Antiparazitné deriváty markfortínov

Číslo patentu: 284833

Dátum: 28.11.2005

Autori: Clothier Michael, Lee Byung

Je ešte 15 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú opísané antiparazitné deriváty markfortínov vzorca (III), kde n1 je 1 až 3, N-oxidy a ich farmaceuticky prijateľné soli a antiparazitné deriváty markfortínov vzorca (VIII), kde n2 je 0 až 3, N-oxidy a ich farmaceuticky prijateľné soli.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka derivátov markfortínov, ktoré sú užitočné antiparazitiká.Markfortíný sú významne zlúčeniny, pozri Journal of the Chemical Society Chemical Communications, 601 - 602(1980), ktorý sa týka markfortínu A a T etrahedron Letters,22, 1977 - 1980 (1981), ktorý opisuje markfortíný B a C. Tieto zlúčeniny sú metabolitý húb Penicillium roqueforti. Markfortíný sú štruktúme podobné paraherquamidom, ktoré sú rovnako známe zlúčeniny.Paraherquamidy sú uvedené v Tetrahedron Letters, 22,135 - 136 (1981) a v Journal ofAntíbiatics, 44, 492 - 497(1991). USA patentý 4 866 060 a 4 923 867 uvádzajú použitie markfortínov A, B a C a určitých ich derivátov na liečenie a prevenciu parazitických chorôb zvierat.W 0 92/22555 (publikované 23. decembra 1992) geneticky opisuje deriváty markfortínov alebo paraherquamidov(t. j. čiastočný vzorec (lil) substituovaný v pozícii 14 metylom alebo metyl a hýdroxy skupinou, ale neuvádza žiadny opis prípravy takých 14-metyl-14-hydroxymarkfortínových zlúčenin.Journal ofAntibiatics, 43, 1380 - 1386 (1990) uvádza Paraherquamid A, ktorý má nasledujúcu štruktúruMarkfortín D má nasledujúcu štruktúru CH 3 OW 0 91/09961 (publikované 11. júla 1991) uvádza rôzne deriváty markfortínu a paraherquamidu a ich 12 a-N-oxidov, rovnako ako výrobu VM 29919 (paraherquamid) a VM 55596 (lla-N-oxid paraherquamidu) medzi iným z Penicílłium Sp. M 1 332995.USA Patent 4 873 247 uvádza deriváty paraherquamidu akmeň Penicíllium charlessi MF 5123 (ATCC 20841) na výrobu paraherquamidu. USA Patent 4 978 656 (rovnako ako EP 39 0532-A, EP 30 1742-A) uvádza rôzne syntetické deriváty paraherquamidu, rovnako ako výrobu paraherquamidu z Penicillium charlessi MF 5123 (ATCC 20841).lntemational Publication W 0 92/22555 (publikované 23. decembra 1992) geneticky uvádza zlúčeniny l 4 cx-hydroxymarkfortínu a postup, ktorý používa zlúčeniny 14-hydroxy-14-mety 1 markfortinov na výrobu antiparazitných liečiv. Neuvádza však žiadny opis možného spôsobu pripravy zlúčenín l 4 ot-hydroxymarkfortínu alebo 14 a-hydroxý-14 B-markfortínu.Sú známe l 5-a 1 kýl-l 4 ~hýdroxý zlúčeniny (Ill), kde n. je 0, pozri Intemational Publication W 094/29319.Vynález sa týka l 5-alký 1-14-hydroxý zlúčenín vzorca(III), kde n je 1 až 3, N-oxidý a ich farmaceutický prijateľných soli.Rovnako sa týka fluorozlúčeniny vzorca (V 111), kde n je 0 až 3, N-oxidov a ich farmaceutický prijatelných solí.Ďalej sú opísané S-alkyl-ló-hýdroxý zlúčeniny vzorca(X), kde nj, je 0 až 3, N-oxídy a ich farmaceutický prijateľné soli.Ako ďalšie sú opísane zlúčeniny paraherquamídu B vzorca (X 111), kde n, je O až 3, N-oxidy a ich farmaceutický prijateľné soli.Tiež sú uvedene 2-deoxo-l 5-a 1 ký 1 zlúčeniny vzorca(XXI), kde R 14 je -H alebo C 1-C 4 alkyl a kde R 15 je -H alebo C,-C 4 alkyl N-oxidý a ich farmaceutický prijateľné soli.