Nový prípravok na zvýšenie biologickej dostupnosti neurturínu

Číslo patentu: E 17863

Dátum: 26.06.2007

Autori: Harder Friedrich, Austen Matthias

Je ešte 15 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Nový prípravok na zvýšenie biologickej dostupnosti neurturinuPredložený vynález sa týka prípravkov sproteínovými rastovými faktormi,najmä neurturínom ako účinnou látkou, asnízkomolekulovými polyaniónovýmipomocnými látkami so zvýšenou biologickou dostupnosťou.Pankreatické beta-bunky vylučujú inzulín ako odozvu na zvýšené hladiny glukózy vkrvi. Inzulín spolu sďalšimi hormónmi hrá kľúčovú úlohu vregulácii energetického metabolizmu. Inzulín zabezpečuje ukladanie glykogénu a triglyceridov asyntézu proteínov. Vstup glukózy do svalov atukových buniek je stimulovaný inzulínom. U pacientov, ktorí trpia diabetes mellitus typu I alebo LADA (Iatentný autoimunitný diabetes dospelých, Pozzilli a Di Mario, 2001, Diabetes Care, 8 1460- 1467), dochádza klikvidácii beta-buniek vdôsledku autoimunitného útoku. Množstvo inzullnu produkovaného zostávajúcimi bunkami pankreatických ostrovčekov je príliš nízke, čo má za následok zvýšené hladiny glukózy vkrvi(hyperglykémia). Pri diabetes mellitus typu Il pečeňové asvalové bunky strácajú svoju schopnost reagovat na normálne hladiny krvného inzullnu (inzulínová rezistencia). Vysoká hladina glukózy v krvi (a tiež vysoké hladiny tukov v krvi) zase vedú kzhoršeniu funkcie beta-buniek a kzvýšeniu odumieranía beta-buniek. Zaujímavé je, že podľa všetkého sa udlabetikov typu Il nezvyšuje rýchlosť neogenézy a replikácie beta-buniek, čo spôsobuje zníženie celkovej hmoty betabuniek v priebehu času. Nakoniec sa u diabetikov typu ll stane nutným aplikáciaU diabetikov typu I, kde sú beta-bunky Ilkvidované autoimunitným útokom,boli navrhnuté liečby, ktoré modulujú imunitný systém a môžu byt schopné zastaviť alebo výrazne obmedzit likvidáciu ostrovčekov (Raz et al., 2001, Lancet 358 1749 1753 Chatenoud et al., 2003, Nat Rev Immunol. 3 123 - 132 Homann et al., Immunity 2002, 3 403 - 415). Avšak vzhľadom na relatívne pomalú regeneráciuľudských beta-buniek môžu byt také liečby úspešnejšie, ak sa skombinujús liečbami, ktoré dokážu stimulovať regeneráciu beta-buniek.Diabetes je veľmi zničujúca choroba, pretože dnešné bežné antidiabetiká neregulujú hladinu cukru vkrvi dostatočne na to, aby úplne zabránili výskytu vysokých a nízkych hladín krvného cukru. Časté zvýšené hladiny cukru sú toxické a spôsobujú dlhodobé komplikácie, ako napríklad nefropatiu, retinopatiu, neuropatiu a ochorenie periférnych ciev. Rozsiahla strata beta-buniek tiež vedie k deregulácii sekrécie glukagónu z pankreatických alfa-buniek, čo prispieva k zvýšenému riziku nebezpečných hypoglykemických epizód. Existuje aj celý rad súvisiacich stavov, ako je obezita, hypertenzia, ochorenie srdca a hyperlipidémia, ktorými sú osoby s diabetom významne ohrozené.Popri zníženej kvalite života pre pacientov liečba diabetes ajej dlhodobých komplikácií predstavuje obrovské finančné bremeno pre naše systémy zdravotníctva,ktoré má navyše stúpajúcu tendenciu. Na liečbu diabetes mellitus typu l a LADA, ale tiež na liečbu neskorých štádií diabetes mellitus typu ll, existuje vdanom odbore techniky silná potreba identifikovať faktory, ktoré indukujú regeneráciu pankreatických beta-buniek produkujúcich inzulín. Tieto faktory by mohli obnoviť normálnu funkciu endokrinného pankreasu po narušení jeho funkcie, alebo bydokonca mohli zabrániť vzniku alebo progresu diabetu typu I, LADA alebo diabetu typu Il.Neurturín sa exprimuje v embryonickom pankrease a ukázalo sa, že rekombinantný neurturín stimuluje diferenciáciu myšich buniek ES na bunky produkujúce inzulín. Navyše transgénne myši so zvýšenými hladinami neurturínu v pankrease majú podstatne zvýšenú hmotu pankreatických beta-buniek. Na základe týchto zistení sa navrhlo použitie neurturínu na liečbu pankreatických porúch, ako je diabetes (pozrite napríklad WO 03/099318 a WO 2005/051415).Neurturín sa už predtým navrhoval ako liečba neurodegeneratívnych ochorení, ako je Parkinsonova, Alzheimerova a Huntingtonova choroba, poruchy motorických neurónov, poranenia miechy alebo poruchy sluchu (W 0 97/08196, W 0 99/06064 Akerud et al. J Neurochem. 