Pevné farmaceutické fixné dávkové kompozície obsahujúce irbesartan a amlodipín, ich príprava a ich terapeutická aplikácia

Je ešte 15 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález je zameraný na stabilné farmaceutické kompozície s fixnou dávkou podľa nároku 1 obsahujúce irbesartan, amlodipín-besilát a farmaceutický prijateľné excipien ty, na ich pripravu a na ich terapeutickú aplikáciu.Doterajší stav techniky Amlodípín je blokátor vápnikového kanála vyvinutý na liečenie hypenenzie a ďalšíchmedicínskych indikácií, ako je to uvedené v patentoch USP 4,572,909 a USP 4,879,303. Jeho chemický názov je 3-etyl-5-metyl-(-)-2-(2-aminoetoxy)metyl-4-(2-ch 1 órfenyl)-l,4-dihydro-6-mety 1 pyridín-3,S-dikarboxylát.Amlodípín je uvedený na trh ako monobenzénsulfonátová soľ, amlodipín-besilát, pod obchodným názvom Norvasc® alebo Istin®. Je dostupný v perorálnych tabletách s obsahom 2,5 mg, 5 mg a 10 mg. Neaktívne zložky V tabletách Norvasc® zahŕňajú mikrokryštalickú celulózu, bezvodý hydrogénfosforečnan vápenatý, nátriumškrobglykolát a stearát horečnatý.Amlodípín-besilát je mierne rozpustný vo vode a má absolútnu biologickú dostupnosť rovnú 64 - 90.Irbesartan je opísaný v patente Bernhaita a i. US 5,270,317, ktorého obsah je tu zahrnutý formou odkazu.Irbesartan je potentným antagonistom receptora angiotenzínu II s dlhým účinkom a je takto obzvlášť vhodný na liečenie kardiovaskulárnych ochorení, ako je hypertenzia a srdcové zlyhanie. Jeho chemický názov je 2-n-butyl-4-spirocyklopentán-1-(2-(tetrazol-5-y 1)bifenyl-4-yl)metyl-2-imidazolin-5-ón.Irbesartan je uvedený na trh pod obchodným názvom Aprovel® alebo Karvea®.Irbesartan je nerozpustný vo vode. Vo vodnom prostredí má parabolický pH profil rozpustnosti s minimálnou rozpustnosťou v rozsahu pH 2,0 a 6,0 a maximálnou rozpustnosťou V 0,lN HCl a fosfátovom pufre pH 7,5.Mnohokrát je žiaduce kombinovat viac účinných látok V jedinej farmaceutickej kompozícii. Zahmutie množiny účinných látok do jedinej kompozície všeobecne znižuje náklady a poskytuje výhodu konzumácie jediného lieku namiesto niekoľkých liekov určených na liečenie individuálnych symptómov.Kombinovanie účinných látok však nie je bez nedostatkov.Niektoré fyzikálne vlastnosti účinných látok a najmä stabilita predstavujú výzvu pri vývoji formulácií vhodných na prípravu tabliet ktoré majú znížený obsah celkových nečistôt,pokiaľ ide o dlhodobú stabilitu.Irbesartan je napríklad prachovou látkou s relatívne nízkou sypnou hustotou a hustotou po strasení (tap density). Je taktiež lepivou a abrazívnou látkou.Tieto vlastnosti robia obtiažnym formulovat účinné množstvo tejto účinnej látky do malej tablety s jednotnou hmotnosťou, tvrdosťou a s jednotnými ďalšími tabletovými vlastnosťami. Navyše má irbesartan isté nežiaduce tokové charakteristiky, pričom je napríklad lepivý a lepí sa na povrchy nástrojov, akými sú napríklad strany lisovacej matrice a lisovacej formy, čo má za následok problémy pri tabletovaní, najmä pri použití vysoko rýchlostného tabletovacíeho lisu.Veľmi nízka rozpustnosť irbesartanu vo vode taktiež predstavuje problém, lebo môžu byť pridané len obmedzené množstvá excipientov na uľahčenie zmáčania a dezintegrácie a