Ďalej je opísaná 2-deoxozlúčenina vzorca(XXI 1 l), ktorou je Z-deoxomarkfortín A ajeho farmaceutický prijateľné soli.Ako ďalšie sú opísané zlúčeniny 14-hydroxy-2-deoxoparzuierquamidu vzorca (XXV), N-oxidy a ich farmaceutický prijateľné soli.Sú opísané zlúčeniny vybrané zo skupiny obsahujúcej 1 Su-etyl-14 rx-hýdroxý-l 7-oxomarkfonín A, l 4 or-hýdroxý-l Sot-vinýl-l 7-oxomarkfortín A, 14 a-hydroxy-15 a-(1,2-dihydroxyetyl)-1 7-oxomarkfortín A, 14 a-hýdroxy- l 50 t-hydroxymetýl-17-oxomarkfortín A, 15 a-f 1 uórmetýl-14 ahydroxý-1 7-oxomarkfortín A, 14, l S-dehýdro- 1 S-metylmarkfortín A, 14 ot-hydroxy-16,17-dioxo-15 a-mety 1 markfortín A, 14 a-hydr 0 xy-16-oxo-ISoL-metylparaherquamid B, SK 284833 B 6Rovnako sú opísané 2-alkyl-2-deoxo zlúčeniny (XXXl).Nárokovane zlúčeniny sú pripravené známymi postupmi, z výehodiskových surovín alebo z látok, ktoré môžu byt ľahko pripravené zo známych zlúčenín známymi metódami. Na prípravu nových zlúčenín podľa vynálezu sú použite známe poznatky z chémie, aplikované na známe východiskové suroviny v novom poradí.Schéma A opisuje výhodný postup prípravy IS-alkyl-l 4-hydroxy zlúčenín (III). Je známa východisková 14-hydroxy-ogB-nenasýtená zlúčenina (l), pozri Intemational Publication W 0 94/29319. l 4-Hydroxy-a,B-nenasýtene zlúčeniny (I) môžu byť premenené na zodpovedajúce 15-alkyl-l 7-oxo zlúčeniny (1) reakciou s alkylačným činidlom ako je Grignardovo činidlo alebo alkylmeďnatany výhodným alkylačným činidlom je Grignardovo činidlo vzorca CH 3-(CH 2)1-Mg-X, kde n. je 0 až 3 a Xoje halogćn. Je tiež výhodné, ak nl je l a X 0 je -Br. Výhodným postupom je reakcia 14-hydroxy-a,B-nenasýtenej zlúčeniny (I) s etylmagnézium bromidom a jodídom sodným za podmienok štandardnej 1,4-adície za vzniku l 5-alkyl-17-oxozlúčenín(II). 15-Alkyl-17-oxozlúčeniny (II) sú potom redukovane známymi prostriedkami na redukciu karbonylovej skupiny na alkylénovú časť ako je redukcia pomocou borándimetylsulfidového komplexu alebo pomocou ďalších redukčných činidiel, ako je bóran-THF komplex alebo tetrahydridohlinitan lítny. Na redukciu je výhodné použitie borándimetylsulfidového komplexu. Pri lS-alkyll 4-hydroxyzlúčeninách(lll) sa výhodne nl rovná l. Sú známe l 5-alkyl-l 4-hydroxyzlúčeniny (III), kde n, sa rovná 0, pozri Intemational Publication W 0 94/293 l 9.Schéma B opisuje postup prípravy lluorozlúčenín vzorca (VIII). l 4-Hydroxy-a,5 ~nenasýtená (l) východisková surovina je transformovaná na zodpovedajúcu nenasýtenú zlúčeninu (IV) Grignardovou adíciou, podobnou tej, ktorá bola použitá na alkyláciu l 4-hydroxy-a,B-nenasýtenej zlúčeniny (l) v schéme A, ale v tomto prípade s použitím CH 2 CH-(CH 2)2-Mg-X 0/jodidu meďného, kde n je 0 až 3 namiesto CH 3-(CH 2),-Mg-X 0 (schéma A). Nenasýtená zlúčenina (IV) sa potom premení na zodpovedajúcu dihydroxyzlúčeninu (V) oxidáciou dvojitej väzby nenasýtenej časti C 15 bočného reťazca reakciou s oxidačným činidlom ako je oxid osmičelý (katalytický) a 4-metylmorfolín-N-oxid, uprednostňovaným oxidačným činidlom je oxid osmičelý a 4-metylmorfolín-N-oxid. Dihydroxyzlúčeniny (V) sú potom premenené na zodpovedajúce hydroxyalkylzlúčeniny (VI) oxidáciou, po ktorej nasleduje redukcia. Výhodným oxidačným činidlom je jodistan sodný a redukčným činidlom je tetrahydroboritan sodný. Hydroxyalkylzlúčeniny (Vl) sú transformované na zodpovedajúce ŕluorooxozlúčeniny (VII) reakciou s fluoračným činidlom ako je tetrabutylamónium fluorid a p-toluénsulfonyltluorid. Endocyklická dvojitá väzba tluóroxozlúčenín (VII) je redukovaná známymi metódami, výhodne bórantetrahydrofuránovým komplexom za vzniku požadovanej fluorozlúčeniny (VIII). Výhodne pri fluorozlúčeninách (VIII) je n výhodne l.Schéma C opisuje postup prípravy IS-alkyl-ló-hydroxyzlúčenín (X). Dobre známou metódou používajúcou dietylarninosíran trifluorid (DAST) je najskôr odstránená l 4-hydroxylalkyl skupina za vzniku 14,15-dehydro funkčnej skupiny, čo nakoniec poskytuje AM-S-alkylzlúčeniny(IX). AWIS-Alkylzlúčeniny (IX) sú hydroxylovanć za vzniku požadovaných l 5-alkyl-ló-hydroxyzlúčenín (X) reakciou s hydroxylačným činidlom, výhodne s oxidom seleničitým, Varením pod spätným chladičom v inertnom roz púštadle ako je p-dioxán. Pri lS-alkyl-ló-hydroxyzlúčenínách (X) je n, výhodne 0.Schéma D opisuje postup prípravy IS-alkylparaherquamidových B zlúčenín (XIII). Východiskové l 5-alkyl-l 4-hydroxyzlúčeniny (III) sú oxidované na zodpovedajúce l 5-alkyl-16,l 6-dioxo markfortín A zlúčeniny (XI) reakciou s kyslíkom za prítomnosti katalyzátora ako je platina na uhlíku. Pri 15-alkyl-16,17-dioxo markfortín A zlúčeninách(XI) sa potom redukuje šesťčlenný dioxokruh na päťčlenný kruh za vzniku IS-alkyl-ló-oxo paraherquamid B zlúčenín(XII) pôsobením peroxykyseliny, výhodne m-chlórperoxybenzoovej kyseliny. Pri l 5-alkyl-16-oxo paraherquamid B zlúčeninách (XIl) sa potom ló-oxoskupina odstráni redukčným činidlom, výhodne tetrahydridohlinitanom lítnym/chloridom hlinitým, za vzniku požadovaných l 5-alkylparaherquamid B zlúčenín (XIII). Pri IS-alkylparaherquamid B zlúčeninách (XIII) sa výhodne n, rovná O.Schéma E opisuje postupy prípravy rôznych oxozlúčenín, ktorými sú 16,l 7-dioxomarkfortín A (XV), 16-oxoparaherquamid B (XVI) a l 4,l 5-dehydro-l 6- oxoparaherquamid B (XVII) pomocou postupov príkladov 13 a 14.Schéma F opisuje postupy prípravy 2-deoxo-l 4-hydroxyzlúčenín (XXI), kde východiskovými látkami sú 14-hydroXy-aJŠ-nenasýteně ketóny (XVIII), kde R 14 je -H alebo Cl-C., alkyl a kde R 15 je -H alebo C 1-C 4 alkyl. Pri 14-hydroxy-aJŠ-nenasýtených amidoch (XVIII) sa Aw-dvojitá väzba redukuje reakciou s vhodným lítnym činidlom R,5-Li za prítomnosti bromidu lítneho za vzniku l 4-hydroxy-17-oxozlúčenín (XIX). V prípade požiadavky môže byť počas tejto reakcie poloha C 15 alkylovaná. Pri 14-hydroxy-l 7-oxozlúčeninách (XIX) sa ďalej l 7-oxoskupina redukuje pomocou borándimetylsulfidového komplexu (ako je skôr opísane v schéme A), pozri príklad 15. Táto redukcia poskytuje ltl-hydroxyzlúčeninu (XX) rovnako ako zlúčeninu,kde tak 2- ako aj 17-karbonylové skupiny sú redukované,požadovanú 2-deoxo-l 4-hydroxy (XXI) zlúčeninu.Schéma G opisuje postup prípravy 2-deoxozlúčenínSchéma H opisuje postup prípravy zodpovedajúcich l 4-hydroxy-2-deoxoparaherquamidov (XXV).Altematívne