1999 73 (1) 70 - 78 Koeberle a Ball Neuroscience 2002 110 (3) 555 - 567 Bilak et al., Mol Cell Neurosci. 1999 13 (5)Zistilo sa však, že pri konvekčne zvýšenej dodávke (CED - convectionenhanced delivery) do potkanieho mozgu bol distribučný objem neurturínu a príbuzného faktora GDNF obmedzený (Hamilton et al., Exp Neurol. 2001 168 (1) 155 - 161). Vnašich vlastných štúdiách sme zistili, že biologická dostupnosť po subkutánnej a intravenóznej injekcii neurturínu je nízka, len približne 10 subkutánne injikovaného neurturínu vstupuje do obehu (pozrite obrázok 1). Bolo by preto veľmi žiaduce poskytnúť formu prípravku, ktorá zvyšuje biologickú dostupnosťHeparín má rozsiahle využitie v medicíne vzhľadom na svoje antikoagulačné účinky. K inhibícii zrážania krvi heparlnom dochádza viazanlm a inhibíciou proteázy faktor Xa a ďalšlch serlnových proteáz zúčastňujúcich sa na kaskáde zrážania krvi a bol oplsaný minimálny pentasacharid potrebný na inhiblciu faktora Xa (Wang et al., J Clin Invest. 2002 110 127 - 136 Esko a Lindahl J Clin Invest. 2001 108 (2) 169 - 173 Weitz, JL, N Engl J Med. 1997 337 (10) 688 -698.Je známe, že proteínové rastové faktory ako VEGF, bFGF, neurturín a - A príbuzný proteín GDNF sa viažu na heparín (Lin et al., J Neurochem. 1994 63 (2) 758 - 768 WO 97/08196 Kotzbauer et al., Nature 1996 384 (6608) 467 - 470 Hamilton et al., supra). Nefrakclonovaný heparín pozostáva z glykozaminoglykánových polymérových reťazcov. Tieto reťazce obsahujú striedavé zvyšky D-glukózamínu a urónovej kyseliny (buď kyseliny glukurónovej alebo kyseliny idurónovej) a majú molekulové hmotnosti do približne 30000 Dalton (Weitz et al.,supra).Hamilton a kol. pozorovali významne zvýšený distribučný objem po CED GDNF a neurturínu spolu s heparlnom.Pre GDNF sa preukázalo, že heparín môže zvyšovať viazanie na svoj receptor GFRaI aže GDNF viazaný na heparín je chránený pred proteolytickým atakom (Rickard et al., Glycobiology 2003 13 (6) 419 - 426).US 5,849,689 publikuje podávanie hepatocytového rastového faktora (HGF) vkombinácii sheparínom, nízkomolekulovým heparínom apentózanpolysulfátom. Ukázalo sa, že plazmový polčas rozpadu HGF sa výrazne predlžuje súbežným podávaním HGF a heparínu, zatiaľčo súbežne podávanie HGF s nízkomolekulovým heparínom viedlo len k malému nárastu plazmového polčasu rozpadu v porovnaníPrihlasovatelia tohto vynálezu zistili, že biologickú dostupnosť neurturínu však heparín zvyšuje len mierne, najmä po subkutánnom podaní. Cieľom predloženého vynálezu bolo teda poskytnúť nové prípravky proteínových rastových faktorov, najmä nové prípravky neurturínu, ktoré majú výrazne zvýšenú bilogickúPredložený vynález sa týka farmaceutického prípravku obsahujúceho neurturín ako účinnú látku a nízkomolekulový polyaniónový polymér s hmotnostne priemernou molekulovou hmotnosťou (Mw) do 8000 Da spolu sfarmaceuticky prijateľnými nosičmi, riedidlami a/alebo adjuvans, pričom polyaniónovým polyméromje polymér obsahujúci siranové skupiny, pričomprípravok je určený na použitie pri subkutánnej alebo intravenóznej injekcii, v každom prípade na použitie v humánnej alebo veterinárnej medicíne a/alebo prípravok je určený na použitie pri prevencii alebo liečbe ochorení pankreasu.Uvádza sa (ale nie je súčasťou vynálezu) aj spôsob podávania proteínového rastového faktora subjektu s príslušnou potrebou, pričom sa podáva farmaceutický prípravok obsahujúci proteínový rastový faktor ako účinnú látku a nízkomolekulový polyaniónový polyméer spolu s farmaceutický prijateľnými nosičmi, riedidlamiVo výhodnom uskutočnení vynálezu je polyaniónovým polymérom nízkomolekulový heparín alebo pentózanpolysulfát (PPS).

MPK / Značky

MPK: A61K 31/737, A61K 47/36, A61K 38/18, A61P 3/10, A61K 31/727, A61P 1/18, A61P 25/00

Značky: dostupnosti, biologickej, prípravok, neurturínu, nový, zvýšenie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/23-e17863-novy-pripravok-na-zvysenie-biologickej-dostupnosti-neurturinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Nový prípravok na zvýšenie biologickej dostupnosti neurturínu</a>

Podobne patenty