Deriváty kyseliny propiónovej, ktoré inhibujú väzbu integrínov na ich receptory, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie

Je ešte 15 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísané sú zlúčeniny, ktoré inhibujú väzbu 41 integrínu na jeho receptory
farmaceuticky účinné kompozície obsahujúce uvedené zlúčeniny
ich použitie v prípravkoch na liečbu alebo prevenciu chorobných stavov s účasťou 41.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa vzťahuje na inhibíciu väzby (1461 integrínu na jeho receptory, napríklad na VCAM-l (vaskulárna bunková adhézna molekula-1) a fibronektín. Vynález sa tiež vzťahuje na zlúčeniny, ktoré ínhibujú túto väzbu, na farmaceutický účinné kompozície obsahujúce uvedené zlúčeniny a na použitie uvedených zlúčenín,bud ako je uvedené vyššie, alebo V prípravkoch na liečbu alebo prevenciu chorobných stavov s účasťou u 4 B 1.Pri napadnuti tkaniva milqoorganizmom alebo prijeho poškodení majú hlavnú úlohu v zápalovej odozve biele kn/né bunky nazývané tiež leukocyty. Jeden z najdôležitejších aspektov bunkovej odozvy zahrňuje stav zahrňujúci bunkovú adhéziu. Všeobecne biele krvinky cirkulujú celým krvným riečišťom. Avšak pri infekcii tkaniva alebo pri poškodení biele krvinky rozpoznajú napadnuté alebo poškodené tkanivo a migrujú kapilárami na postihnuté miesto. Tieto javy sú sprostredkované rodinou proteínov, ktoré sa nazývajú btmkové adhézne molekuly.Sú známe tri hlavné typy bielych krviniek granulocyty, monocyty a lymfocyty. Integrín (x 4 B 1 (tiež nazývaný VLA-4, veľmi neskorý antigén-4) je heterodimémy proteín exprimovaný na povrchu monocytov, lymfocytov a dvoch podtríed granulocytov eozinoñlov a bazofilov. Tento proteín má hlavnú úlohu v bunkovej adhézii svojou schopnosťou rozpoznať a viazať VCAM-l a fibronektín, proteiny spojené s endoteliálnymi bunkami tvoriacimi vnútomú vrstvu stien kapilár.Po inñkácii alebo po poškodení tkaniva obklopujúceho kapiláru, začnú endoteliálne bunky exprimovať série adhéznych molekúl mhrňujúcich VCAM-l, ktoré majú zásadný význam pre väzbu bielych krviniek, krviniek nevyhnutných na potlačenie infekcie. Pred väzbou na VCAM-l alebo fibronektín sa biele krvinky najprv viažu na určité adhézne molekuly slúžiace na spomalenie ich toku a umožnia, aby sa bunky navaľovali na aktivované endotélium. Monocyty, lymfocyty, bazofily a eozinoñly sú potom schopné sa pevne pripojiť k VCAM-l alebo k fibronektínu na stene kwnej cievy prostredníctvom (1451 integrínu. Je dokázané, že uvedené interakcie sú zahmuté aj v trasmigrácii bielych krviniek na poškodené miesto a rovnako tak v stave počiatočného navaľovanía.Aj keď biele krvinky migrujúce na poškodené miesto pomáhajú potlačovať infekciu a rozkladať zložky pre organizmus cudzie, v mnohých prípadoch táto migrácia prejde na migráciu neriadenú, vedúcu k preplaveniu postihnutého miesta bielymi kwinkami za rozsiahleho poškodenia tkaniva. Zlúčeniny schopné blokovať uvedený proces môžu teda byť prospešné liečivé prostriedky. Preto je žiaduce vyvinúť inhibítory zabraňujúce väzbe bielych krviniek na VCAM-l a ñbronektín.Niektoré z chorôb, ktore je možné liečiť inhíbíciou väzby (1481, sú zo skupiny zahrňujúcej, ale bez obmedzenia len na uvedenú skupinu, aterosklerózu, reumatoidnú artritidu, astmu, alergiu, roztrúsenú sklerózu, lupus, zápalové ochorenie čriev, rejekciu štepu, kontaktnú hypersenzitivitu a diabetes I. typu. Okrem výskytu V určitých typoch bielych krviniek sa (1451 tiež nachádza v rôznych nádorových bunkách zahrňujúcich leukemické, melanómové, lymfómové a sarkómové bunky. Existuje preto predpoklad, že bunková adhézia zahrňujúca (1451 môže byť zahrnutá v metastázach určitých typov nádorov. inhibítory väzby (1451 