a výhodne môžu byt deriváty 2-deoxomarkfortínu (XXIII), l 4-hydroxy-Z-dezoxoparaherquamidu B a lil-hydroxymarkfortínu A (XXV) pripravené v 40 až 70 výťažku postupom uvedeným ďalej v schéme O. Podľa schémy O arnid (XXVI) reaguje s vhodným alkylchlórmravčanom alebo anhydridovým derivátom pôsobením hydridom draselným alebo hydridom sodným za vzniku zodpovedajúceho imidu (XXVII), ktorý je redukovaný tetrahydroboritanom sodným za vzniku zodpovedajúcej 2-hydroxyzlúčeniny (XXVIII). Pri imide (XXVII), ako je známe, musí byt chránený dusik na N-l (pozri R vzorca XXVII) pokial nenastane redukcia C-2 karbonylu. Výhodne chrániace skupiny zahmujú fenyl, 4-nitrofenyl a t-butylfluorenylmetyl. Z Z-hydroxyzlúčeniny (XXVIII) je potom odstránená chrániaca skupina rôznymi známymi metódami za vzniku zodpovedajúcej LZ-dehydrozlúčeniny (XXIX),ktorá môže byť redukovaná tetrahydroboritanom sodným za vzniku zodpovedajúceho 2-deoxomarkfortínu (XXIII),l 4-hydroxyJ-deoxoparaherquamidu B a 14-hydroxymarkfortínu A (XXV) s celkovým výťažkom 40 - 70 . Pokiaľ R 17 je t-butyl, je kratšia cesta získania Z-deoxomarkfortínu(XXIII), 14-hydroxy-2-deoxoparaherquamidu B a l 4-hydroxymarkfortínu A (XXV) je reakcia imidu (XXVII) s tetrahydroboritanom sodným varením pod spätným chladíčom v glyme alebo diglyme (bis(2 ~metoxyetyl)eter).Antiparazitné zlúčeniny sa týkajú a zahmujú l 5-alkyl-l 4-hydroxyzlúčeniny (III), íluorozlúčeniny (VIII), l 5-alkyl-16-hydroxyzlúčeniny (X),lS-alkylparaherquamid B(XIII), 2-deoxo-I 4-hydroxyzlúčeniny (XXI), Z-deoxomarkfortín (XXIII), l 4-hydroxy-2-deoxoparaherquamid B a l 4-hydroxymarkfortín A (XXV), l 4,15-dehydro-l 6-oxoparaherquamid B (XVII), LZ-dehydrozlúčeninu (XXIX) a 2-alkyl-2-deoxozlúčenínu (XXXI), ich N-oxidy a ich famiaceuticky prijateľné soli, pri tých zlúčeninách, kde existujú.Antiparazitné zlúčeniny sú amíny a samé osebe, tvoria prídavkom kyselín soli, v prípade, že reagujú s dostatočne silnými kyselinami. Farmaceutický prijateľné soli zahmujú soli tak anorganických, ako aj organických kyselín. Výhodne sú to famiaceuticky prijateľné soli zo zodpovedajúcich voľných aminov, pretože tvoria zlúčeniny, ktoré sú vo vode rozpustnejšie a kryštalickejšie. Výhodné farmaceuticky prijateľné soli zahmujú solí nasledujúcich kyselín metánsulfónovej, chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej,fosforečnej, dusičnej, benzoovej, citrónovej, vínnej, fumarovej, maleínovej, CH 3-(CH 2)- COOH, kde n je 0 až 4,H 0 OC-(CH 2)-COOH, kde n je rovnaké ako skôr definované.Antiparazitné zlúčeniny sú amíny a ich reakciami s peroxokyselinami ako je m-chlórperoxobenzoová kyselina sa získajú ako je známe, zodpovedajúce IZa-N-oxidy.Antiparazitné zlúčeniny podľa vynálezu sú neočakávane silnými antiparazitnými činidlami proti endoparazitom a ektoparazitom, zvlášť helmintom a článkovcom, ktoré zapríčiňujú početné parazitické choroby ľudí, zvierat a rastlín.Parazitické choroby môžu byt zapríčinené endoparazitmi alebo ektoparazitmi. Endoparazity sú parazity žijúce vnútri tela hostiteľa alebo v niektorom orgáne (ako je žalúdok, pľúca, srdce, črevo atď.) alebo pod kožou. Ektoparazity sú parazity žijúce na vonkajšom povrchu