nakoniec na dosiahnutie rýchleho a úplného uvoľnenia účinnej látky.Pridanie druhej účinnej látky, akou je napríklad amlodipín-besilát, ktorý je taktiež prachovou látkou ktorá má zlú tekutosť a nízku rozpustnosť vo vode, môže ďalej prispievať k problémom pri tabletovaní a pri dosiahnutí jednotnosti dávkových jednotiek.Navyše môže byť ohrozená stabilita kompozície v dôsledku nekompatibility účinnej látky s podstatným excipientom alebo dokonca so samotnou druhou aktívnou látkou.Pokiaľ ide o formulácie obsahujúce samotný Amlodipín-besílát, uvádza sa vdokumente W 0 2006/059217, že amlodipín je vysoko hygroskopický a absorbuje vlhkosť, čo vedie k jeho degradácii. Jedným z hlavných mechanizmov degradácie je katalytický oxidačný proces, ktorý je závislý od hodnoty pH. Jedným z hlavných degradačných produktov známych v danej oblasti je 3-etyl-5-metyl-2-(2-aminoetoxy)metyl-4-(2-chlórfeny 1)-6-metylpyridín-3,5-dikarboxylát, ktorý je označovaný ako Nečistota D.Dokument WO 2003/051364 uvádza Amlodipín-besilátové tablety so zlepšenou stabilitou účinnej látky a zníženou hmotnosťou obsahujúce mikrokryštalickú celulózu, mazivo a dezintegračné činidlo a spôsob prípravy takých tabliet.Dokument WO 2008/062435 uvádza stabilnú pevnú dávkovú formu amlodipín-besilátu obsahujúcu polyoly a ktorá má zníženú hladinu celkových nečistôt pri stabilitnom teste a najmä zníženú hladinu nečistoty D.Pokiaľ ide o formulácie obsahujúce Irbesartan, uvádza patent EP 747050 od Sanoñfarmaceutickú kompozíciu vo forme tabliet obsahujúcu Irbesartan samotný alebo v kombiná cii s diuretickou zlúčeninou, akou je Hydrochlorotiazid (HCTZ), pripravenú spôsobom obsahujúcim zmiešanie extragranulámej kompozície s granulami obsahujúcimi bud irbesartan samotný alebo obidve účinné látky v prítomnosti laktózy a antiadhézneho činidla, akým je oxid kremičitý. Nebol pozorovaný žiadny stabilitný problém.Dokument WO 2005/070762 od spoločnosti Sepracor uvádza perorálnu formuláciu vo forme kapsúl obsahujúcich kombináciu S-amlodipínu a Irbesartanu získanú jednoduchým zmiešaním dohromady asi 25 hmotnostných obidvoch účinných látok V prítomnosti kukuričného škrobu a asi 65 hmotnostných laktózy. Nedochádzalo k žiadnemu stabílítnému problému.Dokument W 02008/044862 uvádza kombinovanú viacvrstvovú tabletu obsahujúcu granuly s odloženým-bezprostredným uvoľnením amlodípín-maleátu a granuly s vrstvou bezprostredne uvoľňujúcou irbesartan na dosiahnutie toho, aby došlo k chronoterapeutickému uvoľňovaniu obidvoch účinných látok, čim sa zlepší terapeutická aktivita za súčasného obmedzenia vedľajších účinkov. Avšak taká kombinácia nie je stabilná a v priebehu času je prítomný vysoký obsah nečistoty D.Takto nie je známa žiadna stabilná pevná dávková forma obsahujúca špecifickú kombináciu Irbesartanu a Amlodipín-besilátu.Okrem stability je cieľom pri forrnulovaní pevnej ñxnej dávkovej kombinácie poskytnúť pre pacienta vhodnú kombinačnú dávkovú formu účinných látok, ktorá bude bioekvivalentná voľnej kombinácii rovnakých účinných látok.Tu použitý výraz fixná dávková kombinácia alebo FDC sa vzťahuje ku kombinácii dvoch liečiv alebo účinných látok prítomných v jedinej dávkovej jednotke, akou je tableta alebo perorálna dávková forma.