môžu preto byť vhodné na liečbu určitých foriem nádorových ochorení.Izolácia a čistenie peptidu inhibujúceho väzbu (1401 na proteín je uvedená v U. S. patente č. 5 510 332. Peptidy inhibujúce uvedenú väzbu sú opísané vo W 0 95/ 15973, EP O 341 915, EP 0 422 938 A 1, v US patente č. 5 192 746 a vo W 0 96/06108. Nové zlúčeniny vhodné na inhibíciu a prevenciu bunkovej adhézie a bunkovou adhéziou sprostredkovaných patologických stavov sú opísané vo W 0 96/22966, W 0 98/04247 a W 0 98/04913.Cieľom vynálezu je preto poskytnúť nové zlúčeniny, ktoré sú ínhibítormi väzby (1451, a farmaceutických kompozícii, ktoré obsahujú tieto nové zlúčeniny.Vynález sa týka zlúčeniny všeobecného vzorcaalebojej farmaceuticky prijateľných solí, esterov, karbamátov, amídov, aminálov alebo optických ízomérov,kdeq znamená celé číslo 0 až 4B, R 5, R 9, R a R sú každý nezávisle vodíkR 1 je nezávisle vybraný zo skupiny pozoslávajúcej z (C,3)alkylu, (C 5)aryl(C,3)alkylu, (C 1.3)alky 1 oxy(C 5) l(C,3)alkylu, (C ,3)alkyl (C 6)aryl(C,3)alkylu, halo(C 6)aryl(C,3)alkylu, tio(C.»,)arylu a (C 6)arylkarbonylu aVynález sa výhodne týka zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca, kde R je (C 6)aryl(C,3)alkyl. výhodnejšie je zlúčenina podľa vynálezu zvolená zo skupiny pozostávajúcej zVynález opisuje tiež zlúčeniny s nasledujúcim štruktúmym vzorcomr,1 | O 8 n N T/-n. l R/°R, j O R q znamená celé číslo 0 až 4kde kruh zahŕňajúci Y je monocyklický heterocyklus pozostávajúci z prípadne substituovaného oxo-pyridylu vzorca IVTje vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -(CH 2). kde b mamená celé číslo 0 až 3L je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z -O-, -NR 3-, -S- a -(CH 2)-, kde n znamená celé číslo O alebo lB, R 1, R 4, R 6, R 9, R °, R 1 a R sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, hydroxylu, alkylu, alkenylu, alkinylu, alkoxy, alkénoxy, alkínoxy, tíoalkoxy, hydroxyalkylu, alifatického acylu, -CF 3,nitro, amino, kyano, karboxy, -N(C 1-C 3 alkyl)-C(O)(C 1-C 3 alkyl), -NHC(0)NH(C,-C 3 alkyl), -NHC(O)N(C.-C 3 alkyl)C(0)NH(Cl-C 3 alkyl), Cl-Cgalkylamino, alkenylamino, alkinylamino, dí(C 1-C 3 alkyl)amino, -C(O)O(C,-C 3)alkyl, -C(O)NH-(C.-C 3)alkyl, -CHNOH, -PO 3 H 2, -OPO 3 H 2, -C(O)N(C 1-C 3 alkyI)2, halogénalkylu,alkoxyalkoxy, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylu, cykloalkenylu, cykloalkinylu, cykloalkylalkylu,arylu, aroylu, aryloxy, arylamino, biarylu, tioarylu, diarylamino, heterocyklylu, alkylarylu, aralkenylu, aral 20R je nezávisle vybraný skupiny pozostávajúcej z halogénu, hydroxylu, alkylu, alkenylu, alkinylu, alkoxy, alkénoxy, alkínoxy, tíoalkoxy, hydroxyalkylu, alifatického acylu, -CF 3, nitro, amino, kyano, karboxy, -N(C 1 C 3 alkyl)-C(0)(C 1-C 3 alkyl), -NHC(0)NH(C 1-C 3 alkyl), -NHC(O)N(C.-C 3 alkyl)C(O)NH(C.-C 3 alkyl), -Cl-Cg-alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, di(C 1-C 3 alkyl)amino, -C(0)O-(C 1-C 3)alkylu, -C(O)NH-(C 1-C 3)-alkylu,CHNOH, -PO 3 H 2, -OP 03 H 2, -C(O)N(C 1-C 3 alkyl)2, halogénalkylu, alkoxyalkoxy, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylu, cykloalkenylu, cykloalkinylu, cykloalkylalkylu, arylu, aroylu, aryloxy, arylamino, biarylu, tíoarylu, diarylamino, heterocyklylu, alkylarylu, aralkenylu, aralkylu, alkylheterocyklylu, heterocyklylalkylu, sulfonylu, -S 02-(C.-C 3)alkylu, -sOg-(Cl-Cgalkyl), sulfónamido, aryloxyalkylu, karboxylu, karbamátu a skupiny -C(O)NH(benzyl)a kde, ak L znamená -NR-, R 4 a R, spoločne môžu tvoriť kruha kde R 6 a R 8 spoločne môžu tvoriť kruh a kde R 9 a R spoločne môžu tvoriť kruhalebojej farmaceutický prijateľné soli.