hostiteľa, ale získavajú živiny z hostiteľa.Endoparazitické choroby sú všeobecne označované ako helmintiáza, pre infekciu hostiteľa parazitickými červmi známymi ako helminty. l-lelmintiáza je rozšírený a vážny celosvetový hospodársky problém, pre infekciu domestikovaných zvierat ako sú ošípané, ovce, kone, hovädzí dobytok, kozy, psi, mačky a hydina. Mnohé z týchto chorôb sú zapríčinené skupinou červov, opisovaných ako hlísty, ktoré zapríčiňujú choroby pri rôznych druhoch zvierat na celom svete. Tieto choroby sú často vážne a môžu končiť smrťou infikovaného zvieraťa. Najbežnejšie rody hlíst infikujúcich zmienené zvieratá sú Haemanchus, Trichostrongylus, 0 stertagia, Nematadirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, 0 esophagostomum, Chabertía, Trichuris, Strangyĺus, Tríchonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara,Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris a Parascaris. Mnohé parazity sú druhovo špecifické (infikujú len jedného hostiteľa) a väčšina má tiež výhodné miesto infekcie pri zvieratách. Z nich Haemonchus a Ostertagia primárne infikujú žalúdok, zatiaľ čo Nematodims a Cooperia prevažne atakujú črevá. Ďalšie parazity sa prednostne usidľujú v srdci, očiach, pľúcach, krvných cievach a podobne, zatiaľ čo iné sú podkožné parazity. Helmintiáza môže viest k slabosti, strate hmotnosti, málokrvnosti, črevnému poškodeniu, podvýžive a poškodeniu ďalších orgánov. Pokiaľ sa tieto choroby neliečia, môžu viest k usmrteniu zvieraťa.Rovnako vážnym problémom sú infekcie spôsobené ektoparazitickými článkovcami ako sú kliešte, roztoče, vši,maštaľné muchy, (homflies), muchy mäsiarky, blchy a po dobne. Infekcie spôsobené týmito parazitmi končia stratou krvi, poškodením kože a môžu spôsobovať poruchy normálnych stravovacích návykov, a tak zapríčiniť stratu hmotnosti. Tieto infekcie tiež môžu vyústiť do prenosu vážnych onemocnení ako je encefalitída, anaplazmóza,kiahne a podobne, ktoré môžu byt smrteľné.Zvieratá môžu byt v rovnakom čase infikované niekoľkými druhmi parazitov, pretože infekcie spôsobené jedným parazitom môže zviera oslabit a spôsobiť ho náchylnejším na infekcie spôsobené iným druhom parazita. Preto látka so širokým spektrom aktivity je zvlášť výhodná na liečenie týchto chorôb. Antíparazitné zlúčeniny majú neočakávane vysokú aktivitu proti týmto parazitom, a navyše sú rovnako aktívne proti Dírofilaria pri psoch, Nematospiroides a Syphacia pri hlodavcov, hryzavom hmyze a migrujúcich dvojkrídlových larvách ako je Hypoderma sp. pri hovädzom dobytku a Gastmphilus pri koňoch.Antiparazitné zlúčeniny sú rovnako užitočné proti endo a ektoparazitom, ktoré spôsobujú parazitické choroby ľudí. Príklady takých endoparazitov, ktoré infikujú človeka, zahmujú gastrointestinálne parazity rodu Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloídes, Trichinella, Capillaria, Tríchuris, Enterobius a podobne. Ďalšie endoparazity, ktoré infikujú človeka sa nachádzajú v krvi alebo v iných orgánoch. Príklady takých parazitov sú vlasovcové červy Wucheria, Brugia, Onchacerca a podobne, rovnako ako mimočrevné štádia črevných červov Strongvlídes a Trichínella. Ektoparazity, ktoré infikujú