Ďalej tu použitý výraz voľná kombinácia sa vzťahuje ku kombinácii dvoch liečiv alebo účinných látok dávkovaných súčasne avšak vo forme dvoch dávkových jednotiek.Ako dôsledok týchto komplexných biofarmaceutických vlastností je snaha vyvinúť fixnú kombinačnú dávkovú formu irbesartanu a amlodipín-besilátu, ktorá bude bioekvivalentná voľnej kombinácii uvedených účinných látok.V súlade s tým je žiaduce mat k dispozícii fixnú kombinačnú dávkovú formu Irbesartanu a amlodipín-besilátu, ktorá by bola stabilná a bioekvivalentná zodpovedajúcejĎalšou výzvou, ktorej je treba čeliť, je homogenita Amlodipínu v lubrikovanej zmesi v prípade, kedy je obsah Amlodipíunu, vztiahnutý na celkovú hmotnosť tablety, veľmi nízky v porovnaní s veľkým množstvom irbesartanu.Cieľom tohto vynálezu je odstrániť aspoň čiastočne skôr uvedené nedostatky.Podstata gnálezu Tento cieľ je dosiahnutý stabilnou pevnou perorálnou farmaceutickou fixnoudávkovou kompozícíou podľa nároku l obsahujúcou irbesartan, amlodipín-besilát a farmaceutický prijateľné excipienty, pričom irbesartan je fyzicky oddelený od amlodipín-besilátu.Táto pevná dávková forma je obzvlášť výhodná, pretože amlodipín-besilát nepodstupuje degradáciu a tento kombinačný produkt vykazuje znížený a regulovaný obsah nečistôt dokonca nižší vzhľadom na individuálne referenčné produkty v rovnakej dávke pri podrobení stresovým štúdiám a vo výslednom balení.Okrem toho nedochádza k zhoršeniu disolučného profilu ani irbesartanu, ani amlodipín-besilátu pri porovnaní s disolučným profilom každej samotnej účinnej látky.Irbesartan vo forme potiahnutých granúl je zapuzdrený v extragranulámej matrici obsahujúcej amlodipín-besilát.Pevná kompozícia podľa vynálezu má formu jednovrstvových tabliet, výhodne filmom potiahnutých tabliet.Výhodne je tableta ďalej balená v 0 vhodnom obalovom materiáli, akým je napríklad PVC, PVC/PVdC, PVC/PE/PVdC.V rámci výhodného uskutočnenia kompozícia podľa vynálezu predstavuje irbesartan medzi asi 20 a asi 70 hmotnostných celej kompozície.V rámci výhodného uskutočnenia kompozície podľa vynálezu predstavuje amlodipínbesílát medzi asi 1 a asi 20 hmotnostných celej kompozície.V rámci výhodného uskutočnenia kompozície podľa vynálezu sú farmaceutický prijateľné excipíenty zvolené zo súboru zahŕňajúceho riedidlo, dezintegračné činidlo,antiadhézne činidlo, spojivo, mazivo a ich zmesi.Výhodne je uvedená kompozícia bez laktózy.V rámci výhodného uskutočnenia kompozície podľa vynálezu predstavuje množstvo Irbesartanu v rozsahu 150 mg a 300 mg z celkovej hmotnosti tablety, výhodne 300 mg alebo 150 mg.

MPK / Značky

MPK: A61K 9/50, A61K 31/4422, A61K 9/20, A61K 31/4178, A61P 9/12

Značky: farmaceutické, irbesartan, príprava, terapeutická, fixne, pevně, amlodipín, aplikácia, obsahujúce, dávkové, kompozície

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/23-e15154-pevne-farmaceuticke-fixne-davkove-kompozicie-obsahujuce-irbesartan-a-amlodipin-ich-priprava-a-ich-terapeuticka-aplikacia.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Pevné farmaceutické fixné dávkové kompozície obsahujúce irbesartan a amlodipín, ich príprava a ich terapeutická aplikácia</a>

Podobne patenty