Perorálna formulácia metadoxínu

Číslo patentu: E 19765

Dátum: 03.07.2008

Autori: Megiddo Dalia, Ilan Yaron, Yamin Rina, Megiddo Gur, Amselem Shimon

Je ešte 15 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka kompozícii metadoxínu.0002 Spoločenské pitie (spotreba alkoholu bez intoxikovania) je spoločenskou normou v mnohých kultúrach a dlho sa považuje za prijateľnú prax, ktorá dovoľuje voľnejšie a ľahšie sa ľudom socializovať. Pitie je pre mnoho ľudí relaxujúce a pitie pred a počas večierkov v baroch alebo reštauráciách s jedlom a s rodinou a priateľmi sú všetky akty považované byť vo sfére spoločenského pitia, keď sa konzumácia alkoholu udržiava tak, že sa nedosiahne intoxikácia.0003 Extrémnejšie alebo vážnejšie formy pitia, často chronické, môžu byť potenciálne nebezpečné pre pijana a pre ďalších ktorých pijan ovplyvňuje. Napríklad pitie s úmyslom opiť sa alebo intoxikovat,pitie a jazdenie pod vplyvom alkoholu, strata psychomotorickej koordinácie a reči, výpadky pamäti,zvracanie, otrava alkoholom a súvisiace úmrtia sa považujú za nebezpečné symptómy a účinky pitia,ktoré spadá mimo rozsah spoločenského pitia. Bolo by žiaduce vyhnúť sa týmto a iným efektom alebo následkom nadmernej konzumácie alkoholu. Nadužívanie alkoholu je navyše spoločným problémom širokej populácie na celom svete. Nadužívanie alkoholu a alkoholizmus sú zodpovedné za širokú škálu zdravotníckych problémov, ktoré sa považujú za súčasť epidémli nového veku, pričom medzi nimi sú najuznávanejšie alkoholom vyvolané ochorenie pečene, primárna a sekundárna podvýživa a poškodenie nervov, často vedúce k smrti.0004 Farrnakoterapeutický aspekt alkoholizmu zahŕňa používanie drog s rôznymi pôsobenlami a cieľmi. Metadoxín je pyridoxín-pyrolidón-karboxylát (taktiež známy ako (L,2-pyrolidón-5-karboxylát alebo pyridoxín-5-oxo-2-pyrolidón-karboxylát) s významnými alkohol čistiacimi vlastnosťami, ktorý sa používa na liečbu akútnej intoxikácie alkoholom, otravy a určitých akútnych alkoholových syndrómov(revidované vAddolorato a kol., Int. J. lmmunopathol. Pharmacol. (2003) 162207-214). Dlhodobé dáta ukazujú, že metadoxl n je bezpečný pre užívanie ľuďmi.0005 Metadoxín je schopný urýchliť elimináciu alkoholu z kwi a z tkanív, pričom pomáha obnoviť funkčnú štruktúru pečene a uľaviť neuropsychologickým poruchám súvisiacim s chronickou intoxikáciou alkoholom a súvisiacim syndrómom. V štúdiách na zvieratách zvýšené odbúravanie metadoxlnu v plazme a vylučovanie etanolu v moči blokovalo zvýšenú produkciu esterov mastných kyselín v pečení počas chronického príjmu alkoholu, znížilo oxidatívny stres a bránilo úbytku glutatiónu V hepatických tkanivách (Antonelli a kol., Pharmacol. Res. Commun. (1984) 162189-197). V mozgu metadoxín zvýšil úroveň GABA a acetylcholínu vo frontoparetálnom kortexe morských prasiatok.0006 Metadoxín je iónový pár medzi pyrolidón-karboxylátom (PCA) a pyridoxinom (vitamín B 6) s dvomi zlúčeninami spojenými do jediného produktu pomocou tvorby soli. Párovanie s PCA synergeticky zvyšuje farmakologickú aktivitu pyridoxínu (pozrite napríklad US 4,313,952). Metadoxín je voľne rozpustný vo vode a v žalúdočnej kvapaline. Orálna absorpcia lieku je rýchla, s vysokou biologickou dostupnosťou (60 až 80 ). Polčas rozpadu metadoxlnu v