Kožný aplikačný systém pre deriváty aminolevulovej kyseliny

Číslo patentu: E 1912

Dátum: 16.01.2003

Autori: Kosciessa Ulrich, Szeimies Rolf-markus, Lee Geoffrey

Je ešte 15 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Kožný aplikačný systém pre deriváty amínolevulovej kyselinyTento vynález sa týka kožného aplikačného systému pre soli a estery amínolevulovej kyseliny.Miestne používanie S-aminolevulovej kyseliny (ô-ALA ďalej sa označuje ako ALA alebo 5-ALA) pri liečbe kožných tumorov, obzvlášť bazaliómov, po prvý krát opísal Kennedy a ďalší (J.Photochern.Photobiol.,sv.6,(1990),ss.143-148), pričom sa v prvom rade touto látkou(ALA) líečili vizuálne rozoznateľné tumory. Pritom je ALA selektívne vstrebávaná nádorovým tkanivom, v ktorom sa akumuluje, čo vedie k urýchlenej tvorbe porfyrínu a rastu jeho lokálnej koncentrácie, zatiaľ čo zdravé tkanivo zostáva v podstate neovplyvnené. Účinnosť ALA sa zakladá na stimulácii endogénnej tvorby porfyrinu. Pretože porfyrín pri ožiarení silne fluoreskuje, môže sa koncentrovanie ALA, respektíve porfyriłiu, v nádorovom tkanive využiť v diagnostike rakovinových a predrakovinových lézií a na fotodynamickú liečbu nádorovýchFarmaceutická formulácia preparátov ALA a jej derivátov však má V dôsledku nestálosti ALA a derivátov ALA vo vodnom roztoku praktické obmedzenia. Pri veľmi nízkom pH sa ALA javí ako dostatočne stála, pri stúpajúcom pH však stabilita trvalo klesá (porovnaj Rodriguez a ďalší, S.P.I.E. (Society of Photoptical Instrumentation Engineers) 2371(l 995),ss.204-209). Napríklad čerstvý roztok ALA vykazuje po presne dvoch týždňoch pri približne fyziologickej hodnote pH 8 už len asi 10 nerozloženej účirmej látky. Z tohto dôvodu nie sú hotové preparáty ALA ako roztoky a masti komerčne dostupné, ale musia sa bezprostredne pred užitím vyrobiť na základe čistej ALA a potom majú len veľmi obmedzenú trvanlivosť, ktorá je typicky pod dva týždne.Napríklad masť obsahujúca 5-ALA-metylester známa podľa súčasného stavu technikypod menom Metwix® sa taktiež môže po otvorení uchovávať len niekoľko dní v chladničke.EP 0 704 209 Al sa týka kompozícii obsahujúcich ALA obzvlášť vo forme gélov, emulzií a podobne, s vyššie uvedenými ncdostatkami.WO 95/05813 a WO 96/06602 opisujú kompozície na kožnú aplikáciu ALA, ktorévykazujú porovnateľne nízku rýchlosť uvoľňovania účinnej látky.Preto je úlohou tohto vynálezu dať k dispozícii preparát obsahujúci derivát ALA, ktorýje k dispozícii vo forme hotovej formulácie a má dobrú skladovatelnosť s minimálnymTáto úloha sa rieši kožným aplikačným systémom podľa tohto vynálezu. V tomto systéme sa jedná o samolepiaci matricový systém, ktorého polyméma matrica obsahuje kryštalický derivát aminolevulovej kyseliny s veľkosťou častíc pod asi 200 m, pričomaminolevulová kyselina je vo forme soli alebo esteru ALA.Uvedené deriváty zahŕňajú zlúčeniny uvedené v W 0 96/28412, obzvlášť zlúčeniny všeobecného vzorca R 22 N-CHgCOCH 2 CH 2 COORI, pričom R môže predstavovať alkylový radikál, ktorý môže byť voliteľne substítuovaný hydroxy-, alkoxy-, alkyloxy-, alkoxy-, alkoxykarbonyloxy-, amino-, aryl-, oxo~ alebo fluoroskupinou, a volíteľne je prerušený kyslíkovým,dusíkovým, sírovým alebo fosforovým atómom, a R 2 predstavuje nezávisle vodíkový atóm alebo skupinu ako R 1, vrátane ich solí. Podľa jedného výhodného uskutočnenia je arylovou skupinou fenylový zvyšok alebo jednočlenný 5- až 7-členný heteroaromatický zvyšok. R 1 môže byť lineárna alebo rozvetvená nesubstituovaná alkylskupina (všeobecného vzorca -CH 21 n je celé číslo od l do 10). Podľa tohto vynálezu sú obzvlášť výhodne metylester S-aminolevulovej kyseliny, etylester S-aminolevulovej kyseliny, propylester S-amjnolevulovej kyseliny,butylester S-aminolevulovej kyseliny, pentylester S-aminolevulovej kyseliny, hexylester 5 amínolevulovej kyseliny, heptylester S-aminolevulovej kyseliny, oktylester S-aminolevulovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľné soli. Príprava týchto zlúčenín sa opisuje napríklad vPodľa jedného výhodného uskutočnenia vynálezu môže systém aplikácie zahŕňať jeden alebo viacej derivátov ALA, prípadne V kombinácii s kryštalickou aminolevulovou kyselinou(ALA). Pokiaľ sa ďalej hovorí o ALA alebo deriváte ALA, môžu sa pod tým rozumiet tiežV rámci prác na tomto vynáleze sa s prekvapením zistilo, že sa voľbou samolepiacej matríce neovplyvňuje zápome rýchlosť uvoľňovania derivátu ALA (prípadne v kombinácii s ALA). Voľbou granulometrického rozmedzia kryštálov sa spomalí sedimentácia kryštálov ALA(prípadne kryštálov ALA použitých