zlúčenina vzorca V sa tiež debenzyluje za vzniku kyseliny N-acetyl-(2 S, 3 aS, 7 aS)oktahydroindol-2-karboxylovej (vzorec VI). ktorá znova kontaminuje konečný perindopril ako nečistota. Keďže heterocyklická časť, obsahujúca karboxylovú skupinu je prítomná v perindoprile (vzorec IA) aj v tejto nečistote (vzorec VI), v dôsledku toho ostáva zlúčenina vzorca VI počas tvorby soli perindoprilus tercbutylamínom vždy ako kontaminant v konečnej erbumínovej soli perinodpriluĎalšia publikácia (W 0 2004/099138) uvádza debenzyláciu benzylperindoprilu za prítomnosti tercbutylaminu, pri ktorej sa po debenzylácii priamo izoluje erbumínová soľ perindoprilu. Hoci tento postup vynecháva jednu operáciu, t.j. tvorbu tercbutylaminovej soli, proces nerieši nečistoty vznikajúce v štádiu syntézy peptidu,t.j. tvorby benzylperindoprilu, a k dispozícii nie sú žiadne údaje o účinnom prostriedku na čistenie produktu. Takže to znova vedie k opakovanému čisteniu konečnejerbumínovej soli perindoprilu, aby sa získala farmaceuticky prijateľná čistota.Hoci tvorbu nečistôt možno do istej miery kontrolovať zmenami rozpúšťadiel alebo katalyzátorov syntézy, problémy izolácie a čistenia benzylperindoprilu ako aj výsledného perindoprilu ostávajú nevyriešené. Keďže nie je k dispozícii účinný spôsob čistenia benzylperindoprilu, čo je olejovitý produkt, je ťažké zabezpečiť čistotu benzylperindoprilu a tým aj perindoprilu. To nakoniec vyžaduje dodatočné

MPK / Značky

MPK: C07D 209/00, A61K 31/403

Značky: kyseliny, perindoprilu, přípravy, přípravě, 2s,3as,7as)-1-(s)-alanyl-oktahydro-1h-indol-2-karboxylovej, derivátov, spôsob, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/23-e4824-sposob-pripravy-derivatov-kyseliny-2s3as7as-1-s-alanyl-oktahydro-1h-indol-2-karboxylovej-a-pouzitie-pri-priprave-perindoprilu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy derivátov kyseliny (2S,3aS,7aS)-1-(S)-alanyl-oktahydro-1H-indol-2-karboxylovej a použitie pri príprave perindoprilu</a>

Podobne patenty