ľudskom sére je krátky (40 až 60 minút) bez ocenitelných rozdielov medzi orálnym a intravenóznym podávaním (Addolorato a kol.,vyššie Lu Yuan a kol., Chin. Med. J. 2007 120(2) 160-168).0007 Metadoxín sa predáva vo viacerých krajinách ako liek na predpis vo forme 500 mg tabliet a 300 mg injekcií. Tablety obsahujú 500 mg metadoxi nu, mikrokryštalickú celulózu a stearan horečnatý. Ampuly obsahujú 300 mg metadoxínu, disiričitan sodný, sodnú soľ EDTA, metyl-p-hydroxybenzoát a vodu.0008 Maximálne úrovne etanolu sa objavujú v krvnom rlečišti 30 až 60 minút po vypití. Kvôli rýchlej absorpcii etanolu je výplach žalúdka neúčinný pri predávkovaní etanolom. Pretože etanol je miešateľný vo vode, zameria sa na tkanivá bohaté na vodu, ako je mozog, kde spôsobí známe symptómy. Priemerný nápoj zvyšuje úroveň etanolu v krvi na približne 20 mg/dl, čo možno typicky2 metabolizovať a odbúrať za približne 1 hodinu. Zvýšenie alkoholovej dehydrogenázy (ADH) u ťažkých pijanov môže zvýšiť odbúravanie etano|u na približne 30 mg/dl za hodinu.0009 W 0 2008/066353 opisuje použitie metadoxínu na prevenciu alebo liečbu alkoholom vyvolaného stukovatenia pečene alebo steatohepatitídy, čo je následok opakovanej intoxikácie alkoholom. US 4,313,952 opisuje, že predbežná liečba zvierat s metadoxinom pred podaním etano|u chráni proti hepatickému stresu. Addolorato G. a kol. Intemational Journal of lmmunopathology and pharmacology, zv. 16, č. 3, september 2003, strany 207 až 214, opisujú liečbu pacientov trpiacich akútnou intoxikáciou alkoholom pomocou pyridoxínu. P. C. A. Shpilenya a kol. Alcoholism clinical and experimental research, zv. 26, č. 23, 2002, strany 340 až 346, opisujú, že metadoxín urýchlil vylučovanie etano|u v krvi pacientov s akútnou intoxikáciou, čo viedlo k rýchlejšej regenerácii z intoxikácie. W 0 2005/048974 opisuje používanie želatíny ako želatinizačného činidla na výrobu netabletových žuvateľných kompozícii.0010 Preto je potreba spôsobov a kompozícii, ktoré sú schopné rýchlo redukovat úroveň alkoholu a zabezpečiť rýchlu obnovu striedmosti po konzumácii alkoholu u akéhokoľvek typu pitia, alebo ktoré redukujú alebo bránia symptómom konzumácie alkoholu konkrétne u subjektov, ktoré nedosiahli úroveň intoxikácie, alebo ktorí nevykazujú symptómy syndrómov súvisiacich s chronickým alkoholizmom. Bolo by žiaduce napríklad mať terapiu, ktorá by sa podávala počas, alebo krátko po spoločenskom pití akéhokoľvek množstva alkoholu, ktorá by umožnila pijanovi rýchlo vytriezviet dostatočne, aby legálne jazdil. Taktiež je potreba lepšej terapie a prevencie akútnej a chronickej intoxikácie alkoholom a súvisiacich chorôb, ako je alkoholizmus.0011 Podľa vynálezu sa poskytuje kompozícia na perorálne podávanie, obsahujúca ako aktívnu zložku metadoxín, kde časť metadoxínu je formulovaná na postupné uvolňovanie a časť metadoxínu je formulovaná na okamžité uvoľnenie, a kde relatívny pomer časti metadoxínu na postupné uvolňovanie voči časti metadoxínu na okamžité uvoľnenie je v rozsahu od 6040 po 8020 v celých číslach.0012 Výhodne je kompozícia formulovaná tak, aby uvoľnila nie menej než 50 celkového metadoxínu do 8 hodín.0013 Výhodne, relatívny pomer metadoxínu na postupné uvolňovanie voči metadoxínu na okamžité uvoľnenie je 6040, 6535, 