Asymetrické syntézy benzoxazinónov

Je ešte 15 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísané sú spôsoby realizácie asymetrických syntéz (S)-6-chlór-4-cyklopropyletinyl-4-trifluórmetyl-1,4-dihydro-2H-3,1- benzoxazín-2-onu vzorca (VI-i), ktorý je vhodný ako inhibítor rezervnej transkriptázy vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV).

Text

Pozerať všetko

Vynález poskytuje nové spôsoby asymetrických syntéz(S)-6-chlór-4-cyklopropyletinyl-Al-trifluórmetyl-1,4-dihydro-2 H-3,bbenzoxazín-Z-onu, ktorý je vhodný ako inhibitor reverznej traskriptázy vírusu ľudskej imunodeñciencieReverzná transkripcia je charakteristická na replikáciu retrovirusu. Replikácia vírusu vyžaduje vírusom kódovanú reverznú traskriptázu na tvorbu DNA kópií vírusových sekvencií reverznou traskripciou RNA genómu vírusu. Reverzná traskriptáza je teda klinicky významný terapeutický ciel pre chemoterapiu retrovirálnych infekcií, pretože inhibícia tvorby vírusom kódovanej reverznej transkriptázy preruši replikáciu vírusu.Na účinnú liečbu ochorenia vyvolaného vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV), čo je retrovírus pôsobiaci progresívnu deštrukciu ľudského imunitného systému s výsledným nástupom ochorenia označovaného AIDS sa používajú viaceré zlúčeniny. Účinná liečba na základe inhibície HIV reverznej transkriptázy je známa tak pri použití inhibítorov založených na nukleozidoch, ako pri použití inhibítorov založených na nenukleozidových zlúčeninách. Z nenukleozidových inhibítorov HIV reverznej traskriptázy sa ukázali byt vhodné benzoxazinóny. Ďalej uvedená zlúčenina, (S)-6-chlór-4-cyklopropyletinyl-Al-trifluónnetyl 1,4-di-hydro-2 H-3,l-benzoxazín-Z-on vzorca (VI-i)je nielen vysoko účinná ako inhibítor reverznej transkriptázy, ale je tiež účinná proti rezistencii HIV reverznej transkriptázy. Vzhľadom na význam tejto zlúčeniny, (S)-6-chlór-4-eyklopropyletinyl-4-trifluómietyl-l ,4-dihydro-2 H-ll-benzoxazín-Z-onu, ako inhibítora reverznej transkriptázy, je potrebné vyvinúť ekonomické a účinné syntetické spôsoby jej prípravy.Thompson et al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 937-940, uvádzajú asymetrickú syntézu enantiomémeho benzoxazínu vysoko enantioselektívnou adíciou acetylidu s následnou cyklizáciou s kcndenzačným prostriedkom, pri ktorej vzniká benzoxazín znázorneným spôsobom.Východisková zložka, p-metoxybenzylanilín, sa pripraví benzyláciou anilínového dusíka metoxybenzylchloridom. Vzhľadom na oxidáciu dusičnanom ceričito-amónnym v debenzylačnom stupni vytvára sa v celom procese v odpadovej zložke veľký podiel odpadu obsahujúceho ťažký kov.V európskej patentovej prihláške 582,455 AI je uvedená syntéza benzoxazínu trojstupňovým spôsobom, c ÍL CI l. 2 za n-auLviHF/n-c ü CF F M 95 2 CFICOOEUOT m THF/Dlc až tepl. miest HN o 3. ŽIN HCl/Iilluktorý všeobecne zahŕňa (l) metaláciu pivalamidu parachlóranilínu pomocou butyllítia s následnou nukleoñlnou substítúciou esteru za tvorby ketónu, (2) syntézu terciámeho karbinolu adíciou Grignardovho činidla na ketón a (3) cyklizáciu nechráneného amínu s karbinolom prídavkom veľkého prebytku kondenzačného prostriedku za tvorby benzoxazínu. Celý postup vyžaduje ďalšie prečistenie optických izomérov použitím opticky aktívneho štíepiaceho prostriedku, ako je (-) kyselina kamfánová.Young et al., PCT Intemational Patent Application č.W 0 9520389 A 1 uvádzajú uplatnenie benzoxazínov pri inhibícii HIV reverznej traskriptázy, pri prevencii alebo liečení infekcie vyvolanej HIV a pri