V kombinácii), takže prevláda homogénna distribúciaAko kožné aplikačné systémy prichádzajú do úvahy obzvlášť už známe matricove systémy typu PSA (PSA samolepiaci), ako sú opísané napríklad v práci Sugibayashí a ďalších,J.Control.Rel.,29,(1994),ss.177-185 (porovnaj obzvlášť obrázky la a le), alebo v monografii Pharmazeutische Technologie Modeme Arzneifonnen (kapitola TransdermaleAplikačný systém podľa vynálezu výhodne obsahuje vodopriepustnú polymému matricu, ktoráje obzvlášť výhodne len podmienene vodopriepustná.Sarnolepiaca polymérna matrica je vytvorená výhodne z polymérov skupiny, ktorá pozostávazc) polyizobutylénu,ktore prípadne môžu obsahovať prídavné zmäkčovadlá, ako napríklad estery kyseliny citrónovej (napríklad acetyltributylcitrát, ATBC).Pri voľbe matríc sú výhodné polyméry, ktoré vykazujú voči ALA len malú rozpúšťaciu schopnosť, ako napríklad kopolymér etylakrylát-metylmethakrylát (Eudragit NE). Výhodná je ďalej dostatočná lepívosť, ktorá umožňuje výrobu samolepiacich matricových systémov a ktorú je možné dosiahnuť prídavkom zmäkčovadicl (ako napríklad ATBC).Ako samolepiaca polyméma matrica je obzvlášť výhodný Eudragit NE (NE) s acetylbutylcitrátom (ATBC) ako zmäkčovadlom, obzvlášť pri zachovaní hmotnostného pomeru NĺE/ATBC 10,5 až 122,5.V rámci tohto vynálezu sa ukázalo, že obzvlášť výhodne sú lcryštály derivátov ALA(prípadne v kombinácii so zároveň používanými kryštálmi ALA) so stredným priemerom menším než 200 m, výhodne 20 až 200 m, obzvlášť výhodne 30 až 190 m. Najvýhodnej šie sú kryštály s priemerom 90 až 160 m.V kožnej aplikácii podľa vynálezu sa derivát ALA eventuálne v kombinácii s ALA používa výhodne v koncentrácii do 50 hmotn., obzvlášť od aspoň 1 hrnotn., z hotovej polymémej matrice. Obzvlášť výhodnáje koncentrácia derivátu ALA (prípadne ALA) asi 20 hmotn.Obzvlášť výhodné uskutočnenie vynálezu sa týka aplikačného systému, pri ktorom majú kryštály priemer 90 až 160 m a polyméma matrica je z Eudragitu NE (NE) a acetyltributylcitrátu (ATBC) pri hmotnostnom pomere NE/ATBC 10,5 až 12,5, pričom je koncentrácia derivátu ALA alebo ALA do 50 hmotu. z hotovej polymémej matríce.Vynález sa ďalej týka postupu realizácie tohto aplikačného systému, pri ktorom sa Eudragit (NE) sušený vymrazovaním rozpustí s acetyltributylcítrátom (ATBC) V acetóne v hmotnostnom pomere NE/ATBC 10,5 až 122,5, následne sa v acetónovom roztoku disperguje rozomletý derivát aminolevulovej kyseliny pri veľkosti častíc v rozmedzí 90 až 160 m a taktozískaná disperzia sa nanesie v tenkej vrstve na nosič (kryciu fóliu) a suší sa 45 minút pri 60 °C.Podľa jedného zvláštneho spôsobu uskutočnenia tohto vynálezu sa môže namiestoderivátu ALA tiež používať zmes rôznych derivátov ALA alebo zmes jedného alebo viacerýchAplikačný systém tu ponúkaný sa vyznačuje obzvlášť tým, že ALA - respektíve jeho derivát - sa na rozdiel od účinných látok tradičných náplasťových systémov, respektíve transdermálnych aplikačných systémov, môže veľmi rýchle uvoľňovať a vnikať do kože. Vysoká rýchlosť uvoľňovania bola na pozadí až doteraz známych údajov a znalostí v oblasti transdermálnych terapeutických systémov rovnako málo predvídateľná ako jej mimoriadne vysoká stabilita pri skladovaní, a tým umožnená dlhá uchovateľnosť (to znamenáskladovateľnosť pri minimáhiom rozklade ALA, respektíve jeho derivátov).Podľa jedného zvláštneho spôsobu uskutočnenia vynálezu sa v tomto aplikačnom systéme počas 30 minút uvoľní aspoň 30 ALA alebo derivátov ALA dispergovaných,respektíve suspendovaných v polymémej matrici. Vďaka tomuto rýchlemu uvoľňovaniu účinnej látky sa môže skrátiť čas pôsobenia aplikačného systému v porovnaní s tradičnými aplikáciami prostredníctvom mastí alebo krémov, čo znamená, že čas použitia dermálneho aplikačného systému je zreteľne kratší než aplikačný čas doteraz používaných mastí a krémov obsahujúcich ALA pri aplikácii rovnakých množstiev účinnej látky. Oproti spomínaným mastiam a krémom vykazuje ďalej tento aplikačný systém tú prednosť, že sa ALA alebo derivát ALA môže cielene aplikovať na ostro ohraničenom povrchu kože, zatiaľ čo aplikačné formy doteraz podľa stavu techniky používané toto neumožňujú, a preto dochádza k penetrácii do

MPK / Značky

MPK: A61K 9/00

Značky: aplikačný, systém, kožný, kyseliny, deriváty, aminolevulovej

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/23-e1912-kozny-aplikacny-system-pre-derivaty-aminolevulovej-kyseliny.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kožný aplikačný systém pre deriváty aminolevulovej kyseliny</a>

Podobne patenty