7030, 7525 alebo 8020.0014 Optimálne, uvedená kompozícia dalej obsahuje najmenej jeden polymérny materiál,zosilňovač absorpcie a akceptovateľný excipient.0015 Taktiež sa podľa vynálezu poskytuje zariadenie na podávanie lieku obsahujúce metadoxínovú kompozíciu podľa vynálezu.Obrázok 1 zobrazuje graf rýchlosti uvoľňovania určitých metadoxínových kompozícii, ako sú opísané v príkladoch 2 a 3. Graf ilustruje rozdiel medzi formuláciou s okamžitým uvoľnenim a formuláciou metadoxínu s pomalým uvoľňovanim. Uvoľnený metadoxín () verzus čas (hodiny).Obrázok 2 zobrazuje príklad rýchlostí rozpúšťania rôznych metadoxínových fonnulácií s pomalým uvoľňovaním pripravených pomocou rôznych polymérov, ako je opísané v príkladoch 4 až 6. Uvoľnený metadoxín () verzus čas (hodiny).Obrázok 3 zobrazuje stredné úrovne metadoxínu v sére u troch prasiat po podaní formulácii s okamžitým uvoľnenim a pomalým uvoľňovaním, ako sú opísané v príklade 13. Stredné úrovne metadoxínu v sére (g/mI) verzus čas (hodiny).Obrázok 4 zobrazuje stredné úrovne metadoxínu v sére u troch prasiat po podaní metadoxinovej formulácie s pomalým uvoľňovaním (250 mg) a dvojitou dávkou (500 mg) metadoxínových formulácii s pomalým uvoľňovaním, ako je opísané v príklade 13. Stredné úrovne metadoxínu v sére (g/mI) verzus čas (hodiny).0017 Kvôli uľahčeniu sú tu zozbierané určité pojmy používané v špecifikácii, v príkladoch a v pripojených uskutočneniach vynálezu. Pokým nie je definované ináč, všetky tu používané technické a vedecké pojmy majú rovnaký význam ako obvykle rozumie riadne kvalifikovaný v technike, ktorému tento vynález patrí.0018 Neurčité členy (v angličtine a a an) sa tu používajú na označenie jedného alebo viac než jedného (t.j. najmenej jedného) z predmetov člena. Ako príklad, prvok znamená jeden prvok alebo viac než jeden prvok.0019 Pojem vrátane sa tu používa, aby znamenal a používa sa vzájomne zameniteľne s frázou vrátane, ale nie obmedzené na.0020 Pojem alebo sa tu používa, aby znamenal a používa sa vzájomne zameniteľne s pojmom a/alebo, pokým kontextjasne nenaznačuje ináč.0021 Pojem ako sa tu používa, aby znamenal a používa sa vzájomne zameniteľne s frázou ako,ale nie obmedzené na.0022 Pojem profylaktická alebo terapeutická liečba označuje podávaniejednej alebo viacerých kompozícii podľa vynálezu subjektu. Ak sa podáva pred klinickým prejavom nechceného stavu(napriklad ochorenia alebo iného nechceného stavu hostitelského zvieraťa), tak liečba je profyIaktická, t.j. prispieva k prevencii, t.j. k ochrane subjektu proti vyvinutiu nechceného stavu, pričom ak sa podáva po prejave nechceného stavu, liečba je terapeutická (t.j. je určená na zmenšenie,zmierenie, alebo zabránenie progresie nechceného stavu, alebo jeho vedľajších účinkov).0023 Pojem terapeutický účinok označuje lokálny alebo systémový účinok u zvierat, konkrétne cicavcov a konkrétnejšie ľudí, spôsobený farmakologicky aktívnou látkou alebo látkami. Pojem takto znamená akúkoľvek látku určenú pre použitie pri diagnóze, liečbe, zmierenl terapil alebo prevencii ochorenia, alebo pri zvýšení žiaduceho fyzického alebo duševného vývoja a stavov u zvieraťa alebo človeka. Pojem terapeuticky účinné množstvo znamená množstvo takejto látky, ktoré vytvára určitý požadovaný lokálny alebo systémový