liečení AIDS. V prihláške W 0 9520389 A 1 sú uvedené spôsoby syntézy porovnateľné so spôsobmi syntézy uvedenými v EP 582,455 A 1. Okrem toho Young et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995, 39, 2602-2605, V rozbore klinického uplatnenia, aktivity in vitro, a fannako-kinetickej aktivity benzoxazínu VI pri liečbe HIV, kde pôsobí ako inhibítor HIV reverznej transkriptázy, uvádzajú skrátenú syntézu benzoxazínu VI porovnateľnú s uvedenou syntézou podľa EP 582,455 Al, kde terciámy karbinol sa syntetizuje prídavkom cyklopropyletinyllitneho činidla s následnou cyklizáciou riechráneného amínu s karbinolom za prídavku kondenzačného prostriedku.Thompson et al., PCT Intemational Patent Application č. W 0 9622955 A 1, uvádzajú zlepšenú syntézu cyklopropylacetylénu, vhodného na syntézu (S)-6-chlór-4-cyklopropyletenyl-4-trifluómietyl-l ,4-dihydro-2 H-3 , l -benzoxazin-2-onu. V prihláške W 0 9622955 Al sú ďalej uvedene kombinácie syntetických spôsobov uvedených V uvedených publikáciách s významnými zlepšeniami, v celkovej syntéze však postup zostáva aj ďalej nedostatočne účinný.Uvedené spôsoby syntézy benzoxazínov používajú kombináciu toxických prostriedkov, prostriedkov s ktorými sa obťažne zaobchádza, sú pomeme drahe a používajú sa nedostatočne účinné chromatograficke prečisťovacie stupne alebo, všeobecne, pri syntéze sa dosahujú nízke výťažky(S)-6-chlór-4-cyklopropyl-etenyl-4-trifluórmetyl- l ,4-dihydro-2 H-3,l-benzoxazín-Z-onu. Čiže je žiaduce nájsť nové spôsoby syntézy benzoxazínov použiteľné v prevádzko SK 285258 B 6(4) (debenzyláciu), kde zlúčenina všeobecného vzorca(IV) sa uvedie do styku s hydroxídom draselným, s hydroxidom sodným alebo iným vhodným štiepiaeim prostriedkom, v prítomnosti tetrahydroboritanu sodného alebo iného vhodného zachytávacieho prostriedku, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V)(5) (cyklizáciu), kde zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa uvedie do styku s fosgénom alebo iným vhodným cyklizačným prostriedkom a vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (VI).Nasleduje podrobný opis vynálezu.V prvom rozpracovaní vynález poskytuje spôsob prí pravy zlúčenin všeobecného vzorca (VI),» to pl (VI), kde X znamená Cl alebo F a A znamená -CF 3, -C 2 F 5 alebo -C 3 F 7 kde uvedený spôsob zahŕňa(l) uvedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I)do styku so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII)R 1 znamená H, Clróalkylovú skupinu alebo Cmalkylkarbonylovú skupinu, R 2 znamená H, R 3 znamená H, -CH 3, CH 2 CH 3 alebo fenylovú skupinu substituovanú 0-3 R, R 4, R 5, R, R 5, R, R 8 a R 9 nezávisle znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej H, Cmalkyl, Cmalkoxy a Cmalkyltio, R znamená skupinu zahŕňajúcu H, Cmalkyl, CH-,alkoxy a Cpóalkyltiov prítomnosti vhodného kyslého katalyzátora za tvorby zlúčeniny všeobecného vzorca (II)(2) (a) uvedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (IX)(IX), kde Rw a R nezávisle znamenajú Claalkylovú skupinu,alebo -NRIORII znamená skupinu zahŕñajúcu pyrolidinyl,pípcridinyl alebo morfolinyl do styku s alkyllítiom a s cyklopropylacetylénom za vzniku zmesi zlúčeniny (IX) a cyklopropylacetylidu lítneho, a(b) uvedenie zmesi zo stupňa (2) (a) do styku so zlúčeninou všeobecného vzorca (Il) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III)(3) uvedenie zlúčeniny vzorca (III) do styku s vhodným oxidačným prostriedkom za tvorby zlúčeniny všeobecného(4) uvedenie zlúčeniny vzorca (IV) do styku s