Tiazolyl-parazolopyrimidínové zlúčeniny ako syntetické medziprodukty a súvisiace syntetické postupy

Číslo patentu: E 13230

Dátum: 29.09.2009

Autori: Boini Sathish Kumar, Vaid Radhe Krishan, Rizzo John Robert

Je ešte 15 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predložená prihláška vynálezu sa týka nových medziproduktov a spôsobov syntézy tiazolyl-pyrazolopyrimidínových zlúčenln, kde sú konečné zlúčeniny užitočné ako agonisty CRF-1 receptora pri liečbe niektorých psychiatrických a neuroendokrinných chorôb.0002 Kortikotropín uvoľňujúci faktor (CRF) je peptidovým hypotalamickým hormónom, ktorý má široké spektrum fyzioiogických účinkov, ktoré je v súlade s úlohou neurotransmitera alebo neuromodulátora v mozgu. CRF hrá úlohu v celom rade psychiatrických chorôb a neuroiogických chorôb, medzi ktoré patri závislosť od alkoholu a liekov a združené symptómy z odňatia, rovnako tak depresia a úzkosť. Antagonisty CRF-1 receptora hrajú obzvlášť úlohu pri liečbe závislosti od alkoholu a depresie.0003 Niektoré tiazoIyI-pyrazoIo 1,5-apyrimidiny sú obzvlášť užitočné ako CRF-1 antagonisty, ako napriklad 7-(1-etyl-propyl)-3-(4-chlór-2-morfolln-4-yItiazol-5-yl)-2,5-dimetyl-pyrazoIo 1,S-alpyrimidln a 7-(1-propyl-butyl)-3-(4-chIór-2 morfolln-4-yl-tiazol-5-yI)-2,5-dimetyl-pyrazolo 1,S-ajpyrimidln, ako je oplsané vo W 0 2008/036579. Nedávno boli oplsané meďou katalyzované arylačné reakcie s rôznymi substrátmi J. Am. Chem. Soc, zväzok 130, str. 1128 - 1129 (2008).0004 Predložená prihláška vynálezu prináša nové syntetické medziprodukty a syntetické spôsoby, ktoré využívajú uvedené medziprodukty, za účelom získania tiazoIyI-pyrazoIo 1,ä-ajpyrimidlnových antagonistov CRF-1 receptorov,ktoré majú ekonomickejšie výťažky. Niektoré uskutočnenia podľa predloženej prihlášky vynálezu nárokujú spôsoby, ktoré nepoužlvajú mutagénne materiály a pre životné prostredie toxické katalyzátory, na rozdiel od doteraz známych spôsobov ako sú spôsoby, ktoré sú oplsané v W 0 2008/036579.0005 Predmetom predloženej prihlášky vynálezu je zlúčenina všeobecného/ N s N c x N Cl všeobecný vzorec I kdeR a R 2 sú nezávisle etyl alebo n-propyl alebo jej soľ.0006 V jednom uskutočnení predloženej prihlášky vynálezu sú R a R 2 každý etyl. V ďalšom uskutočnení predloženej prihlášky vynálezu sú R a R 2 každý n-propyl.0007 Ďalším predmetom predloženej prihlášky vynálezu je spôsob syntézy na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca llkde R a R 2 sú nezávisle etyl alebo n-propyl, ktorý pozostáva z krokovi) reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca lll, 1 R 2alebo jej soli s 2,4-dichIórtiazoIom alebo jeho soľou, v prítomnosti katalyzátora halogenidu medi, Iigand sa zvoll z 1,10-fenantroIlnu a bipyridlnu a báza sa zvolí z K 3 PO 4 a Cs 2 CO 3, za účelom získania zlúčeniny všeobecného vzorca Iii) reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca l s morfolinom alebo jeho soľou, V prítomnosti vhodnej anorganickej bázy.0008 V jednom uskutočnení predloženej prihlášky vynálezu podľa predmetu vynálezu sú R a R každý etyl. v ďalšom uskutočnení predloženej prihlášky vynálezu podľa tohto predmetu predloženej prihlášky vynálezu sú R a RZ0009 Medzi vhodné halogenidové katalyzátory medi patrl Cul, CuBr, a CuCI. CuCI je výhodný.0010 Použitie Iigandu medi uľahčuje účinnú katalýzu iónom medi. Ako 1,10 fenantrolln, tak bipyridln sú účinne Iigandy v uvedených spôsoboch. 