Stabilné soli derivátov 3,3-difenylpropylamínov

Číslo patentu: 288185

Dátum: 27.03.2014

Autor: Meese Claus

Je ešte 15 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Predložený vynález sa týka vysoko čistých, kryštalických stabilných zlúčenín nových derivátov 3,3-difenylpropylamínov vo forme ich solí všeobecného vzorca (I) a spôsobu výroby vysoko čistých, stabilných medziproduktov všeobecného vzorca (1). Zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa rozštiepi hydrogenačným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V), potom sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (V) premení redukčným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), ktorá sa premení acylačným činidlom za vzniku všeobecného vzorca (A) a ktorá sa premení fyziologicky kompatibilnou anorganickou alebo organickou kyselinou za vzniku všeobecného vzorca (I). Spôsob je predovšetkým charakterizovaný regio- a chemoselektivitou a vysokým výťažkom. Sú zaistené soli fenolických monoesterov 3,3-difenylpropylamínov,  využiteľné hlavne vo farmaceutických prípravkoch. Výhodné zlúčeniny sú hydrogenfumarát R-(+)-2-(3-diizopropylamino-1-fenylpropyl)-4- hydroxymetylfenylizobutyrátesteru a hydrát hydrochloridu R-(+)-2-(3-diizopropylamino-1-fenylpropyl)- 4hydroxymetylfenylizobutyrátesteru. Ďalej sú zaistené kryštalické medziprodukty, ktoré sú nevyhnutné na získanie spomínaných solí. Výhodný medziprodukt je metylester kyseliny R-(-)-3-(3-diizopropylamino-fenyl-propyl)-4-hydroxy-benzoovej.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa zaoberá vysoko čistými, kryštalickými, stabilnými zlúčeninami nových derivátov 3,3-difenylpropylamínov vo forme ich solí, spôsobom výroby týchto vysoko čistých, stabilných, medzíproduktov.Nové deriváty sú známe z dokumentu PCTEP 99032 l 2.Tieto hodnotné proliečivá pri liečbe močovej inkontinencie a pri ďalších občasných a prudkých zdravotných komplikáciách, ktoré prekonávajú nevýhodu doteraz účinných látok, menovite nedostačujúcu absorpciu aktívnej látky biologickými membránami alebo ich nepriaznivým metabolizmom, Navyše tieto nové proliečivá majú vylepšené farmakokinetické charakteristiky oproti oxybutinínu a tolterodinu.Vhodné zlúčeniny zo skupiny týchto nových derivátov 3,3-difenylpropylamínov sú estery alifatických alebo aromatických karboxylových kyselín so všeobecným vzorcom A opísaným nižšie, O JL 0 R O r j (A),v ktorom R symbolizuje Cl-Cg-alkylovú skupinu, Cg-Cw-cykloalkylovú skupinu alebo nesubstituovanú alebo substituovanú fenylovú skupinu. Tieto zlúčeniny sa môžu vyskytovať vo svojich optických izomémych formách alebo ako racemické zmesi a vo formách jednotlivých enantiomérov. Zlúčeniny so štruktúrou všeobecného vzorca A majú malú rozpustnosť vo vode. Toto obmedzuje ich orálnu biologickú dostupnosť. Nakoniec monoestery štruktúry, ktorá je ukázaná na všeobecnom vzorci A, majú tendenciu k intermolekulárnej transesteriñkácii. Počas dlhej doby skladovania môže preto množstvo zlúčenín so štruktúrou všeobecného vzorca A klesať a môže byť detegovaný nárast v diesteroch a voľných dioloch. Soli zlúčenín všeobecného vzorca A môžu byť v podstate získané, kým sú roztoky zlúčenín všeobecného vzorca A (základné zložky) prečistené roztoky kyselín vo vhodných rozpúšťadlách, ale soli získané vo forme pevnej látky sa môžu prejaviť ako úplne amorfrté aalebo hygroskopické a nemôžu byť priamo kryštalizovanéani z nonnálnych rozpúšťadiel. Také soli majú neadekvátnu chemickú stabilitu na to, aby boli vyvíjané na prirodzený liek ako hodnotné farmaceutický aktívne látky.V súčasnosti bolo objavené, že spomenutým nevýhodám je možné sa vyhnúť, kým zlúčeniny so štruktúrou všeobecného vzorca A boli pripravené špeciálnym reakčným procesom, boli premenené na príslušnú soľ so všeobecným vzorcom I pomocou fyziologicky kompatibílnej anorganickej alebo organickej kyseliny všeobecného vzorca H-X, v ktorom X vyjadruje príslušný zvyšok kyseliny.Problémom pre predložený vynález je preto zaistiť vysoko čisté, kryštalické, stabilné zlúčeniny nových derivátov 3,3-difenylpropylamínov vo forme ich solí, pomocou ktorých sa zabráni opísaným nevýhodám a ktoré sú vhodné na použitie vo fannaceuticko-technických uskutočneniach a môžu v nich byť spracované.