vhodným štiepiacim prostriedkom, v prítomnosti vhodného zachytávacieho prostriedku, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V)vom meradle, ktoré nebudú mat uvedené obmedzenia a budú poskytovať vysoké výťažky požadovaných benzoxazínov.Vynález teda poskytuje nový spôsob benzylácie pri použití kyslo katalyzovaných benzylalkoholov miesto zodpovedajúcich benzylchloridových analógov, ktoré bývajú drahšie a nestabilné. Optimalizácia postupu umožňuje prúdové spracovanie, pretože produkt nie je potrebné izolovať. Vynález umožňuje pripravu (l R,2 S)-pyrolidinylnorefedrinu v takej čistote, že tento produkt je možné priamo použiť vo forme prúdu roztoku činidla v stupni chirálnej adície cyklopropylacetylidu litneho. Vynález ďalej umožňuje pripravu cyklopropylacetylénu v takej čistote, že sa dá rovnako použit vo forme pnidu činidla pri chirálnej adícii cyklopropylace-tylidového aniónu napríklad cyklopropylacetylidu litneho.Vynález poskytuje zlepšený spôsob asymetrických syntéz benzoxazinov. Spôsob podľa vynálezu eliminuje použitie vysoko toxického dusičnanu ceričito-amónneho,takže odpad neobsahuje ióny cćria. Vynález tiež poskytuje účinný nechromatograñcký čistiaci proces umožňujúci výťažok enantioméme čistého produktu. Navyše vynález poskytuje medziprodukty vo forme pevných látok, ktoré je možné prečistit rekryštalizáciou.V žiadnej z uvedených citovaných prác nie sú uvedené spôsoby podľa vynálezu na syntézu benzoxazinov vhodných ako inhibitory HIV reverznej transkriptázy.Vynález sa týka nových spôsobov prípravy benzoxazinových zlúčenin, ktoré sú vhodné ako inhibitory HIV reverznej transkriptázy. Postupy podľa vynálezu poskytujú nový spôsob benzylácie primámych aminov pri použití kyslo katalyzovaných benzylalkoholov. Spôsoby podľa vynálezu poskytujú vysoké výťažky, je možné ich uskutočňovat v kilogramovom meradle a poskytujú stabilné medziprodukty. Na zlepšenie celkového výťažku vynález ďalej zahŕňa spôsob nechromatografickej separácie.Vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobec ného vzorca (VI) Ai N O l (vi),kde X znamená Cl alebo F a A znamená -CF 3, -C 2 F 5 alebo -C 3 F 7 kde uvedený spôsob zahŕňa jeden alebo viac z nasledujúcich stupňov(l) (adiciu), kde zlúčenina všeobecného vzorca (l)sa uvedie do styku so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII)R znamená H alebo Cpbalkylovú skupinu, R 2 znamená H, -CHz, CH 2 CH 3 alebo fenylovú skupinu substituovanú 0-3 R, R 3 znamená H, -CH 3, -CHzCHg alebo fenylovú skupinu substituovanú 0-3 R 12, R, RS, R, RS, R, R a R 9 nezávisle znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej H, C,5 alkyl, Cláalkoxy a Cmalkyltio, R znamená skupinu zahŕňajúcu H, CLÓČlkyI, Cmalkoxy a Cpsalkyltĺov prítomnosti kyseliny metánsulfónovej, p-toluénsulfónovej alebo ďalšieho vhodného kyslého katalyzátora za tvorby zlúčeniny všeobecného vzorca (II)(2) (chirálnu adiciu), kde (a) lR,2 S-pyrolidinylnorefedrin sa uvedie do styku s n-hexyllitiom alebo s iným vhodným alkyllitiom a s cyklopropylacetylénom za vzniku zmesi lR,2 S-pyrolidinylnorefedrinu a cyklopropylacetylidu lítneho,(b) zmes zo stupňa (2)(a) sa uvedie do styku so zlúčeninou vzorca (II) za vzniku zlúčeniny vzorca (III)(3) (oxidačnú cyklizáciu), kde zlúčenina vzorca (Ill) sa uvedie do styku s p-chlóranilom alebo s iným vhodným oxidačným prostriedkom za tvorby zlúčeniny vzorca (IV)(5) uvedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (V) do styku s vhodným cyklizačným prostriedkom za tvorby zlúčeniny všeobecného