človeka, včítane článkovcov ako sú kliešte, blchy, roztoče, vši a podobne, sa správajú rovnako ako pri domácich zvieratách, to znamená,že infekcie spôsobené týmito parazitmi môžu viest k prenosu vážnych a dokonca smrteľných chorôb. Antiparazitné zlúčeniny sú aktívne proti týmto endo a ektoparazitom a navyše sú rowiako aktívne proti bodavému hmyzu a ďalším dvojkrídlovým škodcom, ktoré znepríjemňujú život človeka. Pokiaľ sú antiparazitné zlúčeniny podávané orálne alebo parenterálne, potom sú podávané v dávkach od 0,05 do 20 mg/kg telesnej hmotnosti zvieraťa.Antiparazitné zlúčeniny sú rovnako užitočné proti bežným škodcom v domácnosti ako sú Blatella sp, (šváb), TineoIa sp. (šatová moľa), Attagenus sp. (kobercový chrobák), Musca domestíca (mucha domáca) a proti Solenapsis Invicta (dovezený červený mravec).Antiparazitné zlúčeniny sú ďalej užitočné proti škodcom v poľnohospodárstve ako sú vošky (Acyrthiosiphon sp.), kobylky a kvetopas bavlníkový, rovnako ako proti hmyzím škodcom, ktoré napadajú uskladnené obilie ako je Tribolium sp. a proti nevyvinutým štádiám hmyzu, ktoré žijú na rastlinných tkanivách. Antiparazitné zlúčeniny sú rovnako užitočné ako nematocídy na reguláciu pôdnych hlíst, čo môže byť dôležité pre poľnohospodárstvo.Na použitie ako antiparazitně prostriedky pri zvieratách môžu byt antiparazitné zlúčeniny podávané vnútome alebo orálne, alebo injekčne, alebo zvonku ako kvapalina alebo ako šampón.Na orálnu aplikáciu môžu byt antiparazitné zlúčeniny podávané v podobe kapsúl, tabliet alebo bolusu, ktorý sa aplikuje zvieraťu do papule alebo altematívne môžu byt primiešané do potravy zvierat. Kapsuly, tablety a bolusy sú zmesi aktívnej zložky v kombinácii s vhodným nosným vehikulom ako je škrob, talkum, stearát horečnatý alebo hydrogenfosforečnan vápenatý. Tieto jednotkové dávky sa pripravujú dokonalým zmiešaním aktíwiej zložky s vhodnými jemne práškovanými inertnými zložkami zahmujúcimi riedidlá, plnivá, dezíntegračné prostriedky, suspenzačné prostriedky a/alebo spojivá tak, že sa získa homogénny zmesový roztok alebo suspenzia. lnertná zložka je taká, ktorá ne SK 284833 B 6reaguje s antiparazitnými zlúčeninami a ktorá nie je toxická pre liečené zviera. Vhodné inertne zložky zahmujú škrob,laktózu, talkum, stearát horečnatý, rastlinné živice a oleje a podobne. Tieto formulácie môžu obsahovat veľmi premenlívé množstvá aktívnych a neaktívnych zložiek, závislých od množstva faktorov ako sú veľkosť a druh zvieraťa,ktoré má byť liečené a druh a závažnosť infekcie. Aktívna zložka môže byť tiež podávaná ako prísada do krmiva jednoduchým zmiešaním antiparazítnej zlúčeniny s kŕrnnou látkou alebo aplikácii tejto zlúčeniny na povrch potravy. Altematívne môže byt aktívna zložka zmiešaná s inertným nosíčom a výsledná zmes potom môže byt zmiešaná s potravou alebo skrmovaná priamo zvieraťom. Vhodné inertné nosiče zahmujú kukuričnú múku, citrusovú múčku, kvasené zvyšky, sójovou drvina, sušené obilie a podobne. Aktívne zložky sú dokonale premiešané s týmito inertnými nosičmi rozomletim, miešaním, mletím alebo prevracanim tak, že konečná zmes (kompozícia) obsahuje od 0,001 do 5,0 hmotnosmých aktívnej zložky.Antiparazitné