účinok pri primeranom pomere prínos/riziko použiteľnom na akúkoľvek liečbu. V určitých uskutočneniach vynálezu terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny alebo kompozície bude závisieť od jej terapeutického indexu, rozpustnosti a pod. Napriklad určité metadoxínové formulácie podľa tohto vynálezu možno podávať v dostatočnom množstve, aby sa vytvoril primeraný pomer prínos/riziko, použiteľný na vybranú liečbu, ako môže určiť kvalifikovaný technik.0024 Pojem účinné množstvo označuje množstvo terapeutickej reagencie, ktorá keď sa podá subjektu v primeranej dávke a režime, vytvára najmenej jeden požadovaný výsledok.0025 Subjekt alebo pacient, ktorý sa má liečiť metódou podľa vynálezu, môže znamenať buď človeka alebo zviera, výhodne cicavca.0026 V celej tejto špecifikácii slovo obsahovať (zahŕñať), alebo také variácie ako obsahuje(zahŕňa) alebo obsahovanie (zahŕňanie), sa bude rozumieť, že z neho vyplýva začlenenie uvedeného celku alebo skupinu celkov, ale nie vylúčenie akéhokoľvek iného celku alebo skupiny celkov, 0027 Pojem biologicky dostupný znamená, že najmenej určité množstvo konkrétnej zlúčeniny je prítomné v systémovom obehu. Formálne výpočty orálnej biologickej dostupnosti sú opísané vzhladom na hodnotu F (Fundamentals of Clinical Pharrnacokinetics, John G. Wegner, Drug Intelligence Publications Hamilton, Ill. 1975). Hodnoty F sa odvádzajú z pomeru koncentrácie materského lieku v systémovom obehu (napriklad v plazme) po intravenóznom podávaní voči koncentrácii materského lieku v systémovom obehu po podaní nie intravenóznou cestou (napríklad orálne). Preto orálna biologická dostupnosť v rozsahu tohto vynálezu predpokladá pomer alebo hodnotu F množstva materského lieku detegovatelného v plazme po orálnom podaní v porovnaní s intravenóznym podaním.0028 Pojem liečenie alebo liečba označuje zmiernenie alebo uľavenie najmenej jedného symptómu stavu ochorenia alebo poruchy u cicavca ako je človek, alebo zlepšenie preukázateľnej miery súvisiacej so stavom, ochorením, alebo poruchou.0029 Pojem metadoxín ako sa tu používa, označuje v súčasnosti známu a dostupnú formu metadoxínu, ktorá je iónovým párom medzi pyrolidón-karboxylátom (PCA) a pyridoxinom (vitamín B 6) s dvomi zlúčeninami Spojenými do jediného produktu pomocou tvorby soli. Pojem metadoxín ako sa tu používa, je taktiež určený, aby označoval a zahŕňal akúkoľvek inú aktívnu fonnu pyrolidónkarboxylátu (PCA) v stabilnom spojení s pyridoxinom (vitamínom B 6). Stabilné spojenie medzi PCA a pyridoxinom môže byť nekovalentné, ako je napríklad soľný mostík, alebo iné hydrostatické alebo elektrostatické sily. Stabilné spojenie v iných prípadoch možno uskutočniť kovalentnou väzbou,napríklad pomocou Iinkera alebo inej chemickej väzby medzi PCA a pyridoxinom, v ktorom sa uchováva aktivita metadoxínu. Kvalifikovaný technik bude schopný otestovať biologickú aktivitu akéhokoľvek takéhoto komplexu štandardnou analýzou metadoxínu.0030 Pojem akceptovateľný derivát vzhľadom na metadoxín označuje akúkoľvek soľ, konjugát,ester, komplex, alebo iný chemický derivát metadoxlnu, alebo akúkoľvek skupinu, ktoré ho obsahujú,ktoré pri podaní subjektu sú schopné zabezpečiť (priamo alebo nepriamo) metadoxín alebo metabolit,alebo jeho funkčné rezlduum, alebo