vzorca (VI).Výhodne rozpracovanie spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (V 1), kde X znamená Cl, a A znamená -CF 3 zahŕňa(l) uvedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (l) do styku so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) kdeR 1 znamená H, Cpsalkylovú skupinu alebo Cmalkylkarbonylovú skupinu, RZ znamená H, R 3 znamená H, CH), -CHzCHg alebo fenylovú skupinu substituovanú 0-3 R, R 4, R 5, R, RS, R 6 nezávisle znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahŕñajúcej H, Cpóalkyl, Cpôalkoxy a Cpóalkyltio, aR znamená skupinu zahŕňajúcu H, Cmalkyl, Cpóalkoxy a Cmalkyltiov prítomnosti vhodného kyslého katalyzátora za tvorby zlúčeniny všeobecného vzorca (II)(2) (a) uvedenie lR,2 S-pyrolidinyl-norefedrínu do styku s n-hexyllítiom a cyklopropylacetylénom za tvorby zmesi lR,2 S-pyrolidinyl-norefedrínu a cyklopropylacetylídu lítneho, a(b) uvedenie do styku zmesi zo stupňa (2) (a) so zlúčeninou všeobecného vzorca (II) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (lll)(3) uvedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (III) do styku s vhodným oxidačným prostriedkom za tvorby zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)(4) uvedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) do styku s vhodným štiepiacim prostriedkom, v prítomnosti vhodného zachytávacieho prostriedku, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca(5) uvedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (V) do styku s vhodným cyklizačným prostriedkom za tvorby zlúčeniny všeobecného vzorca (VI).Výhodnejšie rozpracovanie spôsobu prípravy zlúčeniny(l) uvedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X znamená Cl a A znamená trifluórmetylovú skupinu do styku s p-metoxybenzylalkoholom v prítomnosti vhodného kyslého katalyzátora za tvorby zlúčeniny vzorca (II-i)(2) (a) uvedenie 1 R,2 S-pyrolidinyl-norefedrinu do styku s n-hexyllítíom a cyklopropylacetylénom za tvorby zmesi lRJS-pyrolidinyl-norefedrínu a cyklopropylacetylidu lítneho, a(b) uvedenie zmesi zo stupňa (2) (a) do styku so zlúčeninou vzorca (Il-i) za vzniku zlúčeniny vzorca (III-í)(3) uvedenie zlúčeniny vzorca (Ill-i) do styku s vhodným oxidačným prostriedkom za tvorby zlúčeniny vzorca(4) uvedenie zlúčeniny vzorca (IV-i) do styku s vhodným štiepiacim prostriedkom, v prítomnosti vhodného zachytávacieho prostriedku, za vzniku zlúčeniny vzorca(V-i) Fac Cl oH NHg ° a(5) uvedenie zlúčeniny vzorca (V-i) do styku s vhodným cyklizačným prostriedkom za tvorby zlúčeniny vzorcaV ešte výhodnejšom rozpracovaní spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (Vl) sa vhodný kyslý katalyzátor zvolí zo skupiny zahŕňajúcej HCl, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu benzénsulfónovú,kyselinu fosforečnú, kyselinu sírovú, kyselinu tritluóroctovú, kyselinu trichlóroctovú a kyselinu p-toluénsulfónovú,vhodný oxidačný prostriedok sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej MnOZ, 2,3-dichlór-S,ó-dikyán-lA-benzochinón, p-tetrachlórbenzochinón, o-tetrachlórbenzochinón a jodosobenzén-díacetát, vhodný štiepiaci prostriedok sa zvolí zo skupiny zahŕňajúcej Cmalkoxid sodný, Cmalkoxid lítny, CMalkoXid draselný, NaOH, LiOH, KOH a Ca(OH)2,

MPK / Značky

MPK: C07D 265/00

Značky: asymetrické, benzoxazinónov, syntézy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/23-285258-asymetricke-syntezy-benzoxazinonov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Asymetrické syntézy benzoxazinónov</a>

Podobne patenty