zlúčeniny môžu byť altematívne podávané parenterálne injekciou zmesi skladajúcou sa z aktívnej zložky rozpustenej v inertnom kvapalnom nosiči. Injekcíe môžu byť alebo intramuskulárne, intraruminálne, intratracheálne alebo podkožne. lnjektovatelná zmes sa skladá z aktívnej zložky zmiešanej s vhodným inertným kvapalnýrn nosičom. Prijateľné kvapalné nosiče zahmujú rastlinné oleje, napríklad arašidový olej, bavlníkový olej, sezamový olej a podobne, rovnako ako organické rozpúšťadlá, napríklad solketal, glycerol a podobne. Rovnako môžu byť použité altematívne vodné parenterálne zmesi. Rastlinné oleje sú výhodnými kvapalnými nosičrni. Zmesi sa pripravujú rozpúšťaním a suspendovaním aktívnej zložky v kvapalnom nosiči tak, že konečná zmes obsahuje od 0,005 do 20 hmotnostných aktívnej zložky.Vonkajšia aplikácia antiparazitnej zlúčeniny je možná použitím kvapalnej dávky lieku alebo šampónu obsahujúcich antiparazitné zlúčeniny v podobe vodného roztoku alebo suspenzie. Tieto formulácie všeobecne obsahujú suspenzačný prostriedok ako je bentonit a normálne budú tiež obsahovat odpeňovadlo. Sú prijateľné formulácie obsahujúce od 0,005 do 20 hmotnostných aktívnej zložky. Výhodnými formuláciami sú tie, ktoré obsahujú od 0,5 do 5 hmotnostných antiparazimých zlúčenín.Antiparazitné zlúčeniny sú primáme užitočné ako antiparazitné činidlá na liečenie a/alebo prevenciu helmintiázy pri domestikovaných zvieratách ako je hovädzí dobytok,ovce, kone, psi, mačky, kozy, ošípané a hydina. Sú rovnako užitočné pri prevencii a liečení parazitických infekcií týchto zvierat spôsobených ektoparazitmi ako sú kliešte, roztoče,vši, blchy a podobne. Sú rovnako účinné pri liečení parazitíckých infekcií u ľudí. Pri liečení takých infekcií môžu byt antiparazitné zlúčeniny použite samostatne alebo vo vzájomnej kombinácií, alebo v kombinácii s inými, s nimi nesúvisiacími antiparazitnýrni prostriedkami. Dávkovanie antiparazitnej zlúčeniny požadovanej k dosiahnutiu najlepších výsledkov závisí od niekoľkých faktorov, ako je druh a veľkosť zvieraťa, typ a závažnost infekcie, spôsob aplikácie a použitej špecifickej antiparazitnej zlúčenine. Orálna aplikácia antiparazitnej zlúčeniny pri dávkovaní od 0,005 do 50 mg na kg telesnej hmotnosti zvieraťa alebo v jednotlivej dávke, alebo v niekoľkých dávkach v odstupe niekoľko dní, všeobecne poskytuje dobré výsledky. Jednotlivá dávka jednej z antiparazitných zlúčením normálne postačuje, ale v prípade opakovanej infekcie alebo parazitných druhov, ktoré sú obzvlášť odolné, môžu byť dávky opakované. Techniky podávania antiparazitných zlúčenín sú odbomíkom známe.Antiparazitné zlúčeniny môžu byt rovnako použite v boji so škodcami V poľnohospodárstve, ktoré napadajú úrodu na poliach alebo pri uskladňovaní. Na tento spôsob použitia sú antiparazitné zlúčeniny aplikované ako spreje,prášky, emulzie a podobne, alebo na rastúce rastliny, alebo na uskladnenú úrodu. Techniky aplikácie antiparazitných zlúčenín týmto spôsobom sú odbomíkom v poľnohospodárstve známe.Presné dávkovanie a frekvencia podávania závisí od použitia špecifickej antiparazitnej zlúčeniny, konkrétneho stavu a jeho závažnosti, veku, hmotnosti, všeobecnej