merateľnú aktivitu metadoxínu. Pojem fyziologicky kompatibilný derivát metadoxínu sa tu môže používať vzájomne zameniteľne s pojmom akceptovateľný derivát a označuje funkčný, aktívny, farrnaceuticky akceptovateľný derivát metadoxínu.0031 Pojem excipient označuje neaktívnu látku použitú ako nosič pre aktívnu zložku vo fonnulácii.0032 Pojem riadené uvoľnenie označuje akúkoľvek formuláciu, ktorá privádza činidlo riadenou rýchlosťou počas predĺženej doby a je určené, aby dosiahlo požadovaný profil úrovne činidla.0033 Pojem postupné uvoľňovanie sa používa v jeho konvenčnom zmysle na označenie formulácie, ktorá zabezpečuje postupné uvoľňovanie aktívneho materiálu počas dlhej doby, ktorá v určitých uskutočneniach vynálezu môže taktiež dalej viesť k podstatne konštantným úrovniam v krvi počas predĺženej doby. t.j. k riadenému uvoľňovaniu.0034 Pojem okamžité uvolnenie sa používa vo svojom konvenčnom zmysle na označenie formulácie, ktorá zabezpečuje nie pozdržané alebo riadené uvoľňovanie aktívneho materiálu po podani0035 Pojem polčas rozpadu látkyje čas, ktorý trvá Iátke, aby uvoľnila polovicu svojej farmakoIogickej, fyziologickej alebo inej aktivity. Biologický polčas rozpadu je dôležitý farrnakokinetický parameter a zvyčajne sa označuje skratkou t 1/2.0036 Pojem neinvazívny označuje spôsob liečby, ktorý neprepichuje pokožku.0037 Pojem nie chronické podávanie sa tu môže používať vzájomne zameniteľne s pojmom akútne podávanie a označuje podávanie meraného alebo nemeraného množstva alebo časti lieku subjektu nepravidelne. Nechronické podávanie môže byt liečba jedinou dávkou, alebo liečba viacerými dávkami a voliteľne sa môže podávať v čase. Typicky, ale nie vždy, nechronické podávanie sa dáva na liečbu alebo prevenciu nechronického stavu. Určité chronické stavy môžu taktiež využívať nechronické podávanie tu oplsanej metadoxínovej kompozície.0038 Pojem chronické podávanie označuje podávanie subjektu nameraného množstva lieku pravidelne. V niektorých uskutočneniach vynálezu chronické podávanie je liečba alebo prevencia jedného alebo viacerých chronických stavov alebo ochorení. Chronické ochorenia majú jednu alebo viac z nasledujúcich charakteristík sú trvalé, zanechávajú zvyškovú invaliditu, sú spôsobené nereverzibilnou patologickou zmenou, vyžadujú si špeciálne cvičenie pacienta pri rehabilitácii, alebo možno predpokladať, že si vyžadujú dlhodobý dohľad, pozorovanie, alebo starostlivosť.0039 Pojem liečba jedinou dávkou označuje podanie nameraného množstva lieku, ktorý sa berie jednorazovo. Podáva sa na liečbu nechronických stavov nepravidelne, v závislosti od osobnej potreby.0040 Pojem alkoholizmus označuje primárne chronické ochorenie známe ako syndróm alkoholovej závislosti, najvážnejšia fáza skupiny problémov s pitím. Alkoholizmus sa považuje za progresívne ochorenie, čo znamená, že symptómy a účinky pitia alkoholu sa časom stávajú vážnejšími

MPK / Značky

MPK: A61K 9/70, A61K 31/44, A61K 9/00, A61K 9/46, A61K 9/16, A61P 25/32, A61K 9/50, A61K 9/20, A61K 31/455

Značky: formulácia, perorálna, metadoxínu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/23-e19765-peroralna-formulacia-metadoxinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Perorálna formulácia metadoxínu</a>

Podobne patenty