Ďalším problémom predloženého vynálezu je zaistiť spôsob výroby týchto wsoko čistých, kryštalických,stabilných zlúčenín vo forme ich solí a rovnako zaistiť vysoko čisté, stabilné medziprodukty. nPosledným problémom predloženého vynálezu je zaistiť spôsob výroby spomínaných zlúčenín, ktorým budú získané chemicky alebo regíoselektívne vysoké výťažky produktov spracovania a príslušných medziproduktov.Tento problém je vyriešený tým, že sú zaistené tieto vysoko čisté, kryštalické, stabilné zlúčeniny 3,3-difenylpropylamínov vo fonne ich solí so všeobecným vzorcom (I),kde R vyjadruje Cl-CG-akylovú, C 3-Cw-cykloalkylovú skupinu substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinou a Xje zvyšok kyseliny fyziologicky kompatibilnej anorganickej alebo organickej kyseliny.V súlade s návrhom vynálezu soli všeobecného vzorca I môžu obsahovať príslušný zvyšok kyseliny X kyselín spomínaných nižšie kyselina Chl 0 ľ 0 V 0 dĺk 0 Vá, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírovodíková, kyselina dusičná, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina palmitová, kyselina steárová, kyselina jablčná, kyselina fumarová, kyselina oxalová, kyselina jantárová, kyselina DL-jablčná, kyselina L-(-)-jablčná, kyselina D-()-jablčná, DL-kyselína vínna, L-()-kyselina vínna, D-(-)-kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina L-aspartamová, kyselina L-()-askorbová, kyselina D-()-glukuronová, kyselina 2-oxopropiónová (kyselina pyrohroznová), kyselina ñJrán-Z-karboxylová (kyselina slizová), kyselina benzoová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina salicylová, kyselina vanilinová, kyselina 4-hydroxyškoricová, kyselina gallová, kyselina hippurová (Nbezoylglycín), kyselina aceturová (N-acetylglycín), kyselina floretová (3-(4-hydroxyfenyD-propiónová kyselina), kyselina ñalová, kyselina metánsulfónová alebo kyselina orotová. V súlade s ďalšou navrhovanou formou vynálezu sú zaistené R-konfigurované zlúčeniny so všeobecným vzor com (2),H 0 D OĺR Ú Lñl-Ťk Jkde R vyjadruje Q-Cm-akylovú, Cg-Cm-cykloalkylovú skupinu substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinou a X je zvyšok kyseliny fyziologícky kompatibilnej anorganickej alebo organickej kyseliny.V súlade s výhodne navrhnutou formou vynálezu môžu zlúčeniny vo forme svojich solí všeobecného vzorca (2) obsahovať príslušný zvyšok kyseliny X kyselín spomínaných nižšie kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírovodíková, kyselina dusičná, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina palmitová, kyselina steárová, kyselina jablčná, kyselina fumarová, kyselina oxalová, kyselina jantárová, kyselina DL-jablčná, kyselina L-(-)-jablčná, kyselina D-()-jablčná, DL-kyselina vínna, L-()-kyselina vínna, D-(-)-kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina L-aspartamová, kyselina L-()-askorbová, kyselina D-()-glukuronová, kyselina Z-oxopropiónová (kyselina pyrohroznová), kyselina furán-Z-karboxylová (kyselina slizová), kyselina benzoová, kyselina 4-hydroxy-benzoová, kyseina salicylová, kyselina vanilinová, kyselina 4-hydroxyškoricová, kyselina gallová, kyselina hippurová (Nbezoylglycín), kyselina aceturová (N-acetylglycin), kyselina floretová (3-(4-hydroxyfenyl)-propiónová kyselina), kyselina ltalová, kyselina metánsulfónová alebo kyselina orotová.Výhodné zlúčeniny predloženého vynálezu sú soli hydrogénfumarát R-()-2-(3-diizopropylamino-l-fenylpropy 1)-4-hydroxyrnetylfenylizobutyrátesteru a hydrát hydrochloridu R-()-2-B-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenylizobutyrátesteru.Ďalej sú preferované zlúčeniny, V ktorých R vyjadruje skupinu cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, 4-( 1-cyklopropyl-metánoyloxyyfenylovú, 4-(l-cyklobutyl-metánoyloxyyfenylovú,4-(l-cyklohexyl-metánoyloxy)-fenylyvú alebo 4-(2,2-dimetyl-propanoyloxy)-fenylovú a X vyjadruje chloríd.Zvláštna preferencia je pre (R)-3-(2-l-4-(l-cyklopropyl-metánoyloxy)-fenyl-metánoyloxył-5-hydroxymetyl-fenyl)-3-fenylpropyl-diizopropylamoniumchlorid, (R)-3-(2-(l-4-(l-cyklobutyl-metànoyoxy)-fenyl-metánoyoxyj-5-hydroxymetyl-fenyl)-3-fenyl-propyl-diizopropyl-amoniumchlorid, (R)-3-(2-(l-4-(l-cyklohexyl-metánoyoxy)-fenyl-metánoyoxył-S-hydroxymetyl-fenyb-S-fenyl-propyl-diizopropyl amoniumchlorid,(R)-3-(2-( l-4-(2,2-dimetyl-propanoyoxy)-fenyH-metánoyoxy~ -5-hydroxymetyl-fenyl)-3 -fenyl-propyl-díizopropyl-amoniumchlorid, R)-3-2-(l-cyklobutyl-metánoyoxy)-5-hydroxymetyl-fenyl-3-fenyl-propylł-diizopropyl-amoníumchlorid, ł(R)-3 -2-( l -cyklopentyl-metánoyoxy)-5-hydroxymetyl-fenyl-3 -fenyl- propyl-diizopropyl-amoniumchlorid.V zlúčeninách predloženého vynálezu výraz alkylová skupina výhodne predstavuje priamy alebo vetvený uhľovodíkový reťazec s l až 6 atómami uhlíka. Špeciálna preferencia je pre metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, ízobutylovú, pentylovú a hexylovú skupinu. Výraz cykloalkylová skupina vyjadruje cyklickú vodíkovú skupinu, ktorá má medzi 3 až 10 atómami vodíka, ktoré môžu tiež obsahovať vhodné substituenty na mieste vodíkových atómov.Výraz fenylová skupina vyjadruje skupinu -C 5 H 5, ktorá môže byť substituovaná alebo nesubstituovaná.Vhodné substituenty môžu byť napríklad alkylová, alkoxylová, halogénová, nitrátová alebo amínová skupina. Výraz alkoxylová skupina má s ohľadom na alkylovú zložku rovnaký význam ako už spomenuté alkylová skupina. Vhodné halogény sú atómy fluóru, chlóm, brómu a jódu.Predložený vynález tiež obsahuje spôsoby výroby zlúčenín v súlade s vynálezom zlúčeniny všeobecného vzorca (I) rovnako ako hodnotných medziproduktov.Spôsob je charakterizovaný chemo- a regíoselektivitou.Zlúčeníny všeobecného vzorca (I)x- (n, kde R vyjadruje Cl-Có-akylovú, Cg-Cm-cykloalkylovú skupinu substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovou skupinou a X je zvyšok kyseliny fyziologicky kompatibilnej anorganickej alebo organickej kyseliny, sú vyrábané tak, žea) zlúčenina všeobecného vzorca (lll)načo b) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (V) je premenená redukčným činidlom, aby poskytla zlúčeni nu všeobecného vzorca (VI),H 0 Qc) je premenená acylačným činidlom, aby bola získaná zlúčenina všeobecného vzorca (A), J (A),Nkde R má význam vyjadrený vyššie, d) a ktorá je premenená fyziologicky kompatibílnou anorganickou alebo organickou kyselinou, aby vznikla zlúčenina všeobecného vzorca (I)kde R vyjadruje Cl-CG-akylovú, C 3 C 10 Cykl 0 akyl 0 Vú skupinu substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinou a X je zvyšok kyseliny fyziologicky kompatibilnej anorganíckej alebo organickej kyseliny.V súlade s vynálezom na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I je používaná kyselina chlorovodíková,kyselina bromovodílçová, kyselina fosforečná, kyselina sirovodíková, kyselina dusičná, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina palmitová, kyselina steárová, kyselina jablčná, kyselina fumarová, kyselina oxalová, kyselina jantárová, kyselina DL-jablčná, kyselina L-(-)-jablčná, kyselina D-()-jablčná, DL-kyselina vínna, L-()-kyselina vínna, D-(-)-kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina L-aspartámová, kyselina L-()-askorbová, kyselina D-()-glukurónová, kyselina Z-oxopropiónová (kyselina pyrohroznová), kyselina furán-Z-karboxylová (kyselina slizová), kyselina benzoová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina salicylová, kyselina vanilinová, kyselina 4-hydroxyškoricová, kyselina gallová, kyselina hippurová (N-bezoylglycín),kyselina aceturová (N-acetylglycin), kyselina floretová (3-(4-hydroxyfenyD-propiónová kyselina), kyselina ñalová, kyselina metánsulfónová alebo kyselina orotová.V súlade s výhodným rozvojom vynálezu sú ďalej opísané spôsoby výroby R-konñgurovaných zlúčenín všeobecného vzorca (2),

MPK / Značky

MPK: C07C 215/54

Značky: 3,3-difenylpropylamínov, stabilné, derivátov

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/23-288185-stabilne-soli-derivatov-33-difenylpropylaminov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Stabilné soli derivátov 3,3-difenylpropylamínov</a>

Podobne patenty