fyzickej kondície konkrétneho pacienta. Ďalšie liečenie jednotlivca môže byt uskutočnené známym postupom a môže byt presnejšie stanovené meraním hladiny v krvi alebo koncentrácie antiparazitných zlúčenín v pacientovej kivi a/alebo pacientovej odozvy na konkrétne liečebné podmienky.Definícia a uvedene vysvetlenie platí pre termíny použité v celom dokumente tak v opise ako v nárokoch.Chemické vzorce predstavujúce rôzne zlúčeniny alebo fragmenty molekúl v opise a nárokoch môžu obsahovať najviac rôzne substituenty, aby sa presne definovali štruktúme rysy. Tieto rôzne substituenty sú označené písmenom alebo písmenom nasledovanýin dolným indexom, napríklad, Z., alebo R,, kde i je celé číslo. Tieto rôzne substituenty sú alebo jednoväzbové, alebo dvojväzbove t. j. predstavujú skupinu naviazanú na vzorec jednou alebo dvoma chemickými väzbami. Napríklad, skupina Z. by predstavovala dvojväzbovú premennú, pokiaľ by bola naviazaná na vzorec CH 3-C(Z.)H. Skupiny R, a R, by predstavovali jednoväzbové premenné substituenty, pokiaľ by boli naviazané na vzorec CH 3-CH 1-C(R,)(Rj)-H. Pokial sú chemické vzorce napísané v lineámej podobe tak, ako tie uvedené, vyššie sú premenné substituenty obsiahnuté v zátvorkách naviazané na atóm bezprostredne naľavo od premenného substituenta uzavretého v zátvorke. Pokial sú dva alebo viac po sebe idúce rôzne substituenty uzavreté V zátvorkách, potom každý z týchto po sebe idúcich rôznych substituentov je naviazaný bezprostredne na predchádzajúci ľavý atóm, ktorý nie je v zátvorkách. V uvedenom vzorci sú teda obidve skupiny R, a Rj naviazané na predchádzajúci uhlíkový atóm. Rovnako pri akejkoľvek molekule s určenýrn systémom značenia uhlíkových atómov, napríklad steroidy, sú tieto uhlíkové atómy označené ako C kde ľ je celé číslo zodpovedajúce číslu uhlíkového atómu. Napríklad, C 5 predstavuje 6 pozíciu alebo číslo uhlíkového atómu v steroidnom jadre, tak ako je tradične zvykom označovat v steroidnej chémii. Podobne označenie R 6 predstavuje premenný substituent (alebo jednoväzbový alebo dvojväzbový) v pozícii C 5.Chemické vzorce alebo ich časti napísané v lineámej podobe predstavujú atómy v lineámom reťazci. Symbol všeobecne označuje väzbu medzi dvoma atómami v reťazci. CH 3-O-CH 2-CH(R,)-CH 3 teda predstavuje zlúčeninu 2-substituovaný-1-metoxypropán Podobným spôsobom predstavuje symbol dvojitú väzbu, napríklad CH 2 C(R,-)-O-CH 3, a symbol E trojitú väzbu, napríklad HC 2 C-CH(R,«)-CH 2-CH 3. Karbonylové skupiny sú označované jedným alebo druhým spôsobom -CO- alebo -C(O)-,pričom druhý spôsob je výhodný pre svoju jednoduchosť.Chemické vzorce cyklických (kruhových) zlúčenín alebo molekulových fragmentov môžu byt napísané v lineárnej podobe. Teda, zlúčenina 4-chlór-2- metylpyridín môže byt napísaná v lineámej podobe NC(CH 3)-CHCCI-CHCH V rámci dohody, že atómy označené hviezdičkou

MPK / Značky

MPK: A01N 43/90, C07D 491/22, A61K 31/495

Značky: antiparazitné, markfortínov, deriváty

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/23-284833-antiparazitne-derivaty-markfortinov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Antiparazitné deriváty markfortínov</a>

Podobne patenty