Špecifickejšie môžu byť zlúčeniny podľa tohto vynálezu opísané všeobecným vzorcom (III) uvedeným ďalejkde kruh Q je kruh pozostávajúci zIV q znamená celé číslo O až 4 aB, R, R 6, RS, R 9, R, a R sú každý nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodika, halogénu,hydroxylu, alkylu, alkenylu, alkinylu, alkoxy, alkénoxy, alkínoxy, tíoalkoxy, hydroxyalkyl, alifatického acylu, -CF 3, nitro, amíno, kyano, karboxy, -N(C 1-C 3 alkyl)-C(O)(Cl-Cgalkyl), -NHC(O)NH(C.-C 3 alkyl), -NHC(O)N(C.-C 3 alkyl)C(O)NH(C 1-C 3 alkyl), -Cl-Cg. alkylamino, alkenylamíno, alkinylamino, di(C 1-C 3 alkyl)amino, -C(0)O-(C 1-C 3)alkylu, -C(0)NH-(C,-C 3)alkylu, -CHNOH, -P 03 H 2, -0 PO 3 H 2, halogénalkylu, alkoxyalkoxy, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylu, cykloalkenylu, cykloalkinylu,cykloalkylalkylu, arylu, aroylu, aryloxy, arylamino, biarylu, tioarylu, diarylamino, heterocyklylu, alkylarylu,aralkenylu, aralkylu, alkylheterocyklylu, heterocyklylalkylu, sulfonylu, -SOZ-(Cl-Cgalkylu, -SO 3-(C 1-C 3 alkyl), sulfónamido, aryloxyalkylu, karboxylu, karbamátu a skupiny -C(O)NH(benzyl) kde R 6 a R 8 spoločne môžu tvoriť kruha kde R 9 a R spoločne môžu tvoriť kruh alebo ich farmaceuticky prijateľná soľ.Teraz výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (lll) môžu mať R 6, R 8, R 9, R a R každý nezávisle vodik alebo alkyl a R pri každom výskyte nezávisle vodik, Z-tienylmetyl, benzyl alebo metyl. Teraz výhodné zlúčeniny zahŕňajú (3 S)-3 -( 1 ,3-benzodioxol-5-yl)-3 ~ 2 R,S)-2-(3-benzyl-5 -metyl-2-oxo- l (2 H)-pyridyl)hexanoyl)amino)propánovú kyselinu, (3 S)-3-( 1 ,3-benzodioxol-5-yl)-3-2 R,S)-2-(3-(3-chlórbenzyD-S-metyl-Z-oxo- l (ZH) 10-oxo-l(2 H)-pyridyl)hexanoyl)amino)-propánovú kyselinu, (3 S)-3-(1,3-benzodioxol-S-yl)-3-2,S)-2-(2-oxo-3-(fenylmetyl)-l(2 H)-pyridyl)hexanoyl)amino)propánovú kyselinu, (3 S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-2-(3-chlórfeny 1)-metyl)-5-metyl-2-oxo-l(2 H)-pyridyl)- hexanoy 1)amino)propánovú kyselinu a ich farmaceutický prijateľné soli.Vynález tiež zahrňuje deriváty zlúčenín všeobecných vzorcov (I) - (III), ktorými sú estery, karbamáty a aminály.Vynález sa ďalej vzťahuje na farmaceutické kompozícíe obsahujúce fyziologicky prijateľné riedidlo a najmenej jednu zlúčeninu podľa vynálezu.Vynález sa ďalej vzťahuje na spôsob ínhíbície väzby integrínu (1431 na VCAM-l, zahrňujúci expozíciu bunky, exprimujúci integrín (1451 inhibične účinnému množstvu zlúčeniny podľa vynálezu. VCAM-l sa môže vyskytovať na povrchu endotelíálnej bunky, na bunke obsahujúcej antigén alebo na inom type bunky. Integrín (1451 sa môže vyskytovať na bielej kwinke, ako je monocyt, lymfocyt, granulocyt na kmeňovej bunke alebo na inej bunke, pre ktorú je charakteristická expresia e 451.Vynález tiež opisuje spôsob liečby chorobných stavov sprostredkovaných väzbou 41481, ktorý zahrňuje podanie účinného Innožstva zlúčeniny podľa vynálezu bud samotnej, alebo vo forme liečivého prípravku postihnutému pacientovi.Podrobný opis vynálezu Opis výrazovVýraz alkyl použitý v tomto texte samotný alebo v kombinácii znamená Cl-Cu radikály tvorené substituovanými alebo nesubstituovanými priamymi alebo rozvetvenými reťazcami odvodenými od nasýtených uhľovodíkov odobratím jedného atómu vodíka, pokiaľ výrazu alkyl nepredchádza označenie Cx-Cy. Typické príklady alkylových skupín zahrňujú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek-butyl, izobutyl a terc-butyl a ďalšie skupiny.Výraz alkenyl použitý v tomto texte samotný alebo v kombinácii znamená substituovaný alebo nesubstituovaný alkenylový radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci 2 až 10 atómov uhlíka. Príklady alkenylových skupín zahrňujú, ale nie sú obmedzené len na ne, etenyl, E- a Z-pentenyl, decenyl a podobne.Výraz alkinyl použitý V tomto texte