1,10 fenantrolln je výhodný. Keď sa použije bipyridln, sú potrebné vyššie molárne percentá bipyridlnu a medi za účelom dosiahnutia väčších výťažkov ako napríklad od približne 0.9 do približne 1,1 ekvivalentu, to znamená približne 1 ekvivalent bipyridlnu a približne 0,5 až približne 1,1 ekvivalentu zdroja medi, to znamená približne 1 ekvivalent zdroja medi, výhodný je CuCI.0011 Keď sa použije 1,10-fenantroIín, môže sa účinne použiť katalytické množstvo a katalytické množstvo zdroja medi, ako napríklad od približne 5 - 50 molárnych percent každého (0,05 - 0,50 ekvivalentu), CuCI je výhodným zdrojom medi. V jednom uskutočnení predloženej prihlášky vynálezu sa použije 1,10-fenantrolln a medený katalyzátor t.j. CuCI v množstve približne 5 - 50 molárnych percent (0,05 - 0,50 ekvivalentu). V ďalšom uskutočnení predloženej prihlášky vynálezu sa použije 1,10-fenantrolln a medený katalyzátor t.j. CuCI v množstve približne 10 l 1 molámych percent (0,10 ekvivalentu). V ešte ďalšom uskutočnení predloženej prihlášky vynálezu sa použije 1,10-fenantrolln a medený katalyzátor t.j. CuCI v množstve približne 30 i 1 molárnych percent0012 Reakčný krok i) je vedený bázou a je senzitívny ku zvolenej báze. Dichlórtiazolový reagent je báza a je Iabilný voči teplote a je náchylný k degradácii, ak sa zvoll príliš silná báza a/alebo príliš vysoká reakčná teplota ako napríklad t-butoxylítium alebo i-butoxy draslík a/alebo teplota vyššia ako je teplota približne 120 °C. K 3 PO 4 a 032003 sú ako také vhodné bázy pre krok i),032003 - je výhodný. Podobne je výhodné, aby reakčný krok i) prebehol pri teplote, ktorá je v rozmedzí od približne 80 do 120 °C.0013 Reakčný krok i) je menej senzitívny k zvolenému rozpúšťadlu, ktorým je aprotické rozpúšťadlo ako na príklad 1,4-dioxán, 2-MeTHF, DMAC, CPME,propánnitril, 2-MeTHF/DMAC, n-BuOAc a DMF. Výhodný je ko-rozpúšťacl systém 2-MeTHF/DMAC s pomerom v rozmedzí 70/30 až 80/20, ako napriklad 80/20 2-MeTHF/DMAC.0014 Reakčný krok ii) je menej senzitívny k zvoleným anorganickým bázam a rozpúšťadlám. Medzi vhodné bázy patri K 2 CO 3, CS 2 CO 3, Na 2 CO 3, K 3 PO 4,NaOH a pod. K 200 a K 3 PO 4 sú výhodné, KzCO 3 je obzvlášť výhodný.0015 Vhodné rozpúšťadlá pre reakčný krok ii) zahŕňajú väčšinu polárnych rozpúšťadiel ako je metanol, etanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol,acetonitril, 2-MeTHF a morfolín. Morfolín je výhodný tým, že je výborným rozpúšťadlom a reagens v reakčnom kroku ii).0016 Výhodné reakčné teploty pre reakčný krok ii) sa nachádzajú v rozmedzí približne 60 - 120 °C.0017 V jednom uskutočnení podľa predloženej prihlášky vynálezu pozostáva syntetický spôsob z krokovi) reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca III, R R

MPK / Značky

MPK: C07D 487/04

Značky: súvisiace, syntetické, medziprodukty, zlúčeniny, tiazolyl-parazolopyrimidínové, postupy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/23-e13230-tiazolyl-parazolopyrimidinove-zluceniny-ako-synteticke-medziprodukty-a-suvisiace-synteticke-postupy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Tiazolyl-parazolopyrimidínové zlúčeniny ako syntetické medziprodukty a súvisiace syntetické postupy</a>

Podobne patenty