samotný alebo v kombinácii znamená substituovaný alebo nesubstituovaný alkinylový radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci 2 až 10 atómov uhlíka. Príklady alkinylových skupín zahrňujú, ale nie sú obmedzené len na ne, etinyl, propinyl, propargyl, butinyl, hexinyl, decinyl a podobne.Výraz nižší modiñkujúci výrazy alkyl, alkenyl, alkinyl alebo alkoxy znamená, že uvedená skupina obsahuje l až 6 atómov uhlíka. Napňklad nižšia alkylová skupina znamená Cl-Cóalkylovú skupinu.Výraz alifatický acyl použitý v tomto texte samotný alebo v kombinácii znamená skupiny vzorca alkyl-C(O)-, a 1 keny 1-C(O)- a alkinyl-C(O)- odvodené od alkáu-, alkén- alebo alkínkarboxylovej kyseliny, kde výrazy alkyl, alkenyl a alkinyl majú uvedený význam. Príklady alifatických acylových skupín medzi inými skupinami mhrňujú, ale nie sú obmedzené len na ne, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, 4-metylvaleryl, akryloyl,krotyl, propiolyl a metylpropiolyl.Výraz cykloalkyl použitý v tomto texte znamená alifatický kruhový systém obsahujúci 3 až 10 atómov uhlíka a znamená medzi inými skupinami skupiny, ale bez obmedzení len na ne, zo skupiny mhrňujúcej cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, norbomyl, a adamantyl. Cykloalkylové skupiny môžu byť nesubstituované alebo môžu byť substituované jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcej nižší alkyl, halogénalkyl, alkoxy, tioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halogén,merkapto, nitro, karboxaldehyd, karboxy, alkoxykarbonyl a karboxamid.Cykloalkyl zahrňuje formy cis alebo trans. Prípadné substituenty môžu byť v mostíkových bicyklických systémoch V polohách endo- alebo exo-.Výraz cykloalkenyl použitý V tomto texte samotný alebo v kombinácii znamená cyklický karbocyklus obsahujúci 4 až 8 atómov uhlíka a jednu alebo viac dvojnásobných väzieb. Príklady cykloalkenylových skupín zahrňujú, ale nie sú obmedzené len na ne, cyldopentenyl, cyklohexenyl, cyklopentadienyl a podobne.Výraz cykloalkylalkyl použitý v tomto texte znamená cykloalkylovú skupinu pripojenú k nižšej alkylovej skupine a zahrňuje cyklohexylmetylovú skupinu, ale nie je obmedzený len na ňu.Výraz halo alebo halogén použitý v tomto texte znamená I, Br, Cl alebo F.Výraz halogénalkyl použitý v tomto texte znamená nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu najmenej jeden halogén ako substituent, ako sú napríklad skupiny, medzi ďalšími skupinami, zahrňujúce chlórmetyl, fluóretyl, tritluónnetyl a pentafluóretyl.Výraz alkoxy použitý v tomto texte samotný alebo v kombinácii znamená alkyléterovú skupinu, kde výraz alkyl má uvedený význam. Príklady vhodných alkyléterových skupin zahrňujú, ale nie sú obmedzené len na ne, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, sek-butoxy, terc-butoxy a podobne.

MPK / Značky

MPK: A61P 9/10, A61K 31/33, A61K 31/4164, A61P 29/00, A61K 31/4412, A61P 1/04, C07D 239/36, A61K 31/501, A61P 37/06, C07D 409/14, A61K 31/192, A61P 35/00, A61P 25/00, A61P 11/06, A61K 31/4184, A61K 31/495, A61K 31/465, A61P 3/10, A61K 31/505, C07D 213/64, C07D 405/12, A61P 37/08, C07D 235/04, C07D 229/00, A61P 7/00, A61K 31/517, A61K 31/443, A61P 19/02, A61P 17/00

Značky: obsahom, kompozície, propiónovej, použitie, inhibujú, integrínov, farmaceutické, receptory, vazbu, deriváty, kyseliny

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/23-288186-derivaty-kyseliny-propionovej-ktore-inhibuju-vazbu-integrinov-na-ich-receptory-farmaceuticke-kompozicie-s-ich-obsahom-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty kyseliny propiónovej, ktoré inhibujú väzbu integrínov na ich receptory, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie</a>

Podobne patenty